1、LOGOmolecular targeting therapy of cancer陈晓陈晓吉林大学第一医院吉林大学第一医院 肿瘤中心肿瘤中心2015年年9月月Contents分子靶向治疗的概念分子靶向治疗的概念1分子靶向治疗药物按作用机制分类分子靶向治疗药物按作用机制分类2常用分子靶向治疗药物常用分子靶向治疗药物34手术治疗手术治疗化学治疗化学治疗靶向治疗靶向治疗放射治疗放射治疗细胞生物治疗细胞生物治疗肿瘤靶向治疗的策略肿瘤靶向治疗的策略Tumor cellEndothelial cellsupport抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞
2、分化干扰细胞周期干扰细胞周期抑制肿瘤细胞转移抑制肿瘤细胞转移诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡定义定义 以肿瘤细胞的标志性分子为以肿瘤细胞的标志性分子为 靶点靶点 研制出有效的阻断剂，干预细胞发生癌变的环节，研制出有效的阻断剂，干预细胞发生癌变的环节，抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、抑制肿瘤细胞增殖、干扰细胞周期、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞转移、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成 治疗肿瘤治疗肿瘤肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗传统化疗药物作用位点传统化疗药物作用位点TARGETS AND INHIBITORSv肿瘤治疗的
3、分子靶点肿瘤治疗的分子靶点 ：肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞周肿瘤的生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血期蛋白、细胞凋亡调节因子、蛋白水解酶、血管内皮生长因子等。管内皮生长因子等。v肿瘤分子靶向治疗特点：肿瘤分子靶向治疗特点：主要是针对肿瘤细胞，而对正常细胞影响小。主要是针对肿瘤细胞，而对正常细胞影响小。肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类 根据其作用机制可分为两大类：根据其作用机制可分为两大类：v针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 v针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗 分类分类针对肿
4、瘤生长微环境治疗针对肿瘤生长微环境治疗针对肿瘤细胞本身治疗针对肿瘤细胞本身治疗生生长长因因子子受受体体抑制肿瘤新生血管抑制肿瘤新生血管细胞膜分化抗原细细胞胞内内信信号号转转导导分分子子细细胞胞周周期期蛋蛋白白细细胞胞凋凋亡亡调调节节因因子子细细胞胞表表观观遗遗传传学学针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 (一一)针对细胞膜上生长因子受体和细胞膜分化抗原的针对细胞膜上生长因子受体和细胞膜分化抗原的靶向治疗：靶向治疗：1 1、针对细胞膜上生长因子受体的靶向治疗、针对细胞膜上生长因子受体的靶向治疗v 作用于表皮生长因子受体（作用于表皮生长因子受体（EGFR）的单抗）的单抗v
5、作用于血管内皮生长因子受体（作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗）的单抗v 作用于胰岛素样生长因子受体（作用于胰岛素样生长因子受体（IGF-R）的单抗）的单抗 2、针对细胞膜分化抗原的靶向治疗针对细胞膜分化抗原的靶向治疗v CD20单抗单抗利妥昔单抗（利妥昔单抗（rituximab）v CD52单抗单抗阿伦单抗（阿伦单抗（alemtuzumab）TextText针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 (二二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 1、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂v 受体型酪氨酸激酶抑制剂受体型酪氨酸激酶抑制剂 单
6、靶点单靶点EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 多靶点酪氨酸激酶抑制剂多靶点酪氨酸激酶抑制剂v 非受体型酪氨酸激酶抑制剂非受体型酪氨酸激酶抑制剂 BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 BCR-ABL/SRC酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 (二二)针对细胞内信号转导分子的靶向治疗针对细胞内信号转导分子的靶向治疗 2、酪氨酸激酶下游信号转导通路关键分子抑制剂酪氨酸激酶下游信号转导通路关键分子抑制剂v RAS-MAPK信号通路信号通路 法尼基转移酶抑制剂可以抑制法尼基转移酶抑制剂可以抑制RAS的功能的功能 AZD6244则是
7、则是MEK激酶的小分子抑制剂。激酶的小分子抑制剂。v PI3K/AKT/mTOR信号通路信号通路 雷帕霉素是雷帕霉素是mTOR的特异性抑制剂的特异性抑制剂针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗针对肿瘤细胞本身的分子靶向治疗 (三三)针对细胞周期蛋白的靶向治疗针对细胞周期蛋白的靶向治疗 以以CDK/cyclin和有丝分裂为靶点的靶向治疗是目前主要的和有丝分裂为靶点的靶向治疗是目前主要的研究方向。研究方向。(四四)针对细胞凋亡调节因子的靶向治疗针对细胞凋亡调节因子的靶向治疗 以细胞凋亡相关调控基因为靶点，诱导肿瘤细胞凋亡，是以细胞凋亡相关调控基因为靶点，诱导肿瘤细胞凋亡，是目前肿瘤分子靶向治疗的新的研究方
8、向。目前肿瘤分子靶向治疗的新的研究方向。(五五)针对细胞表观遗传学的靶向治疗针对细胞表观遗传学的靶向治疗 肿瘤细胞还常常存在表观遗传学异常，包括肿瘤细胞还常常存在表观遗传学异常，包括DNA异常甲基异常甲基化、组蛋白去乙酰化异常及其所致染色质结构重塑异常。化、组蛋白去乙酰化异常及其所致染色质结构重塑异常。v抗抗血管内皮生长因子的血管内皮生长因子的药物药物v抑制基底膜降解的药物抑制基底膜降解的药物v直接抑制内皮细胞的药物直接抑制内皮细胞的药物v其它抗肿瘤血管生成药物其它抗肿瘤血管生成药物针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗针对肿瘤生长微环境的分子靶向治疗 Adapted from Poon RT,et
9、 al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色恶变前期恶变前期恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤生长肿瘤生长血管侵袭血管侵袭微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态明显的转移明显的转移(肿瘤无血管肿瘤无血管血管新生开始血管新生开始肿瘤形成血管肿瘤形成血管肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内远道种植远道种植再次形成新生血管再次形成新生血管新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程一、分子靶向药物临床应用策略一、分子靶向药物临床应用策略v 分子靶向药物单独应用分子靶向药物
10、单独应用v 分子靶向药物与化疗联合应用分子靶向药物与化疗联合应用v 分子靶向药物与放疗联合应用分子靶向药物与放疗联合应用v 分子靶向药物之间联合应用分子靶向药物之间联合应用肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用二、二、临床常用的肿瘤分子靶向药物临床常用的肿瘤分子靶向药物v单克隆抗体类药物单克隆抗体类药物v小分子化合物小分子化合物 肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用单克隆抗体类药物单克隆抗体类药物v西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab）v贝伐单抗（贝伐单抗（bevacizumab）v曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（trastuzumab）v利妥昔单抗
11、（利妥昔单抗（rituximab）肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用西妥昔单抗（爱必妥）西妥昔单抗（爱必妥）EGFR（Her-1）单抗）单抗曲妥珠单抗（赫赛汀）曲妥珠单抗（赫赛汀）EGFR（Her-2）单抗）单抗VEGF单抗单抗小分子化合物小分子化合物v 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼v 索拉非尼（索拉非尼（sorafenib）v 舒尼替尼舒尼替尼（sunitinib）v 伊马替尼（伊马替尼（imatinib）v 依维莫司（依维莫司（everolimu
12、s）肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2 病例：病例：女性，女性，82岁岁 右肺中低分化腺癌右肺中低分化腺癌治疗前治疗前治疗后治疗后 个月个月5EGFR-酪氨酸激酶抑制剂疗效酪氨酸激酶抑制剂疗效Diagrameeeeeeee索拉非尼治疗肝癌疗效索拉非尼治疗肝癌疗效格列卫（格列卫（STI-571）EGFR:TKI:Erlotinib,LapatinibGefitinib Ab:CetuximabVEGF TKI:Sorafenib Sunitinib Ab:BevacizumabRAF TKI:SorafenibmTOR Rapamycin EverolimusProtease Inhibitor BortezomibTargets&DrugsImatinib mesylateBCR/ABL TKI
