1、1脂肪乳的临床应用脂肪乳的临床应用浙江省人民医院浙江省人民医院 胃肠外科胃肠外科 邵钦树邵钦树2肠外营养的应用肠外营养的应用n 胃肠道结构或功能障碍1,2n 进食或肠内营养的禁忌 n 进食或肠内营养的供能不足31.Goulet O,et al.In:Tinker J,Zapol W,eds.Care in the Critically Ill Patient.Berlin:Springer-Verlag;1992:1415-1436.2.Messing B,et al.Gastroenterology.1995;108(4):1005-1010.3.Kreymann KG,et al.Clin
2、 Nutr.2006;25(2):210-223.3肠外营养的目标肠外营养的目标n维持或提高营养状况n提供平衡的碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素等营养素n促进正氮平衡和正常血糖n促进康复n减少潜在的不良反应 氧化应激 炎症或免疫抑制 器官功能的异常（肝）4为什么要用脂肪乳为什么要用脂肪乳?n满足一些病人高热量供给的需要 脂肪能量密度高(9 kcal/g)n避免高血糖n和碳水化合物一起，促进氮平衡、保护组织n提供必需脂肪酸n运送脂溶性维生素5n脂肪酸是脂肪乳中主要的物质，其以甘油三脂的形式存在n脂溶性维生素以及其他脂溶性的物质和甘油三脂一起构成脂肪乳微粒的核心n这些直径0.2-0.5m的脂肪乳微
3、粒结构和乳糜微粒相似 n加入乳化剂（如，卵磷脂）使其变成水溶性溶液，同时保证脂肪乳微粒的稳定性脂肪乳剂特点脂肪乳剂特点1.Waitzberg DL,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2006;30(4):351-367.6脂肪酸分类脂肪酸分类n脂肪酸通常按照三个方面进行分类:碳链长度 饱和程度：双键数量 Omega(w)分类:第一个双键所在的位置n不同类别的脂肪酸营养学价值和生物活性差别很大n脂肪酸的生物学活性都是剂量相关的7脂肪酸分类：碳链长度脂肪酸分类：碳链长度1,2n长链脂肪酸 14 carbons longn中链脂肪酸 6 to 12 carbons
4、 longn短链脂肪酸 2 to 4 carbons long 不用在PN1.Wanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.2.Waitzberg DL,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2006;30(4):351-367.8长链脂肪酸长链脂肪酸n 大豆油、橄榄油和鱼油中的主要脂肪酸1,2n 好的能量来源2n 提供必需脂肪酸1,2 亚油酸-亚麻酸n 对细胞膜的结构和功能起着重要作用1,3n 不同来源的长链脂肪酸在生物活性和物理性质方面有着 很多不同1-31.Wanten GJA,Calde
5、r PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.2.Waitzberg DL,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2006;30(4):351-367.3.Calder PC,et al.Biochem J.1994;300(pt 2):509-518.9中链脂肪酸中链脂肪酸n椰子油中的主要脂肪酸l1n主要作为能量来源;快速有效的氧化,提供大量能量,但是不能整合进细胞膜1n肠外营养时不会在脂肪组织和肝组织中累积1n不需要肉毒碱进入线粒体代谢1n代谢中大量生成酮体，糖尿病或有酮症以及酸中毒风险的病人不应使用1n必须和长链脂肪酸一
6、起使用，避免必需脂肪酸的缺乏、酸中毒和神经毒性反应2n有证据显示中链脂肪酸可能有促炎作用3,41.Ulrich H,et al.Nutrition.1996;12(4):231-238.2.Chambrier C,et al.Nutrition.1999;15(4):274-277.3.Lee JY,et al.J Biol Chem.2001;276(20):16683-16689.4.Suganami T,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2007;27(1):84-91.10脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类：饱和度n饱和脂肪酸(SFAs):无双键n单不饱
7、和脂肪酸(MUFAs):1 个双键n多不饱和脂肪酸(PUFAs):2 个双键CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-CCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HWanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.111.Wanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.200
8、7;85(5):1171-1184.2.Hu FB,et al.J Am Coll Nutr.2001;20(1):5-193.Zaloga GP,et al.Clin Nutr Suppl.2008;3(suppl 1):219 abstract LB029.4.Staiger K,et al.Diabetes.2006;55(11):3121-3126.5.Kris-Etherton PM.J Nutr.1999;129(12):2280-2284.SFAs饱和脂肪酸饱和脂肪酸PUFAs多不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸MUFAs单不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸6.World Health Orga
9、nization.Diet,Nutrition and the Prevention of Chronic Disease.2002.WHO Technical Report Series 916.7.Calder PC.Braz J Med Biol Res.2003;36(4):433-446.8.Eritsland J.Am J Clin Nutr.2000;71(suppl 1):197S-201S.9.Ruiz-Gutirrez V,et al.J Nutr Biochem.1997;8:689-695.10.Lpez-Miranda J,et al.Nutr Rev.2006;64
10、(suppl 1):S2-S12.脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类：饱和度椰子油中的主要脂肪酸1增加心血管疾病的风险2急性不良反应，包括内皮细 胞毒性,细胞凋亡和炎症3,4应该在膳食中限制摄入5,6大豆油(亚油酸)和鱼油 (EPA,DHA)中的主要脂肪酸1含必需脂肪酸1有利于维持细胞膜的结构和功能7脂质过氧化的主要脂肪酸8应该在膳食中限制摄入5,6橄榄油(油酸)中的主要脂肪酸1减少心血管疾病风险9,10应该成为膳食中的主要脂肪酸5,6需要必需脂肪酸的补充112脂肪酸分类脂肪酸分类:Omega 命名命名nw-3:nw-6:nw-9:n w 命名指得是碳链上第一个双键的位置a a-Linolenic
11、acid:w w-3CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HCCHHWanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.CCCCHHHHHHHHOCO-Oleic acid:w w-9CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHw w endCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HLinoleic acid:w w-6w w endw w end131.Wanten GJA,Calder
12、 PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.2.Calder PC.Braz J Med Biol Res.2003;36(4):433-446.3.Hayashi N,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.1998;22(6):363-367.4.Waitzberg DL,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2006;30(4):351-367.5.Grimm H,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.1994;18(5):417-421.w w-3w w-6
13、w w-96.Eritsland J.Am J Clin Nutr.2000;71(suppl 1):197S-201S.7.Furukawa K,et al.Nutrition.2002;18(3):235-240.8.Battistella FD,et al.J Trauma.1997;43(1):52-58.9.Granato D,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2000;24(2):113-118.10.Buenestado A,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2006;30(4):286-296.11.Cur
14、y-Boaventura MF,et al.Life Sci.2006;78(13):1448-1456.脂肪酸分类脂肪酸分类:Omega 命名命名鱼油中的主要多不饱和脂肪酸 (EPA and DHA)1剂量相关的抗炎作用2,3和细胞 免疫抑制作用4,5脂质过氧化的目标(多个双 键)6大豆油中的主要多不饱和脂肪 酸(亚油酸)1促发炎症反应4,7 和抑制免疫4,7,8 脂质过氧化的目标(多个双键)6橄榄油中的主要单不饱和脂肪 酸(油酸)1支持正常的宿主固有免疫和炎 症反应9-11较低脂质过氧化风险(单个双 键)614脂肪乳的发展脂肪乳的发展15对脂肪酸生物活性的认识对脂肪酸生物活性的认识原来现在
15、脂肪酸脂肪酸必需脂肪酸必需脂肪酸能量能量脂肪酸脂肪酸必需脂肪酸必需脂肪酸能量能量膜磷脂膜磷脂脂质过氧化脂质过氧化基因表达基因表达细胞信号传导细胞信号传导甘油三脂合成甘油三脂合成脂肪酸具备生物学活性！脂肪酸具备生物学活性！16肠外营养脂肪乳肠外营养脂肪乳:超越大豆油超越大豆油n很多研究发现大豆油脂肪乳和很多负面的生物活性和临床反应相关 氧化应激和脂质过氧化风险 损伤免疫系统 促炎反应 n新的市售脂肪乳加进了一些具有正性或者中性生物学活性的油类。Wanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.17脂肪乳的发展脂肪乳的发展第一代第一代
16、 大豆油为基质大豆油为基质红花油为基质第二代第二代 减少大豆油中长链脂肪乳结构性中长链脂肪乳第三代第三代加入具生物活性的油类鱼油橄榄油随着脂肪乳的发展，大豆油的含量在减少，同时添加具有生物活性的脂肪酸18脂肪乳临床使用相关热点问题脂肪乳临床使用相关热点问题19肝功能改变肝功能改变20PNALD(肠外营养相关肝疾病肠外营养相关肝疾病)相关危险因素相关危险因素1.Cavicchi M,et al.Ann Intern Med.2000;132(7):525-532.2.Kumpf VJ.Nutr Clin Pract.2006;21(3):279-290.3.Ellegrd L,et al.Cli
17、n Nutr.2005;24(3):415-420.病人相关因素病人相关因素短肠综合征(bowel remnant length 50 cm)1其他肝疾病相关因素早产儿2营养相关因素营养相关因素过多的能量摄入2肠外营养液糖过多，脂肪太少2PN时间长短(时间越长，风险越大)1营养素缺乏(如,牛磺酸,肉毒碱,胆碱)2输注 1 g/kg/day 的富含w-6 PUFA的脂肪乳1高植物甾醇含量321脂肪乳相关的脂肪乳相关的PNALD危险因素危险因素Kumpf VJ.Nutr Clin Pract.2006;21(3):279-290.PN时间长短时间长短 脂肪酸成分脂肪酸成分 植物甾醇含量植物甾醇含量
18、 剂量剂量22脂肪乳相关脂肪乳相关PNALD危险因素危险因素n输注1 g/kg/day的w-6 PUFA脂肪乳是长期接受PN病人PNALD的独立危险因素1n临床研究显示，富含w-9油酸的橄榄油脂肪乳相比中长链和大豆油脂肪乳，肝功能异常和胆汁淤积发生更少2,31.Cavicchi M,et al.Ann Intern Med.2000;132(7):525-532.2.Garca-de-Lorenzo A,et al.Br J Nutr.2005;94(2):221-230.3.Plov S,et al.J Int Med Res.2008;36:587-593.23n脂肪乳中植物甾醇含量是PN
19、病人胆汁淤积的决定性危险因素脂肪乳相关脂肪乳相关PNALD危险因素：植物甾醇含量危险因素：植物甾醇含量24脂肪乳相关脂肪乳相关PNALD危险因素：植物甾醇含量危险因素：植物甾醇含量脂肪乳类型脂肪乳类型植物甾醇的含量植物甾醇的含量1(mg/L)383370348309237050100150200250300350400450大豆油大豆油/红花油红花油中长链脂肪乳中长链脂肪乳大豆油脂肪乳大豆油脂肪乳结构脂肪乳结构脂肪乳橄榄油橄榄油25保护肝功能，避免保护肝功能，避免PNALDn肠外营养液中应该加入脂肪乳，避免过多糖摄入n长时间使用PN病人限制脂肪乳1 g/kg/dn考虑用中长链或者富含w-9油酸
20、的橄榄油脂肪乳替代大豆油脂肪乳26保护肝功能，避免保护肝功能，避免PNALDP MUFAs)脂质代谢 (MCTLCT)抗氧化因素抗氧化因素微量元素(如,硒)维生素(C,E)氨基酸(谷氨酸，转变为谷胱甘肽)33脂肪乳：限制氧化应激脂肪乳：限制氧化应激nPUFAs含量越少，氧化应激程度越轻 1.Lee C,et al.J Lipid Res.1998;39:1239-1247.2.Parthasarathy S,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1990;87(10):3894-3898.3.Driscoll DF.Nutr Clin Pract.2006;21(4):38
21、1-386.4.Antbi H,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2004;28(3):142-148.PUFAs含量含量(g%)3,4613931282722大豆油脂肪乳大豆油脂肪乳3结构脂肪乳结构脂肪乳3中长链脂肪乳中长链脂肪乳3Soy/MCT/olive/fish4MCT/soy/fish3橄榄油橄榄油脂肪乳脂肪乳80604020034脂肪乳：限制氧化应激脂肪乳：限制氧化应激00.511.522.533.544.5Ratio,vitamin E(mg/dL):PUFA(g/L)大豆油大豆油中长链中长链-U橄榄油橄榄油中长链中长链-SMCT/soy/fi
22、sh鱼油鱼油Soy/MCT/olive/fish中长链-U表示未添加Vit E；中长链-S 表示已添加Vit E.1.Witting LA.Am J Clin Nutr.1972;25:257-261.n 脂肪乳脂质过氧化程度决定于Vit E和PUFAs的平衡n Vit E:PUFAs的比例应在0.12.5之间，最佳值为0.6135免疫抑制和炎症免疫抑制和炎症36脂肪酸影响炎症和免疫反应脂肪酸影响炎症和免疫反应1 Figure created using information obtained,in part,from Reference 1.1.Wanten GJA,Calder PC.A
23、m J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.类二十碳酸生成类二十碳酸生成基因表达基因表达(如如,inflammatory gene expression via NF-k kB)脂肪酸脂肪酸细胞膜结构和功能细胞膜结构和功能 流动性 离子通道 受体整合进细胞膜整合进细胞膜自由基生成自由基生成细胞信号传导细胞信号传导进入细胞进入细胞37脂肪乳免疫抑制和炎症反应：临床共识脂肪乳免疫抑制和炎症反应：临床共识n大部分PN病人有免疫抑制或（和）感染风险n炎症反应通常是病人对创伤或者疾病适应性和有益的反应 抑制正常的宿主免疫对病人带来伤害 高炎症反应（如，败血症）应当调节 慢性促炎
24、反应会带来很多不良反应38w w-6 PUFAs:免疫抑制反应免疫抑制反应n体内和体外研究中，免疫系统的损伤 中性粒细胞趋化作用和吞噬作用1,2 淋巴细胞增值和活性3,4 自然杀伤细胞(NK)和淋巴因子激活杀伤细胞活性5-7 单核细胞趋化及增值作用6,8n在动物移植模型中，w-6 PUFAs的使用和移植存活时间延长相关9,10n所有反应都是剂量相关1.English D,et al.J Pediatr.1981;99(6):913-916.2.Wiernik A,et al.Am J Clin Nutr.1983;37(2):256-261.3.Francis CM,Shenton BK.Au
25、st NZ J Surg.1987;57(5):323-329.4.Sedman PC,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.1990;14(1):12-17.5.Monson JRT,et al.Eur J Surg Oncol.1988;14(5):935-943.6.Loo LS,et al.J Infect Dis.1982;146(1):64-70.7.Sedman PC,et al.Br J Surg.1991:78(11):1396-1399.8.Fraser I,et al.Clin Nutr.1983;2(1):37-40.9.Grimm H,
26、et al.Transpl Immunol.1995;3(1):62-67.10.Mertin J,Hunt R.Proc Natl Acad Sci USA.1976;73(3):928-931.39w w-3 PUFAs和炎症反应和炎症反应nw-3 PUFAs一般认为具有抗炎作用nw-3 PUFAs通过和w-6 PUFAs竞争相同的酶，具有促炎作用的类二十碳酸生成生成减少，起到抗炎作用1:n临床研究显示外科3,4和败血症2病人接受鱼油脂肪乳比接受大豆油脂肪乳脂肪酸和类二十碳酸谱发生了显著变化 相关结果的临床益处还不是很清楚1.Wanten GJA,Calder PC.Am J Clin N
27、utr.2007;85(5):1171-1184.2.Mayer K,et al.Intensive Care Med.2003;29(9):1472-1481.3.Roulet M,et al.JPEN J Parenter Enteral Med.1997;21(5):296-301.4.Morlion BJ,et al.Metabolism.1996;45(10):1208-1213.40w w-9 MUFAs和免疫功能和免疫功能n在体外和体内实验中，相比大豆油对淋巴细胞增值和NK细胞活性没有影响1-3n在体外和体内实验中，相比大豆油和MCTs对中性粒细胞的应答没有影响4-6n一般认为，
28、橄榄油中的w-9 MUFAs对免疫和炎症反应呈现中性1.Granato D,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2000;24(2):113-118.2.Cury-Boaventura MF,et al.Life Sci.2006;78(13):1448-1456.3.Yaqoob P,et al.Am J Clin Nutr.1998.67:129-135.4.Cury-Boaventura MF,et al.JPEN J Parenter Enteral Nutr.2008;32(1):81-87.5.Buenestado,et al.JPEN J Par
29、enter Enteral Nutr.2006;30(4):286-296.6.Wanten G,et al.J Lipid Res.2002;43(4):550-556.41n促炎促炎w-6 PUFAs MCTs?n抗炎抗炎w-3 PUFAs(EPA/DHA)w-9 MUFAs(oleic acid)脂肪酸的生物学活性都是剂量依赖的。脂肪酸的生物学活性都是剂量依赖的。脂肪酸炎症反应和免疫作用脂肪酸炎症反应和免疫作用 总结总结n支持免疫支持免疫w-9 MUFAs(oleic acid)n抑制免疫抑制免疫w-3 PUFAs(EPA/DHA)w-6 PUFAs(linoleic acid)42脂肪
30、乳的临床选择：免疫和炎症反应脂肪乳的临床选择：免疫和炎症反应HYPER-HYPO-HIGH w w-3HIGH w w-9,w w-6,or MCT/LCTHIGH w w-943 脂肪乳临床使用实践脂肪乳临床使用实践44脂肪乳稳定性：影响因素脂肪乳稳定性：影响因素n脂肪酸成分n乳化剂n温度npHn光照n阳离子浓度(Fe3+,Ca2+,Mg2+)n输注时间 不要超过12 hrn脂肪乳加进全合一溶液中的时间Driscoll DF.Nutr Clin Pract.2006;21(4):381-386.*CDC,Centers for Disease Control and Prevention;U
31、SP,United States Pharmacopeia.45脂肪乳的监测脂肪乳的监测n临床和实验室监测指标包括:临床指标临床指标热量和蛋白质需求的改变是否感染维生素和微量元素是否缺乏（短期使用PN病人）实验室指标实验室指标肝功能血甘油三脂水平血糖水平水电解质平衡维生素和微量元素是否缺乏(长期使用PN病人)代谢紊乱46脂肪乳的用法脂肪乳的用法n脂肪应该提供1,2 15%30%的总热量 30%50%的非蛋白热量 n通常脂肪乳使用的最大量不应超过2.5 g/kg/d（成人）或者3 g/kg/d（儿童）n脂肪乳的输注应该逐渐增加,从开始0.05 g/kg/h到30分钟的 0.1 g/kg/h（成人
32、）21.Wanten GJA,Calder PC.Am J Clin Nutr.2007;85(5):1171-1184.2.Waitzberg DL,et al.JPEN J Parenter Enter Nutr.2006;30(4):351-367.3.Fuhrman MP.Complication management in parenteral nutrition.In:Matarese LE,Gottschlich MM.Contemporary Nutrition Support Practice.St.Louis,MO:Saunders;2003:242-262.47总结总结 口服或者肠内营养不能提供足够能量时，需要肠外营养(PN)脂肪乳是必需的能量来源，不仅能提供必需脂肪酸，也能运送脂溶性维生素。脂肪酸的成分以及其所起的生物学（临床）作用有着很大的差异选择恰当的脂肪乳会减轻损伤，改善临床结局48
