1、乳果糖与肠道内环境乳果糖与肠道内环境提 纲 肠道微生态及其功能 乳果糖及肠道微生态 乳果糖对消化系疾病的治疗作用绒毛绒毛隐窝隐窝Dendritic cell Peyers plaque Paneth cellsBT肠道功能肠道功能1.输入输入:探测&取样2.处理处理:分泌和运动信号传递（体液和神经通路，细胞-对-细胞的“交流”）3.结局结局:吸收营养物质吸收营养物质局部和系统的免疫局部和系统的免疫肠道微生物区肠道微生物区微生物群聚集在肠道粘膜表面和肠腔肠道细菌包括永久定殖在肠道的自然菌群，和各种不同的暂时性穿过肠道的细菌自然菌群主要在出生时和生命的第一年内获得，而暂时性细菌可持续从外界环境中摄
2、入获得Falk et al,Microbiol Mol Biol Rev 1998肠道微生物区的主要功能肠道微生物区的主要功能 代谢机能:发酵不能消化的食物残渣和内源性粘液；获得能量，产生维生素 K，吸收离子 防御机能:抵抗致病原的侵袭（屏障效应）营养机能:控制上皮细胞的增生和分化；免疫系统的发育和内稳态Guarner&Malagelada,Lancet 2003肠道正常菌群的分布 肠道表面生物层 深层：双歧杆菌、厌氧乳杆菌 中层：类杆菌、消化链球菌 表层：大肠杆菌、肠球菌 胃肠道菌量 上端空肠往下肠菌逐渐增多，末端回肠接近大肠 结肠内每克大便含1011个厌氧菌，占干重1/3 双歧杆菌最多，其
3、次为类杆菌、大肠杆菌、肠球菌等肠道菌群与人体的关系 共生性菌群 指专性厌氧菌，对宿主有益而无害 主要为类杆菌、优杆菌、消化球菌和双歧杆菌等 致病性菌群 对宿主有害无益，具有致病作用 中间性菌群 介于共生性与致病性之间，有明显的生理作用，亦有潜在的致病作用 肠道正常菌群的功能 抗胃肠道炎症 营养吸收功能 稳定血脂 改善乳糖耐受 抗肿瘤影响 参与胃肠道免疫 微生物区作为一个代谢器官远端结肠低底物可利用性蛋白质水解中性 pH缓慢的细菌生长近端结肠高浓度的底物糖水解酸性 pH(5 6)快速的细菌生长粘膜粘膜肠腔肠腔微生物区作为免疫系统小肠表面积小肠表面积:200 m2具有具有80%的免疫功能的免疫功能
4、400余种的细菌种类余种的细菌种类1014 总细菌量总细菌量(1/2 kg)200 m2M 细胞细胞PRRs抗原抗原MHCIITCRCD4协同刺激分子协同刺激分子肠腔肠腔粘膜粘膜树突状细胞树突状细胞原生态的淋巴细胞原生态的淋巴细胞抗原呈示细胞TregTh1Th2抵抗致病原:炎症组织损害 功能丧失耐受与共生物的共存:维护保持组织结构&功能人类肠道菌群的组成Salminen et al,Br J Nutr 1998 乳酸杆菌 葡萄球菌 硫酸盐还原剂&梭杆菌 韦荣球菌 真细菌属 拟杆菌 肠杆菌 梭状芽胞杆菌 消化链球菌&瘤胃球菌 双歧杆菌 有害的致病效应健康促进效应可导致:细菌易位 腐败 毒素的产生
5、 致癌原的产生可导致:低产气 短链脂肪酸 免疫刺激 抗肿瘤活性1011 cfu/g 104 cfu/g 乳酸杆菌和双歧杆菌是安全的 与乳酸杆菌有关的感染情况，仅见于很少的文献报与乳酸杆菌有关的感染情况，仅见于很少的文献报道，其大多数是口腔共生的乳酸杆菌道，其大多数是口腔共生的乳酸杆菌 迄今未见有双歧杆菌导致人类疾病的迄今未见有双歧杆菌导致人类疾病的报道报道Borriello et al,Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria.Clin Infect Dis 2003与肠道菌群功能失调有关的病理状态与肠道菌
6、群功能失调有关的病理状态 感染性腹泻，抗生素相关性腹泻 功能性疾患：便秘，IBS？细菌易位：憩室炎，败血症，休克，多系统器官衰竭 肝性脑病 炎症性肠病 结肠癌 其他疾患：特异性变态反应，自身免疫性疾病？胃肠道微生态失调 胃肠道在外环境的影响下，菌与菌、菌与宿主的关系由生理性组合转为病理性组合的异常状态 菌群失调症 菌群比例失调 需氧菌与厌氧菌：需氧菌增多 耐药菌与敏感菌：耐药菌多，发生院内感染 原籍菌与外籍菌：外籍菌多，严重失调，二重感染 菌群数量失调 I度：暂时性，去除原因恢复，如短暂服抗生素 II度：慢性，难自然恢复，如慢性痢疾、IBS、III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占优势，严重 定
7、位转移：菌群寄生部位失调 大肠杆菌胆道感染、外层菌取代内层菌而致肠炎菌群失调症的病因 宿主患病 急、慢性疾病：慢性肝病、胃肠炎症、胃酸缺乏症、消化道癌症、胃肠手术等 菌群变化：双歧杆菌、乳杆菌减少，类杆菌、梭菌、大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌增多 医疗措施 广谱抗生素：敏感菌减少，耐药菌增多 外科手术：胃肠切除术、盲袢综合征 免疫抑制：激素、免疫抑制剂、放射治疗 环境改变 水土不服：调防、支边、勘探、旅游感染性疾病和免疫性疾患的发病率趋势呈相反关系Bach JF,N Eng J Med 2002微生态制剂 益生菌（probiotics）益生元（prebiotics）合生元（synbiotics）益
8、生菌 有益的生理作用 来源于人类 应用安全 在酸和胆汁中稳定 能粘附于肠粘膜，并可定植 能产生抗微生物的物质 通过现代加工能存活 常用的益生菌 乳酸菌乳酸杆菌双歧杆菌肠球菌益生元 是一类非消化性物质，可被肠道正常细菌所利用，能选择性地刺激结肠内有益细菌的生长，改善肠道功能 果糖、乳果糖、异麦牙糖、低聚糖类Gibson&Roberfroid,J Nutr 1995合生元 益生菌和益生元的混合物乳果糖preBIOTICS(FOOD)ONLY FEEDS(BENEFICIAL FLORA)proBIOTICS乳果糖乳果糖双歧杆菌双歧杆菌糖分解菌糖分解菌 乳清（乳糖）乳清（乳糖）乳果糖乳果糖乳酪乳酪
9、天然来源天然来源 合成过程合成过程生理作用生理作用杜杜 密密 克克牛牛 奶奶杜密克杜密克：来源：来源1 1、小肠中不存在分解乳果小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠完整到达大肠2 2、杜密克被肠道细杜密克被肠道细菌分解为乳酸和菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道醋酸等，使肠道pHpH值降低。值降低。3 3、杜密克通过增加肠杜密克通过增加肠道渗透压而软化大道渗透压而软化大便、降低肠道便、降低肠道pHpH值值从而加快肠蠕动，从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作故具有自然导泻作用。用。渗透压增加渗透压增加4倍倍pH 7.0pH4.8杜密克杜密克：作用过程：作用过程乳果糖乳果糖
10、可以促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖（糖分解菌）可以促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖（糖分解菌），减少梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量（蛋白分解菌），减少梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量（蛋白分解菌）乳果糖对肠道微生态的作用1.Ballongue et al,Scand J Gastroenterol 19972.Murawaki et al,Hepatol Res 20003.Bouhnik et al,Aliment Pharmacol Ther 2004乳果糖对肠道微生态的作用 增加粪便中的双歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1)降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量(1,2).增加短链脂肪酸SCFA(1,
11、3)减少粪便中促致癌酶类的活性(1,3).1.Ballongue et al,Scand J Gastroenterol 19972.Murawaki et al,Hepatol Res 20003.Bouhnik et al,Aliment Pharmacol Ther 2004乳果糖对胃肠道的益处代谢机能代谢机能 钙吸收(Van den Heuvel et al,J Bone Miner Res 1999)治疗便秘(Schumann,Eur J Clin Nutr 2004)治疗肝性脑病(Blei,Am J Gastroenterol 2001)在体重过超重者中，调节脂肪代谢(Fercha
12、ud-Rochier,Am J Physiol 2005)保护机能保护机能 GI 感染(Schumann,Eur J Clin Nutr 2004)憩室炎(Smits,Brit J Clin Practice,1990)由于细菌易位导致的系统性感染 (Bengmark,Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003)营养机能营养机能 特异性变态反应(preliminary study by Isolauris group)炎症性肠病(Madsen et al,Gastroenterology 1999)结肠癌(Rowland et al,Nutr Cancer 1
13、996)乳果糖对肠道微生态的作用 增加短链脂肪酸增加短链脂肪酸SCFA(1,2)短链脂肪酸短链脂肪酸SCFA可以调节结肠蠕动，增加肠可以调节结肠蠕动，增加肠道营养物质（道营养物质（3）减少粪便中促致癌酶类的活性减少粪便中促致癌酶类的活性(1,2)1.Ballongue et al,Scand J Gastroenterol 19972.Bouhnik et al,Aliment Pharmacol Ther 20043.Cherbut C,Ferre JP,Corpet DE,Ruchebusch Y,Delort-Laval J.Alterations of intestinal micro
14、flora by antibiotics.Effects on fecal excretion,transit time,and colonic motility in rats.Dig Dis Sci 1991;36:1729-34乳果糖治疗便秘：渗透压效应 vs 益生元效应？Holtug et al,Scand J Gastroenterol 1992乳果糖治疗便秘:渗透压效应 vs 益生元效应Florent et al,J Clin Invest 19858 subjects 40 g lactulose/day乳果糖治疗便秘：增加了短链脂肪酸SCFA的产量 Florent et al,
15、J Clin Invest 1985Day 8Day 1乳果糖治疗便秘:减少肠道产气Florent et al,J Clin Invest 1985Day 1(white columns)Day 8(hatched columns)P=0.001P=0.018杜密克杜密克改善排便频率和粪便性状明显优于纤维素改善排便频率和粪便性状明显优于纤维素1P=0.017*每周平均排便次数每周平均排便次数前瞻性、随机、交叉试验，前瞻性、随机、交叉试验，39例慢性便秘患者随机接受纤维素或杜密克治疗例慢性便秘患者随机接受纤维素或杜密克治疗4周周*粪便性状：粪便性状：0分无排便分无排便5分粪便松散；分粪便松散；*
16、患者改善评分：患者改善评分：0分根本无效分根本无效-10分最佳分最佳1 Quah HM,et al.Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation.Tech Coloproctol.2006;10:111-4.前瞻性、随机、交叉试验：前瞻性、随机、交叉试验：杜密克组：杜密克组：10ml b.i.d.,10ml b.i.d.,酌情增减，最大剂量酌情增减，最大剂量30ml b.i.d.30ml b.i.d
17、.纤维素纤维素(Fybogel)(Fybogel)组：组：3.5g q.d.,3.5g q.d.,酌情增减，最大剂量酌情增减，最大剂量7g q.d.7g q.d.相比纤维素，患者更倾向于选用杜密克相比纤维素，患者更倾向于选用杜密克治疗治疗 1杜密克的不良反应发生率与纤维素相似，均具有良好的耐受性杜密克的不良反应发生率与纤维素相似，均具有良好的耐受性“相当一部分慢性便秘患者采用纤维素治疗无效相当一部分慢性便秘患者采用纤维素治疗无效渗透性泻剂如乳果糖应当考虑渗透性泻剂如乳果糖应当考虑作为初始治疗方案。研究显示乳果糖的疗效优于纤维素。作为初始治疗方案。研究显示乳果糖的疗效优于纤维素。”1 Quah
18、HM,et al.Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation.Tech Coloproctol.2006;10:111-4.P=0.001乳果糖组vs安慰剂组聚乙二醇组vs安慰剂组P=0.001杜密克组vs聚乙二醇组杜密克杜密克改善排便起效时间略快于聚乙二醇改善排便起效时间略快于聚乙二醇且能显著缩短住院时间且能显著缩短住院时间起效时间（小时）Laxation of critically ill p
19、atients with lactulose or polyethylene glycol:Laxation of critically ill patients with lactulose or polyethylene glycol:a two-center randomized,double-blind,placebo-controlled trial a two-center randomized,double-blind,placebo-controlled trial 1 van der Spoel，etal.Critical Care Medicine(2007),35(12)
20、,2726-2731 随机、双盲、安慰剂对照，两个中心试验随机、双盲、安慰剂对照，两个中心试验杜密克组：杜密克组：110110例；聚乙二醇组：例；聚乙二醇组：9595例例安慰剂组：安慰剂组：103103例例住院时间（小时）粪便中双歧杆菌的平均计数（粪便中双歧杆菌的平均计数（log CFU/g wet weightlog CFU/g wet weight）P=0.04结论：杜密克可以显著改善肠道菌群的作用结论：杜密克可以显著改善肠道菌群的作用Source:Aliment Pharmacol Ther 2004:19:889-899Source:Aliment Pharmacol Ther 200
21、4:19:889-899随机、多中心、对照研究：随机、多中心、对照研究：n=65n=65杜密克组（杜密克组（n=33n=33）;PEG;PEG组（组（n=32n=32）导入期导入期1 1周周-治疗期治疗期1 1周周20g/20g/天天-剂量调整期剂量调整期1 1周周10-30g/10-30g/天天-剂量维剂量维持期持期2 2周周10-30g/10-30g/天天杜密克杜密克与聚乙二醇比较：对肠道菌群的调整作用与聚乙二醇比较：对肠道菌群的调整作用随机、双盲、交叉研究：随机、双盲、交叉研究：n=10n=10，健康自愿者，健康自愿者杜密克组：杜密克组：10g bid;PEG10g bid;PEG组：组
22、：10g bid10g bid治疗期：治疗期：5 5天天结论：杜密克与聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升结肠的传送速度结论：杜密克与聚乙二醇相比，可有效提高健康者在升结肠的传送速度可能的机理是：杜密克能够调整肠道菌群、调节肠道节律可能的机理是：杜密克能够调整肠道菌群、调节肠道节律Jouet P,et al.Effects of therapeutic doses of lactuloses vs polyethylene glycol on isotopic colonic transitJouet P,et al.Effects of therapeutic doses of lactulo
23、ses vs polyethylene glycol on isotopic colonic transitAliment Pharmacol Ther 2008:27(10):988-993Aliment Pharmacol Ther 2008:27(10):988-993杜密克杜密克 比聚乙二醇在结肠内传送速度更快比聚乙二醇在结肠内传送速度更快杜密克组杜密克组聚乙二醇组聚乙二醇组Day 5(n%)Day 5(n%)P值值标记物传出百分比标记物传出百分比50 18%51 18%0.05根据荟萃分析研究表明：根据荟萃分析研究表明：乳果糖（杜密克）是乳果糖（杜密克）是A级推荐级推荐的治疗慢性的治
24、疗慢性便秘（包括增加排便次数和改善大便性状）便秘（包括增加排便次数和改善大便性状）的药物！的药物！Systemic Review on the management of Chronic Constipation in North AmericaSystemic Review on the management of Chronic Constipation in North AmericaThe American Journal of Gastroenterology Volume 100,Number S1,2005The American Journal of Gastroenterol
25、ogy Volume 100,Number S1,2005慢性便秘诊治的全面回顾慢性便秘诊治的全面回顾-北美北美便秘与结肠癌便秘与结肠癌Cummings et al,Gastroenterology 1992杜密克杜密克-对结肠癌的抑制作用对结肠癌的抑制作用 据推测：次级胆酸，如去氧胆酸可能引发结肠癌。据推测：次级胆酸，如去氧胆酸可能引发结肠癌。杜密克可降低结肠中的杜密克可降低结肠中的pH值，当值，当pH6时，对时，对pH敏敏感的感的7-脱羟酶被抑制，进而胆酸在结肠中的循环脱羟酶被抑制，进而胆酸在结肠中的循环中断，结果是次级胆酸也随之减少中断，结果是次级胆酸也随之减少*Van Berge He
26、negouwen GP.,et al.Effect of long term lactulose ingestion on secondary bile salt metabolism in man:potential protective effect of lactulose in colonic carcinogenesis.Gut 1987;28:675-680.杜密克杜密克-对结肠癌的抑制作用对结肠癌的抑制作用 对腺瘤切除后的病人以复发率为终点观察，分三组对腺瘤切除后的病人以复发率为终点观察，分三组用不同药物治疗达用不同药物治疗达5年：乳果糖组、抗氧化的维生年：乳果糖组、抗氧化的维生
27、素素(A、C、E)组和安慰剂组。组和安慰剂组。结果发现：与安慰剂对比，两个药物治疗组的治疗结果发现：与安慰剂对比，两个药物治疗组的治疗效果理想且据有统计学意义效果理想且据有统计学意义*。*Roncucci L.,Di Donato P.et al.Antioxidant vitamins or Lactulose for the prevention of the recurrence of colorectal adenomas.Dis.Colon.Rectum.1993;36:227-234Reference:Conclusion:乳果糖可以提高绝经期骨质疏松妇女的钙质吸收乳果糖可以提高绝
28、经期骨质疏松妇女的钙质吸收p0,01%de absorcin de calcioCa 2+Ellen G.H.M.Van Den Heuvel et al.Lactulose stimulates Calcium absorption in postmenopausal womenJournal of Bone And Mineral Research 1999；14：1211-1216乳果糖可以提高绝经期骨质疏松妇女的钙质吸收乳果糖可以提高绝经期骨质疏松妇女的钙质吸收随机、双盲、交叉试验，12例绝经期骨质疏松妇女入录安慰剂组、乳果糖低剂量组（5g）、乳果糖高剂量组（10g）结论：乳果糖能够提
29、高钙质吸收，且呈剂量正相关结论：乳果糖能够提高钙质吸收，且呈剂量正相关乳果糖是安全的乳果糖耐受性好且安全它已被应用于婴儿、儿童、成人和老人有几乎50年的历史Schumann,Eur J Nutr 2002;41 suppl 1:17-25(mg/dl)Genovese S,Riccardi G,Rivellese AA.Lactulose improves blood glucose response to an oral glucose test in non-insulin dependent diabetic patients.DNM 1993;5(4):295-297杜密克杜密克-不会
30、影响糖尿病患者的血糖不会影响糖尿病患者的血糖 杜密克组治疗孕妇便秘，与安慰剂组相比，均未发现严重不良反应事件 两组新生儿生命体征和体格检查均正常 两组新生儿情况身高、体重及APGAR评分相似杜密克杜密克-安全性安全性朱钟治等，乳果糖治疗妊娠期妇女便秘的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究中华消化杂志年月第卷第期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究杜密克治疗妊娠期妇女便秘杜密克组：31例安慰剂组32例 杜密克治疗便秘，疗效杜密克治疗便秘，疗效自然自然：逐渐增加肠蠕动，使大便松软，容易排出逐渐增加肠蠕动，使大便松软，容易排出 杜密克治疗便秘，疗效杜密克治疗便秘，疗效迅速迅速：服用后服用后210小时内
31、起效小时内起效 摄入果汁可加速见效摄入果汁可加速见效杜密克杜密克的临床疗效迅速自然的临床疗效迅速自然杜密克杜密克：便秘治疗的用法与剂量：便秘治疗的用法与剂量 口服杜密克，并且可根口服杜密克，并且可根据个人情况进行调整：据个人情况进行调整：成人：成人：15-45ml/15-45ml/天天 儿童：儿童：7-147-14岁，岁，15ml/15ml/天天1-61-6岁，岁，5-10ml/5-10ml/天天 婴儿：婴儿：5ml/5ml/天天包装：包装：15ml*6袋袋/合合乳果糖治疗便秘:建议治疗方式 渗透压效应:高剂量单次服用-仅仅 在特定的日子（如每周2次）服用60克或更多的制剂-快速反应：水样泻-
32、肠道可能产气益生元效应:低剂量长期服用-每天摄入10-40 克制剂-延后的反应：增加了生物数量而使粪便体积增加-通过不断适应，可避免腹胀-益生元的优点：屏障效应，钙吸收，预防结直肠癌，免疫调节？乳果糖治疗慢性便秘ACG推荐等级ALactulose receives grade A recommendation for treatment of chronic constipationAm J Gastroenterol 2005;100:S1 口服杜密克，并且可根据个人情况进行调整：成人：15-45ml/天 儿童：7-14岁，15ml/天1-6岁，5-10ml/天 婴儿：5ml/天包装：包装：15ml*6袋袋/合合杜密克：便秘治疗的用法与剂量结论结论结肠内存在着一复杂的微生物生态系统，对宿主的健康有很重要影响乳果糖能刺激在结肠微生态系统中的有益菌数量，从而促进宿主与结肠微生物区的共生效应大量的临床研究表明乳果糖在预防和治疗便秘、肝性脑病等疾病方面的有效性正显现的治疗指征包括促进钙吸收，以及预防结肠肿瘤谢谢 谢谢
