1、 解解热镇痛药非甾体抗炎热镇痛药非甾体抗炎药及抗痛风药药及抗痛风药2.熟悉解热镇痛药和非甾体抗炎药的解热镇痛药和非甾体抗炎药的发展、结构类型、结构改造方发展、结构类型、结构改造方法、构效关系、化学合成方法法、构效关系、化学合成方法、药物的作用机制及临床应用、药物的作用机制及临床应用3.了解抗痛风药物作用机制及抗痛风药物作用机制及几种常见抗痛风药物几种常见抗痛风药物阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞西来布酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞西来布的化学结构、命名、理化性质及体内代谢的化学结构、命名、理化性质及体内代谢1
2、.掌握章节目标1.1.头疼、胃疼、关节疼能否服用吗啡止痛，应该用什么药物？头疼、胃疼、关节疼能否服用吗啡止痛，应该用什么药物？2.2.镇痛药和解热镇痛药有什么区别？为什么不放在一起讲？镇痛药和解热镇痛药有什么区别？为什么不放在一起讲？3.3.解热镇痛药和非甾体抗炎药的区别是什么？为什么放在在同解热镇痛药和非甾体抗炎药的区别是什么？为什么放在在同一章里学习？一章里学习？课前思考第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 本章共分三部分本章共分三部分第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药第三节第三节 抗痛风药抗痛风药炎症（炎症（Inflammation）是机体对于刺激的一种防御反应，可以是感染引起的感染性
3、炎症，也可以是非感染性炎症。l全身反应为发热、白细胞数增加，其局部反应表现为红、肿、热、痛和功能障碍。一、解热镇痛药u前列腺素（Prostaglandins，PG）是存在于动物和人体内的一类不饱和脂肪酸，具有多种生理作用，如炎症、发热、疼痛、凝血、胃酸分泌，以及血管、支气管和子宫平滑肌的收缩等。uPG是产生炎症的介质，其中PGE2、PGI2和PGD2具有强的血管扩张作用，能够提高血管的通透性，增加其他炎症物质的致炎作用，促进炎症的发展，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。uPGE2也是非常强的致热物质之一，能够引起体温的升高。一、解热镇痛药（一）一、解热镇痛药OHOOHOOHOHOOHO
4、HOHOOHOHOHOOOOOOHOHOHOOHHOOHPGE1 PGE2 PGF21289121520PGA PGB PGC PGD PGE PGF PGF一、解热镇痛药u解热u使发热的体温降至正常，对正常的体温无影响。u镇痛u对常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛有良好的作用。u作用靶点u抑制Prostaglandine 的生物合成 l在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 l解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行一、解热镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药 镇痛药镇痛药 作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体 不能代替吗啡
5、类使用不能代替吗啡类使用 只对慢性钝痛有良好的作用只对慢性钝痛有良好的作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性一、解热镇痛药 分类（结构）水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类 （对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现都较早 临床上应用的时间较久 HOOOONHOHO一、解热镇痛药案例导入13-1 患者张某，男性，30岁，常年有胃痛症状，有胃溃疡病史。服用雷尼替丁后效果不好，仍然疼痛，便自行购买止痛药物。他认为吗啡类镇痛药物容易上瘾，因此，他购买了阿司匹林服用，但是症状没有缓解反而引发急性胃溃疡。问题：问题：1.为什么阿司匹林能止痛，它与吗啡类镇痛药物
6、有什么不同？2.为什么患者服用了阿司匹林后疼痛没有缓解，反而引起急性胃溃疡？3.作为药师，你对患者的建议是什么？（一）水杨酸类一、解热镇痛药公元十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛；1838年水杨酸首次从植物中提取获得；1860年Kolhe以苯酚钠为原料制备了水杨酸并投入商业应用；1875年Buss将水杨酸钠作为解热镇痛药用于临床；1886年水杨酸苯酯应用于临床；1898年Bayer公司将乙酰水杨酸用于临床，命名为阿司匹林(Aspirin)。HOOOH但但：大剂量或长期使用时对胃黏膜有刺激作用，甚至引起胃出血、胃穿孔等大剂量或长期使用时对胃黏膜有刺激作用，甚至引起胃出血、
7、胃穿孔等。（一）水杨酸类一、解热镇痛药 贝诺酯（朴炎痛）赖氨匹林双水杨酸水杨酰胺 水杨酸或阿司匹林的盐、酰胺或酯衍生物（一）水杨酸类-代表药物一、解热镇痛药阿司匹林阿司匹林 Aspirin化学名：化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名：乙酰水杨酸 （2-(acetyloxy)benzoic acid）（一）水杨酸类一、解热镇痛药理化性质水解及产物的变化水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化 酚羟基酚羟基被氧化成醌型有色物质、空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深被氧化成醌型有色物质、空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色，水溶液变化更快棕色，水溶液变化更快 碱、光线、升高
8、温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。（一）水杨酸类一、解热镇痛药合成路线合成路线杂质未反应的原料 Salicylic Acid产品储存水解产生Salicylic Acid检查法用用铁盐产生紫色铁盐产生紫色（一）水杨酸类一、解热镇痛药本品的碳酸钠溶液加热放冷后，再用稀硫酸酸化，可产生白色沉淀，并产生醋酸臭，该白色沉淀与FeCl3试液反应可显紫色。鉴别鉴别OOHOONa2CO3/H2OheatOOOHNaH2SO4OOHOH+OHOOOOHFe/3+Fe3+OOHOH（一）水杨酸类一、解热镇痛药代谢途径代谢途径（一）水杨酸类一、解热镇痛药应用应
9、用 抑制前列腺素的生物合成；临床用于治疗感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经、关节痛和风湿痛等。抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成；用于心血管系统疾病的预防和治疗。最近研究：对结肠癌也有预防作用。副作用副作用 本品抑制前列腺素的生物合成，失去了前列腺素对胃黏膜保护作用，长期服用会引起胃肠道出血；由于PGE对支气管平滑肌有很强的收缩作用，本品还会导致过敏性哮喘的发生。（一）水杨酸类一、解热镇痛药构效关系构效关系（二）苯胺类一、解热镇痛药1875年发现苯胺有强的解热镇痛作用，破坏血红素产生高铁血红蛋白的副作用而无药用价值。1886年得到的乙酰苯胺（退热冰），毒性下降在体内水解后生成苯胺，仍
10、不安全。1887年将乙酰苯胺对位醚化得到非那西汀(Phenacetin)，对头痛发热和风湿痛效果显著对肾脏有持续性的毒性，对视网膜也有毒性，并可导致胃癌。非那西汀主要代谢物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，是一个优良的解热镇痛药，1893年上市。小部分代谢为对氨基苯乙醚，为引起毒副作用的毒性物质。（二）苯胺类一、解热镇痛药代表药物代表药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Paracetamol化学名：化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-hydroxyphenyl)acetamide（二）苯胺类一、解热镇痛药理化性质理化性质本品在空气中稳定 水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关本品的水溶液与三氯化铁溶液
11、反应，呈蓝紫色；其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色（二）苯胺类一、解热镇痛药合成合成以对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化后制得本品。杂质反应过程中乙酰化不完全，或因储存不当使成品部分水解，成品中可能带入对氨基酚对氨基酚，对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色。OHFe(CN)5H2NNa2（二）苯胺类一、解热镇痛药代谢途径代谢途径（二）苯胺类一、解热镇痛药应用应用本品具有良好的解热镇痛作用，临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用。（三）吡唑酮类吡唑酮类一、解热镇痛药安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林二、非甾体抗炎药
12、抗炎药包括甾体抗炎药(皮质激素类)及非甾体抗炎药。甾体抗炎药除了具有抗炎作用外，还具有其他多种生物活性，长期应用副作用大。非甾体抗炎药不含甾核结构，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，是目前世界上处方量最大的几类药物之一。大部分非甾体抗炎药除具有抗炎作用外，还具有解热镇痛作用。早期的非甾体抗炎药属于非选择性非甾体抗炎药，长期或大量使用时易出现胃肠道副反应。根据COX-1和COX-2结构上的差别，后来开发出多个COX-2选择性抑制剂，很少或不会发生胃肠道副反应，称为选择性非甾体抗炎药。本类药物主要有羧酸类、非羧酸类羧酸类、非羧酸类以及选择性选择性COX-2抑制剂等。（一）羧酸类非甾体抗炎
13、药二、非甾体抗炎药羧酸类非甾体抗炎药都含有羧基。根据R基团的不同，可分为芳基乙酸和芳基丙酸两大类。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药1.吲哚乙酸类吲哚乙酸类5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin（1961年Merck公司）（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛 化学名化学名：2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基
14、)乙酸 2-(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-yl)acetic acid 又名消炎痛又名消炎痛（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛理化性质酸性：pKa=4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液水解：可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛合成（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛代谢：本品口服吸收迅速，23小时血药浓度达到峰值。本品与血浆蛋白具有高度的结合力。大约50%被代谢为去甲基
15、衍生物，10%与葡糖醛酸结合，只有10%20%以原药形式经尿液排出。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛应用：强效镇痛消炎药，抗炎作用是保泰松的25倍，解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚，镇痛作用是阿司匹林的10倍；后来的作用机制研究证明吲哚美辛并不是拮抗5-HT，而是作用于COX，导致前列腺素的合成受阻而发挥治疗作用。临床用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮及其他炎症；副作用较多，除常见的胃肠道反应、肝脏损害及造血系统功能障碍外，还可产生中枢神经症状，如头痛、眩晕及偶见神经异常等。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛同类药
16、物：齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）吲哚吲哚美辛美辛构效关系构效关系（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）双氯酚酸钠双氯酚酸钠化学名化学名：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠 sodium 2-(2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenyl)acetate（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）双氯酚酸钠双氯酚酸钠合成：合成：双氯芬酸钠的合成是以苯胺与2，6-二氯苯酚缩合，再与氯乙酰氯缩合、水解
17、得到（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）双氯酚酸钠）双氯酚酸钠代谢：代谢：本品口服吸收迅速，服药后12小时内血药浓度便可达到峰值。代谢物是苯环的氧化产物，主要有4个。所有代谢物的活性均低于本品。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）双氯酚酸钠双氯酚酸钠应用：应用：本品是非甾体抗炎药中唯一具有三种作用机制的药物：抑制COX、抑制LOX、还会抑制花生四烯酸的释放，并刺激花生四烯酸的再摄取。双氯芬酸钠的解热作用是吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍，镇痛作用是吲哚美辛的的6倍，阿司匹林的40倍，并且不良反应少，临床上主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种
18、原因引起的发热。本品主要副作用为胃肠道反应，因此有胃溃疡史者慎用。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药2.芳基丙酸类芳基丙酸类在研究芳烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸曾作为消炎镇痛药用于临床，但长期或大剂量使用后对肝脏有一定毒性，可使谷草转氨酶增高。乙酸基的-碳原子上引入甲基得到芳基丙酸类药物布洛芬(Ibuprofen)。1966年布洛芬在英国上市，1974年在美国上市。抗炎镇痛作用增强，毒性也显著降低，在临床得到广泛的应用。药物名称药物名称化学结构化学结构抗炎抗炎活性活性药物名称药物名称化学结构化学结构抗炎抗炎活性活性布洛
19、芬布洛芬 Ibuprofen0.1萘普生萘普生Naproxen1氟比洛芬氟比洛芬Flurbiprofen5吲哚洛芬吲哚洛芬Indoprofen2酮洛芬酮洛芬Ketoprofen1.5非诺洛芬非诺洛芬Fenoprofen0.1噻洛芬酸噻洛芬酸Tiaprofenic3.0吡洛芬吡洛芬Pirprofen1常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen化学名：2-（4-异丁基)-苯丙酸，别名：异丁苯丙酸。2-(4-isobutylphenyl)propanoic acid（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（
20、1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen理化性质：酸性（pKa 5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen合成：合成：布洛芬的合成方法很多，芳基1，2-转位重排是目前中最常见的合成方法（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen代谢代谢迅速,主要发生在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸 所有的代谢物都失活（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen消旋化 药效结构是S-(+)-布洛芬。R(-)异构体在体内可以转化为S(+)异构体；在体内这两种
21、异构体生物活性为等价的，药物在消化道滞留的时间越长，S-(+)-布洛芬在血浆中的浓度越高。还与R-(-)异构体具有较高的立体选择性和肾清除率有关。目前也有S-(+)-布洛芬上市，用药剂量仅为消旋体的1/2。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（1）布洛芬）布洛芬 Ibuprofen应用应用本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，胃肠道副作用比阿司匹林、保泰松、吲哚美辛小，对肝脏、肾及造血系统无明显不良影响。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、咽喉炎及支气管炎等。药物名称药物名称化学结构化学结构抗炎抗炎活性活性药物名称药物名称化学结构化
22、学结构抗炎抗炎活性活性布洛芬布洛芬 Ibuprofen0.1萘普生萘普生Naproxen1氟比洛芬氟比洛芬Flurbiprofen5吲哚洛芬吲哚洛芬Indoprofen2酮洛芬酮洛芬Ketoprofen1.5非诺洛芬非诺洛芬Fenoprofen0.1噻洛芬酸噻洛芬酸Tiaprofenic3.0吡洛芬吡洛芬Pirprofen1常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen化学名：化学名：S-(+)-2-(6-甲氧基-2-基)萘基丙酸(S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propano
23、ic acid（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen合成：合成：以6-甲氧基萘为原料，用丙酰氯经Friedel-Crafts酰化得到-丙酰基-6-甲氧基萘，经溴代、缩酮化，在Lewis酸催化下重排、拆分得到。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen代谢：代谢：本品口服吸收迅速而完全，部分以原型从尿中排出，部分以葡糖醛酸结合物的形式或以无活性的6-去甲基萘普生从尿中排出。本品与血浆蛋白有高度的结合能力，故有较长的半衰期(1215小时)。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen应用：
24、应用：本品具有光学活性，临床上用的为S(+)异构体。在抑制前列腺素生物合成方面，它是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，布洛芬的34倍，但比吲哚美辛低大约300倍。用于风湿性关节炎、类风湿关节炎、风湿性脊根炎等疾病。（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen前药：萘普酮 非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小 体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活，（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药（2）萘普生）萘普生 Naproxen芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物构效关系构效关系（一）羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药3.邻氨基苯甲酸类药物邻氨基苯甲酸类药物 邻氨基苯甲
25、酸类又称灭酸类。是采用经典的生物电子等排原理，将水杨酸的羟基替换成氨基而得到的。该类药物是20世纪60年代发展起来的，有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。甲芬那酸（Mefenamic Acid，R1R2CH3，R3H）氯芬那酸（Chlofenamic Acid，R1R2H，R3Cl）氟芬那酸（Flufenamic Acid，R1R2H，R3CF3）甲氯芬酸（Meclofenamic Acid，R1R3Cl，R2CH3）、。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药1.3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类1949年发现保泰松(Phenylbutazone)，镇痛作用较弱，但抗
26、炎作用强，还具有轻度排尿酸作用。胃肠道刺激，对肝、肾及心脏都有不良影响。1961年发现它的体内代谢产物羟基保泰松(Oxyphenylbutazone，羟布宗），毒性较低、副作用较小。另一个代谢产物-羟基进一步氧化得到-酮基保泰松（-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用，用于治疗痛风及风湿性关节炎。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药1.3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类p3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药1.3,5-吡唑烷二酮类
27、吡唑烷二酮类构效关系（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药2.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物，得到1,2-苯并噻嗪类抗炎药。1982年该类第一个药物吡罗昔康(Piroxicam)在美国上市；本类药物虽无羧基，但有酸性，pKa在46之间，结构中含有酸性烯醇羟基。该类药物副反应的发生率较高，但胃肠道刺激的反应较小。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药2.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗
28、炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物，得到1,2-苯并噻嗪类抗炎药。1982年该类第一个药物吡罗昔康(Piroxicam)在美国上市；本类药物虽无羧基，但有酸性，pKa在46之间，结构中含有酸性烯醇羟基。该类药物副反应的发生率较高，但胃肠道刺激的反应较小。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康 Piroxicam 又称炎痛昔康又称炎痛昔康 化学名：化学名：4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物 4-hydroxyl-2-methyl-N-2-pyridinyl-
29、2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,l-dioxide。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康 理化性质理化性质（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康合成合成本品以糖精钠为原料，与-氯代乙酸乙酯反应得到糖精的N-乙氧羰甲基術生物，经Gabriel-Colman重排扩环后，用硫酸二甲酯甲基化，再与-氨基吡啶反应得到（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康代谢代谢Piroxicam的代谢产物因物种不同而有差异，在人、狗、猴、鼠中基本相似。人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，还有
30、水解，脱羧等产物。所有的代谢物都失去活性。（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康 Piroxicam应用：应用：对COX-2有一定选择性，胃肠道与肾脏副作用小；用于治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎（二）非羧酸类非甾体抗炎药二、非甾体抗炎药吡罗昔康（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药1990年Needleman提出基础性环氧化酶(COX-1)，是原生型的酶，正常的状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用、改变管张力等；诱导性环氧化酶(COX-2)，一种诱导酶，在炎症细胞中，受炎症因子
31、的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高1080倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤；非甾体抗炎药的抗炎作用是通过抑制COX-2，不良反应则是抑制了COX-1；利用COX-I和COX-2结构的差异，有可能找到选择性的COX-2抑制剂（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药1990年Needleman提出基础性环氧化酶(COX-1)，是原生型的酶，正常的状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用、改变管张力等；诱导性环氧化酶(COX-2)，一种诱导酶，在炎
32、症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高1080倍，引起炎症部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤；非甾体抗炎药的抗炎作用是通过抑制COX-2，不良反应则是抑制了COX-1；利用COX-1和COX-2结构的差异，有可能找到选择性的COX-2抑制剂（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药上世纪90年代初发现了具有COX-2选择性抑制的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布来昔布(Celecoxib)和罗非昔布(Rofecoxib)等。塞来昔布已在多个国家上市，抗炎活性与吲哚美辛相当，胃肠道不良反应
33、发生率很低。罗非昔布罗非昔布1999年首次在墨西哥上市（2004然后9月退市），用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛，对COX-1基本无抑制作用。依托昔布(Etoricoxib)是迄今为止已知的最高选择性的C0X-2抑制剂，其COX-2/COX-1抑制强度之比约为塞来昔布的14倍。伐地昔布伐地昔布(Valdecoxib)起效时间比塞来昔布快，持续时间也较塞来昔布更长。帕瑞昔布帕瑞昔布(Precoxib)是伐地昔布的前体药物，可注射给药，用于术后镇痛，持续时间长、不良反应轻微，并能减少术后患者对阿片类镇痛药的需求。（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 Ns-398 D
34、up697 罗非昔布(Rofecoxib)伐地昔布(Valdecoxib)依托昔布(Etoricoxib)帕瑞昔布(Precoxib)（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 化学名：化学名：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-苯磺酰胺 4-5-(4-methyl phenyl)-3-(trifluoromethyl_-1H-pyrazol-1-yl)-benzenesulfonamide塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 合成：合成：本品的合成是以4-甲基苯乙酮为原料，与三氟乙酸甲酯反应，
35、再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐环合制得。塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 化学名：化学名：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基)-1H-吡唑-1-基-苯磺酰胺 4-5-(4-methyl phenyl)-3-(trifluoromethyl_-1H-pyrazol-1-yl)-benzenesulfonamide塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 代谢：代谢：空腹给药吸收良好，23小时达到血浆峰浓度，生物利用度约为99%，。在肝脏，由细胞色素CYP2C9代谢氧化最终得到羧酸形
36、式的主要代谢产物，所有代谢产物对COX-1、COX-2均没有显著的抑制活性。塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 应用：第一个上市的COX-2选择性抑制剂，对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍；抗炎活性与吲哚美辛相当，其苯磺酰胺结构对COX-2受体有高选择性，而对COX-1没有抑制作用；用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，药动学研究发现本品起效时间短，与传统 NSAIDS比较，其溃疡发生率与肾脏毒性都显著降低；对磺胺过敏的病人禁用。塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗
37、炎药 构效关系构效关系昔布类药物都有三环结构。含有甲磺基或氨基磺基的取代苯结构的分子体积较大，不易进入COX-1的开口，但可进入空穴相对较大的COX-2，并与相应的结合位点结合，呈现选择性。塞来昔布塞来昔布 Celecoxib（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 近年来，临床应用发现选择性COX-2抑制剂有引起病人增加严重心血管血栓事件的风险，不少病人产生因心血管血栓引起心脏病发作、心肌梗死或卒中等严重不良反应。罗非昔布1999年在美国上市，2001年进入中国市场，2003年美国FDA发布报告称，长期服用罗非昔布的患者突发心脏病和脑卒中的风险增加，出现罗非昔布全球被紧急撤
38、市事件。2005年FDA组织30位专家参加联合咨询委员会会议，最终投票表决允许塞来昔布继续留在市场，但必须在说明书中加黑框警告，指出具有引发严重心血管事件的风险。现有的证据表明，其他的选择性COX-2抑制剂也有诱发心脏病的风险。上市后监督（三）选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 二、非甾体抗炎药 为避免COX-2高选择性抑制剂引起心血管事件的风险，在抑制引起炎症的COX-2的前提下，不对其过分抑制，以保持COX-2和COX-1在体内功能上的平衡。恒瑞药业自主开发的创新药艾瑞昔布(Imrecoxib)，已于2012年获准上市。其对COX-2抑制作用是COX-1的6倍，疗效比塞来昔布更好、胃肠道安
39、全性更好，血栓的发生概率较塞来昔布大大降低。是治疗人骨关节炎的安全有效的药物。反思三、抗痛风药 痛风(Gout)是体内嘌呤代谢素乱或尿酸排泄减少引起的一种疾病。三、抗痛风药 尿酸具有弱酸性(pKa1=5.7，pKa2=10.3)，水溶性很小，在生理pH条件下以易溶的尿酸钠形式存在。在肾脏中，尿酸可被重吸收。正常状态下，体内嘌呤的合成与分解速度处于相对稳定状态，随尿液排出的尿酸量是恒定。当嘌呤代谢紊乱时，嘌呤的合成和分解失衡，次黄嘌呤的含量增加，导致黄嘌呤和尿酸的合成增加。痛风病人血液尿酸水平是正常人的23倍，超出其溶解限度后尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，从而刺激组织引起痛风性关节炎、痛风性
40、肾病和肾尿酸结石等症状。抗痛风药物分类抗痛风药物分类三、抗痛风药 控制尿酸盐对关节造成炎症的药物；增加尿酸排泄的药物；抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物。（一）控制尿酸盐对关节造成炎症的药物三、抗痛风药 秋水仙碱秋水仙碱Colchicine化学名：N-(7S)-5,6,7,9-四氢-1,2,3,13-四甲氧基-9-氧-苯并a庚搭烯-7-基-乙酰胺，N-(7S)-5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,13-tetramethoxyyl-9-oxo-benzoaheptalen-7-yl-acetamide（一）控制尿酸盐对关节造成炎症的药物三、抗痛风药 秋水仙碱秋水仙碱Colchi
41、cine理化性质理化性质本品为百合科植物丽江山慈菇(Iphigenia indica A.Gray.)的球茎中得到的一种生物碱。有吸湿性，遇光颜色变深。应用应用本品通过与粒细胞的微管蛋白结合，妨碍粒细胞的活动，抑制粒细胞的浸润而消炎，不影响尿酸盐的生成、溶解和排泄。本品为痛风急性发作时的首选药物，对一般性疼痛、炎症和慢性痛风无效。本品选择性差，毒性大，长期应用可产生骨髓抑制，当患者急性痛风症状消失或出现胃肠道反应症状时应立即停药。（二）增加尿酸排泄的药物三、抗痛风药 苯溴马隆苯溴马隆 Benzbromarone代谢：代谢：口服约23h后达血药峰值，半衰期为1213h，主要以一卤化物、全脱卤化物
42、从尿液、粪便及胆汁排泄。作用机制：作用机制：通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸浓度。临床应用：临床应用：原发性高尿酸血症，痛风性关节灸间歇期及痛风结节肿等。适用于肾、肝脏疾病或功能不足的患者长期应用。（三）抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成的药物三、抗痛风药 别嘌呤别嘌呤 Allopurinol代谢：代谢：口服吸收后经肝脏代谢，约70%转化为活性代谢产物别黄嘌呤，后者对黄嘌岭氧化酶也有抑制作用且半衰期更长。应用：应用：本品可抑制肝酶活性，与其他药物如茶碱、6-巯嘌呤等食用时可使其清除率减少，需加以注意。学 习 要 点药物分类解热镇痛药、非羧酸类非甾体抗炎药、羧酸类非甾体抗炎药、COX-2选择性非甾体抗炎药、痛风药代表药物阿司匹林、乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞西来布、秋水仙碱、别嘌醇、苯溴马隆构效关系羧酸类非甾体抗炎药物的构效关系本章小结本章小结谢谢观看
