1、邹海强南部战区总医院南部战区总医院神经医学专科医院神经医学专科医院 功能疾病与立体定向神经外科功能疾病与立体定向神经外科 帕金森病原名震颤麻痹，1817年英国医生James Parkinson 首次描述这种疾病,以后这种病就被正式命名为帕金森病(Parkinsons disease)教皇 保罗二世拳王 邓小平老龄化社会：社会上65岁以上的人口达到或超过7图示65岁以上人口从 7增加到14所需时间人口老龄化导致PD患病率增高Age*Data on Kaiser population composition from membership census,survey.Parkinsons Dise
2、ase Increases with Increasing Age Greatest Increase in Parkinsons Disease Prevalence Projected for China(Dorsey et al,2007)2005100%=4.1 million individuals2030100%=8.7 million individualsChina,48%2 million personsEurope,14%China,57%5 million personsOthers,12%Brazil,4%U.S.8%India,8%Europe,20%India,8%
3、U.S.7%Brazil,4%Others,10%黑质致密部（SNc）DA 神经元缺失60%神经元胞浆内嗜酸性LewyLewy小体小体形成 PD 正常 正常黒质区 PD黑质区 Lewy小体大体切片电镜照片黑质DA能神经元变性丢失纹状体DA含量显著降低Ach系统相对亢进肌张力增高、动作减少DAAchHeiko Braak（2003）PD发病模式发病模式 运动前期1：(延髓)嗅觉障碍；运动前期2：(延髓和桥脑被盖)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：帕金森四大主症；期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆
4、，精神症状Braak,2007Kranick and Duda,2008Substantia nigra not the first site of injury Lewy neurites&Lewy bodies in the autonomic nervous system Lewy pathology in olfactory bulb&tractincreased risk of PD with poor smell recognition Impaired smell recognition 4 years before PD onset(Ross et al 2008)increa
5、sed risk of PD if 40 40 病例对照研究发现病例对照研究发现PDPD和吸烟间存在负相关和吸烟间存在负相关 From Ross,G.W.不吸烟者PD发病率最高，而每天吸烟3支（46包/年）者最低（夏威夷亚洲老年人群研究）50.350.322.122.116.716.717.617.610.410.40 0101020203030404050506060NeverNeversmokedsmoked1-19.91-19.920-31.920-31.932-45.932-45.946-16446-164Quartiles of pack-years smokedQuartiles
6、of pack-years smokedIncidence吸烟与PD：可能的生物学机制尼古丁:阻断黒质细胞死亡（升高神经营养因子水平）降低单胺氧化酶活性，降低氧化应激(Checkoway et al)喝咖啡降低患PD的危险性0 01 12 23 34 45 56 6NonNonDrinkerDrinker8 oz8 oz16 oz16 oz=24 oz=24 oz1965196519711971Test for Trend p=0.001Relative Risk*1 OZ=28.35g（每天）*RR=相对危险度 可能的生物学机制:腺苷酸A2a受体在纹状体含DA受体神经元中浓度较高。腺苷酸A2
7、a受体兴奋对运动功能有抑制作用，而拮抗剂（如咖啡因）可增加运动功能，特别是DA受体减少时。研究表明，摄取咖啡因有利于预防PD。腺苷酸：adnosine monophosphate(A.M.P.)二、遗二、遗 传传 因因 素素 绝大多数PD患者为散发（无家族史），约10的患者有家族史，尤其是50岁发病的早发性PD患者。既然遗传因素在PD发病中只占少数，那为何要研究呢？locusproteinPARK1,PARK4AD4q21-23-synucleinPARK2AR6q25.2-27ParkinPARK5AD4p14UCH-L1PARK6AR1p35-36PINK1PARK7AR1p36DJ-1P
8、ARK8AD12q12LRRK2/dardarinGENES:Biomarkers of Risk 日本：日本：青少年发病型PD家系（Kitada，98）欧美：散发欧美：散发+家系家系PDPD，世界范围广泛分布，世界范围广泛分布早发早发PDPD中（中（Lcking，00：FPD 49%,SPD 18%FPD 49%,SPD 18%）晚发晚发PDPD中（中（Foroud，03：11.2%11.2%）Parkin与泛素蛋白酶体降解通路-体内的垃圾清理系统体内的垃圾清理系统E1 泛素激活酶E2 泛素转运酶E3 泛素连接酶E1 E2E3酶作用底物26S 蛋白酶体泛素 ubiquitin异常蛋白等待降解
9、激活泛素转运泛素结合泛素垃圾粉碎机垃圾车 目前已克隆明确的PD相关基因几乎均与泛素蛋白酶体降解系统或氧化应激相关，最终均导致DA神经元变性坏死 通过对高危人群的早期诊断能达到早期干预、延缓疾病的目的 开发干预疾病进程的治疗药物 早期治疗三、年龄三、年龄 老化老化 研究发现：30岁以后，黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶（DDC）活力、纹状体DA递质水平随年龄增长而逐渐减少 PD主要发生于中老年人，40岁前发病少见，提示老龄与发病有关 但流行病学调查显示仅少数老年人患PD，说明生理性DA能神经元退变不足以致病，年龄老化只是发病的促发因素病因小结病因小结 PD为多因素致病：遗传因素
10、导致遗传突变，增加遗传易感性，在环境、衰老因素相互作用下共同 细胞凋亡、黑质DA神经元大量变性死亡 PDGenetics loads the gun Environment pulls the trigger 起病隐袭起病隐袭 缓慢进展缓慢进展 一侧肢体起病一侧肢体起病 数月或数年后累及另一侧数月或数年后累及另一侧 四大主征四大主征：静止性震颤静止性震颤 肌强直肌强直 动作迟缓动作迟缓 平衡障碍平衡障碍典 型 表 现 5050岁以后发病占岁以后发病占80%-90%80%-90%；5050岁以前发病占岁以前发病占10-20%10-20%初发症状：初发症状：震颤震颤者占者占60-70%60-70%
11、步行欠佳占步行欠佳占12%12%强直强直10%10%运动迟缓运动迟缓10%10%从从一侧一侧肢体波及另一侧肢体占肢体波及另一侧肢体占65-70%65-70%常为首发症状，多由一侧开始，呈”搓丸样”,频率为46次/秒，静止时出现，精神紧张时加重，随意动作时减轻，睡眠时消失 屈肌与伸肌张力同时增高。多为“铅管样强直”，如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可见在均匀阻力中出现断续停顿，称为“齿轮样强直”表现为随意运动减少、主动运动迟缓 面部表情呆滞“面具脸”精细动作困难“小写征”姿势平衡障碍 慌张步态眼睑痉挛 顽固性便秘 流涎直立性低血压 发音弱 睡眠障碍皮脂增多 出 汗 性功能障碍晚期 其他症状：构音
12、障碍 吞咽困难 痴 呆 抑 郁 幻觉 生化检查：HPLC查HVA（高香草酸）浓度 基因检测:FPD(非常规)血及脑脊液常规检查:(-)头颅MRI检查等:(-)Healthy subjectPD patient:Hoehn-Yahr Stage 1-CIT&SPECT Imaging Can Subjects“At Risk”for PD be Identified?Normal PD Normal PD1、中老年发病，缓慢进展；2、四项主征（静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常）中至少具备两项，前两项至少居一，加上 症状不对称；3、左旋多巴治疗有效；4、辅助检查排除其他疾病（PDS、MS
13、A等）。疑诊疑诊（PossiblePossible）1/31/3 拟诊拟诊（ProbableProbable）2/32/3 确诊确诊（DefiniteDefinite）3/3+3/3+平衡障碍平衡障碍+对多巴制剂敏感对多巴制剂敏感 Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期：单侧受影响II 期：双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期：出现姿势平衡障碍IV 期：病人日常生活明显受限（严重残疾），但在他人帮助下仍可进行一定活动V 期：病人生活不能自理，必须轮椅或卧床1.特发性震颤（多早发、有家族史、姿势性多，无强直、迟缓，饮酒、心得安减轻）2.抑郁症（可伴表情少、语言单调、自主运动少，但无强直、震
14、颤，抗抑郁药有效）3.（继发性）帕金森综合征（有明确病因导致的PD样症状，包括脑炎、脑血管病、脑外伤、药物、CO、锰中毒）4.变性（遗传性）帕金森综合征：1）弥漫性路易体病（DLBD）多见 6080岁 痴呆（最早出现，进展迅速）幻觉PDS运动障碍 对L-dopa反应差，对药物副作用极敏感 2）肝豆状核变性（wilsons病）青少年发病 上肢粗大震颤，姿势性（运动时明显）可有肌强、动作缓慢/不自主运动 肝损、铜代谢障碍（血清铜、铜蓝蛋白 铜氧化酶活性，尿铜）、K-F环3）亨亭顿（Huntingon）病 肌强、运动减少 阳性家族史 痴呆鉴别诊断K-F环环5.帕金森叠加综合征（共性：可有锥体系、小脑
15、、眼球共视运动障碍，自主N症状，对L-DA反应差）-SNA：运动迟缓、肌强直为主，震颤不明显-Shy-Drager(SDS)：PD自主N症状（体位低血压、二便、性）-OPCA：PD小脑锥体系，MR见小脑、脑干萎缩 早期姿势步态不稳、跌倒核上性眼肌麻痹痴呆锥体系征 PD+皮质损害症状（复合觉缺失/肢体忽略/失语失用/痴呆）、眼球活动障碍、病理征（锥体系损害）核上性眼肌麻痹MSA：脑干、小脑萎缩 双侧起病 无静止性震颤 左旋多巴治疗效果差 小脑和/植物神经功能障碍 眼球共视运动障碍 神经、行为功能障碍DopamineDopamineAcetylcholineAcetylcholine 抗胆碱药物（
16、抗胆碱药物（安坦安坦等）等）-对震颤、强直有效，对迟缓效差对震颤、强直有效，对迟缓效差-副作用：抗胆碱能（口干、视物模糊、便秘、排尿副作用：抗胆碱能（口干、视物模糊、便秘、排尿困难）；认知（幻觉妄想）困难）；认知（幻觉妄想）-青光眼、前列腺肥大禁用青光眼、前列腺肥大禁用-老年：影响记忆，慎用老年：影响记忆，慎用 仅能改善症状，不能阻止病情进展，需终身服药促进神经末梢释放促进神经末梢释放DADA，减少，减少DADA再摄取再摄取 金刚烷胺金刚烷胺（轻度改善（轻度改善PDPD所有症状，可单用所有症状，可单用/联联用，适用于早期、轻症）用，适用于早期、轻症）疗效短疗效短/无效无效 副作用较少副作用较少
17、 肾功差、肾功差、EPEP、胃溃疡、肝病：慎用、胃溃疡、肝病：慎用 哺乳妇女：禁用哺乳妇女：禁用 多巴类药物（多巴类药物（左旋多巴、左旋多巴、复方左旋多巴复方左旋多巴 ）替代治疗替代治疗治疗治疗PDPD最有效最有效药物，几乎可改善药物，几乎可改善PDPD所有症状（除震颤）所有症状（除震颤）用药数年后可出现用药数年后可出现药效波动药效波动等等尽量推迟用药、小剂量用药、联合用药尽量推迟用药、小剂量用药、联合用药青光眼、精神病禁用，消化道溃疡慎用青光眼、精神病禁用，消化道溃疡慎用急性副作用：消化道症状、低血压、精神症状、偶尔心急性副作用：消化道症状、低血压、精神症状、偶尔心律失常律失常迟发性副作用：
18、迟发性运动障碍、行为异常（剂量相关性）迟发性副作用：迟发性运动障碍、行为异常（剂量相关性）广泛临床使用左旋广泛临床使用左旋多巴制剂多巴制剂后后：病人实际寿命与预病人实际寿命与预期寿命无显著的差期寿命无显著的差别别广泛临床使用左旋广泛临床使用左旋多巴制剂多巴制剂前前：病人实际寿命与预病人实际寿命与预期寿命有显著的差期寿命有显著的差别别剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象2.01.37认知障碍认知障碍1.47泰舒达等（早期单用，中晚期与L-Dopa合用；主副作用：错、幻觉、体位性低血压）思吉宁等，抑制DA分解增加脑内DA含量（早期单用，中晚期与L-Dopa合用，减少1/4
19、Dopa量，延缓开-关现象；主副作用：口干、纳差、体位性低血压，胃溃疡者慎用）珂丹等，抑制DA分解维持L-Dopa血药浓度，增加脑内DA含量。注意：需与DA制剂合用，单用无效DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA（高香草酸）（高香草酸）+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴制剂左旋多巴制剂L-DOPAVMTMAO-B抑制剂抑制剂SODReserpineCOMT
20、抑制剂抑制剂AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂抑制剂 补充多巴胺：多巴胺前体左旋多巴 抑制左旋多巴降解：MAO-B/COMT抑制剂（司来吉兰/珂丹）直接刺激多巴胺受体：多巴胺受体激动剂 促进多巴胺释放：金刚烷胺 抑制相对增高的乙酰胆碱：抗胆碱能药物（安坦）长期治疗副作用：长期治疗副作用：运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开开-关现象关现象(On-Off)(On-Off)异动症异动症 精神症状精神症状早期副作用：早期副作用：胃肠道反应胃肠道反应 心血管副作用心血管副作用 神经精神反应神经精神反应 其它其它 抗氧化剂：大剂量抗氧化剂：
21、大剂量Vit-CVit-C（2-5克/天）第二代的单胺氧化酶第二代的单胺氧化酶B B抑制剂抑制剂：rasagiline 线粒体呼吸链功能增强剂：大剂量辅酶Q10（300-1200mg/天、NADH、肉碱（carnitin）神经营养因子：GDNF、BDNF、免疫抑制剂 多巴胺受体激动剂：尤其D3受体激动剂 兴奋性氨基酸受体阻断剂（盐酸美金刚）Parkinson DiseaseParkinson Disease年龄年龄6565岁，岁，且无认知障碍且无认知障碍年龄年龄6565岁，岁，或有认知障碍或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴症状轻微症状轻微MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂症状明显症状明显受体激
22、动剂受体激动剂震颤震颤明显明显：安坦：安坦强直为主：金刚烷胺强直为主：金刚烷胺受体激动剂受体激动剂+复方左旋多巴复方左旋多巴可添加可添加COMT/MAO-BCOMT/MAO-B经济困难经济困难 应严格选择适应症 适应症：药物治疗失败（原来有效）、不能耐受、出现异动症者 靶点：丘脑底核与苍白球 机制：纠正基底节过高的抑制性输出以改善症状 疗效好的患者群：年龄较轻、症状以震颤为主且偏于一侧者 术后仍需药物治疗防滑、防摔、便利康复（改善生活质量）、护理（减少并发症）肠蠕动慢：高蛋白、高热量、易消化，富含纤维素 肺部感染 泌尿道感染 肺栓塞 由于跌倒/骨折带来的合并症并发症产生的主要原因：活动受限，而活动受限主要是由于药物使用不足或是晚期药物失效，因此合理用药、全程康复、护理非常重要PD是种慢性进展性、变性性疾病，目前无法根治，但PD本身并不危及生命。
