1、1第二节第二节 新药研制过程新药研制过程 新药研制主要分新药临床前研新药研制主要分新药临床前研 究和新药临床研究两个过程。究和新药临床研究两个过程。新药临床前研究内容新药临床前研究内容 药学研究药学研究药理学研究药理学研究毒理学研究毒理学研究2一、药学研究主要内容一、药学研究主要内容 原料药生产工艺研究原料药生产工艺研究 制剂处方及工艺研究制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组分研究确证化学结构或组分研究 质量研究：包括理化性质、纯质量研究：包括理化性质、纯 度检查、溶出度、含量测定等度检查、溶出度、含量测定等 3 质量标准草案及起草说明质量标准草案及起草说明 稳定性研究稳定性研究 临床研究用样
2、品及其检验临床研究用样品及其检验 报告报告 产品包装材料及其选择依据产品包装材料及其选择依据4二、新药药理毒理学研究二、新药药理毒理学研究药理学内容：药理学内容：药效学试验：药效学试验：主要药效学试验主要药效学试验 一般药理学试验；一般药理学试验；药动学试验。药动学试验。5主要药效学研究主要药效学研究 ）药效学试验：应以动物体内试验药效学试验：应以动物体内试验 为主，必要时配合体外试验，从为主，必要时配合体外试验，从 不同层次证实其药效。不同层次证实其药效。）观测指标：应选用特异性强、敏观测指标：应选用特异性强、敏 感性高、重现性好、客观、定量感性高、重现性好、客观、定量 或半定量的指标进行观
3、测。或半定量的指标进行观测。6）实验动物：根据各种试验的）实验动物：根据各种试验的 具体要求，合理选择动物，对具体要求，合理选择动物，对 其种属、性别、年龄、体重、其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来健康状态、饲养条件、动物来 源及合格证号等，应有详细记源及合格证号等，应有详细记 录。录。7 ）给药剂量及途径给药剂量及途径 试验分组：各种试验至少应设试验分组：各种试验至少应设 三个剂量组，剂量选择应合理，尽三个剂量组，剂量选择应合理，尽 量反映量效和或时效关系，大动量反映量效和或时效关系，大动 物（猴、狗等）试验或在特殊情况物（猴、狗等）试验或在特殊情况 下，可适当减少剂量组。
4、下，可适当减少剂量组。给药途径：应与临床相同，如给药途径：应与临床相同，如 确有困难，也可选用其他给药途径确有困难，也可选用其他给药途径 进行试验，但应说明原因。进行试验，但应说明原因。8）对照：主要药效学研究应设对照）对照：主要药效学研究应设对照 组，包括：组，包括：正常动物空白对照组；正常动物空白对照组；模型动物对照组；模型动物对照组；阳性药物对照组（必要时增设阳性药物对照组（必要时增设 溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药 应选用正式批准生产的药品，根据需应选用正式批准生产的药品，根据需 要设一个或多个剂量组。要设一个或多个剂量组。9一般药理学研究主要观察给药
5、后对动物以下三个系统的主要观察给药后对动物以下三个系统的影响：影响：）神经系统：活动情况、行为变化）神经系统：活动情况、行为变化 及对中枢神经系统的影响。及对中枢神经系统的影响。）心血管系统：对心电图及血压等）心血管系统：对心电图及血压等 的影响。的影响。）呼吸系统：对呼吸频率、节律及）呼吸系统：对呼吸频率、节律及 幅度的影响。幅度的影响。10 须设个剂量组，低剂量须设个剂量组，低剂量应相当于药效学的有效剂量；给应相当于药效学的有效剂量；给药途径应与主要药效学试验相同，药途径应与主要药效学试验相同，11药动学研究药动学研究 对有效成分明确的第一类新药，对有效成分明确的第一类新药，可参照化学药品
6、的药动学方法，研可参照化学药品的药动学方法，研 究其在动物体内的吸收、分布、代究其在动物体内的吸收、分布、代 谢及排泄，并计算各项参数。谢及排泄，并计算各项参数。12毒理学研究毒理学研究 ）急性毒性（）急性毒性（）慢性毒性（）慢性毒性（）特殊毒性（）特殊毒性（）13 半数致死量半数致死量 ()()最大耐受量最大耐受量 14）急性毒性试验）急性毒性试验(）测定选用拟推荐临床试验）测定选用拟推荐临床试验 的给药途径，观察一次给药的给药途径，观察一次给药 后动物的毒性反应并测定其后动物的毒性反应并测定其 。15 水溶性好的一、二类新药应测定水溶性好的一、二类新药应测定 二种给药途径的。给药后至少二种
7、给药途径的。给药后至少 观察天，记录动物毒性反应情况、观察天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对体重变化及动物死亡时间分布。对 死亡动物应及时进行肉眼尸检，当死亡动物应及时进行肉眼尸检，当 尸检发现病变时应对该组织进行镜尸检发现病变时应对该组织进行镜 检。检。16）最大给药量试验）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（）时，可无法测出半数致死量（）时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推做最大给药量试验。试验应选用拟推 荐临床试验的给药途径，以动物能耐荐临床试验的给药途径，以动物能耐 受的最大浓度、最大体积的药量一次受
8、的最大浓度、最大体积的药量一次 或一日内次给予动物。或一日内次给予动物。17（如用小白鼠，动物数不得少于（如用小白鼠，动物数不得少于只，雌雄各半），连续观察天，只，雌雄各半），连续观察天，详细记录动物反应情况，计算出详细记录动物反应情况，计算出总给药量（折合生药量）。总给药量（折合生药量）。18）长期毒性试验）长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连长期毒性试验是观察动物因连 续用药而产生的毒性反应及其严重续用药而产生的毒性反应及其严重 程度，以及停药后的发展和恢复情程度，以及停药后的发展和恢复情 况，为临床研究提供依据。况，为临床研究提供依据。19长期毒性实验条件 动物动物 （）（）剂量剂量
9、 （）（）方法与给药途径方法与给药途径（）实验周期（实验周期（）20治疗局部应用的药物 治疗局部疾患且方中不含毒性药治疗局部疾患且方中不含毒性药材或有毒成分的第三、第四类外用药，材或有毒成分的第三、第四类外用药，一般可不做长期毒性试验。一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验，但需做局部刺激试验、过敏试验，必要时需做光敏试验。必要时需做光敏试验。21可能影响胎儿或子代发育的药物，可能影响胎儿或子代发育的药物，除按一般毒理学要求进行试验外，除按一般毒理学要求进行试验外，还应增做相应的生殖毒性试验还应增做相应的生殖毒性试验 ()()。22特殊毒性实验（）致癌实验（致癌实验（）致突变实验
10、（致突变实验（）致畸癌实验（致畸癌实验（）:23进行临床研究应具备的条件进行临床研究应具备的条件申报临床研究并获得国家食品药品监督申报临床研究并获得国家食品药品监督管理（管理（)局批准局批准 获得伦理委员会批准获得伦理委员会批准 24新药临床实验新药临床实验 临床试验（临床试验（)生物等效性试验生物等效性试验 （）25临床试验分期临床试验分期 期期期期期期期期26期临床试验期临床试验 为初步的临床药理学及人为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（）和药动学体对新药的耐受性（）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。规律，为制定给药方案提供依
11、据。27 生物等效性试验28 期临床试验期临床试验 为随机盲法对照临床试验，主为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。步评价，并推荐临床给药剂量。29期临床试验期临床试验 为扩大的多中心临床试验，为扩大的多中心临床试验，应遵循随机对照原则，进一步评应遵循随机对照原则，进一步评价新药的有效性和安全性。价新药的有效性和安全性。30期临床试验期临床试验为新药上市后的监测，在广为新药上市后的监测，在广泛使用条件下进一步考察新药的泛使用条件下进一步考察新药的疗效和不良反应（尤其注意罕见疗效和不良反应（尤其注意罕见的不良反应）。的不良反
12、应）。31临床研究要求临床研究要求 获得国家食品药品监督管理（获得国家食品药品监督管理（)局批准局批准符合国家药品监督管理局药品临符合国家药品监督管理局药品临 床试验管理规范的有关规定。床试验管理规范的有关规定。临床研究的病例数应符合统计学要临床研究的病例数应符合统计学要 求。求。32在确定的药品临床研究基地中在确定的药品临床研究基地中 选择临床研究负责和承担单位选择临床研究负责和承担单位 临床研究单位应了解和熟悉试验用临床研究单位应了解和熟悉试验用 药的作用和安全性，按要求制药的作用和安全性，按要求制 定临床研究方案。定临床研究方案。应指定具有一定专业知识的人员遵应指定具有一定专业知识的人员
13、遵 循的有关要求，监督临床研究循的有关要求，监督临床研究 的进行。的进行。33 不良事件（不良事件（）临床研究期间若发生严重不临床研究期间若发生严重不 良事件，须立即采取必要措施良事件，须立即采取必要措施 保护受试者安全，并在小时保护受试者安全，并在小时 内向当地省级药品监督管理部内向当地省级药品监督管理部 门和国家药品监督管理局报告。门和国家药品监督管理局报告。34 临床研究完成后，临床研究单临床研究完成后，临床研究单 位须写出总结报告，负责单位位须写出总结报告，负责单位 汇总，交研制单位。汇总，交研制单位。35 有关试验和具体要求有关试验和具体要求 耐受性试验耐受性试验 受试对象、受试例数
14、、分组、受试对象、受试例数、分组、确定初试剂量确定初试剂量36 耐受性试验耐受性试验 受试对象：应选择健康志愿者，受试对象：应选择健康志愿者，特殊病证可选轻型患者。健康状况特殊病证可选轻型患者。健康状况 须经健康检查，除一般体格检查外，须经健康检查，除一般体格检查外，尚要做血、尿、粪便常规化验和心、尚要做血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，并应均属正常。肝、肾功能检查，并应均属正常。37 要注意排除有药物、食物过敏史者。要注意排除有药物、食物过敏史者。对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、对妊娠期、哺乳期、月经期及嗜烟、嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响嗜酒者亦应除外。还应排除可能影响试验结果和
15、试验对象健康的隐性传染试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。病等。38受试例数例，以岁为宜，受试例数例，以岁为宜，男女例数最好相等。男女例数最好相等。分组：在最小初试剂量与最大初试分组：在最小初试剂量与最大初试 剂量之间分若干组。剂量之间分若干组。确定初试剂量：最小初试剂量一般确定初试剂量：最小初试剂量一般 可从同类药物临床治疗量的开可从同类药物临床治疗量的开 始。始。39 药动学研究药动学研究 可与耐受性试验结合进行可与耐受性试验结合进行 质控要求：检测方法应灵敏度质控要求：检测方法应灵敏度 精、专属性强、回收率高和重精、专属性强、回收率高和重 现性好。现性好。40药品不良反应药品不良反应（
16、，），）不良事件不良事件（）41药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件的判断与处理的判断与处理 药品不良反应药品不良反应 （，），）指在规定剂量正常用药过程中所产指在规定剂量正常用药过程中所产 生的有害而非期望的、与药品应用有生的有害而非期望的、与药品应用有 因果关系的反应。因果关系的反应。42 在一种新药或药品新用途的在一种新药或药品新用途的 临床试验中，如治疗剂量尚未确临床试验中，如治疗剂量尚未确 定时，所有的有害而非期望的、定时，所有的有害而非期望的、与药品应用有因果关系的反应，与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。也应视为药品不良反应。43 不良事件（不良事件（）：）
17、：病人或临床试验受试者接受一种药病人或临床试验受试者接受一种药 品后出现的不良医学事件，但并不品后出现的不良医学事件，但并不 一定与治疗有因果关系。一定与治疗有因果关系。44 严重不良事件严重不良事件 （）：）：临床试验过程中发生需住院治疗、临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能延长住院时间、伤残、影响工作能 力、危及生命或死亡、导致先天畸力、危及生命或死亡、导致先天畸 形等不良事件。形等不良事件。45 药品不良反应分类药品不良反应分类 临床试验中药品不良反应分临临床试验中药品不良反应分临 床反应和化验异常两部分。床反应和化验异常两部分。临床反应常分为、三型。临床反应常分
18、为、三型。46 型反应：由药物药理作用过强或型反应：由药物药理作用过强或 与其他药物出现相互作用所引起。与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主临床试验中观察、检查和评价的主 要是型反应，其评价方法与上市要是型反应，其评价方法与上市 后监测药物不良反应的方法相似，后监测药物不良反应的方法相似，都是通过所发现的反应与所用药物都是通过所发现的反应与所用药物 之间的因果分析来评定反应与药物之间的因果分析来评定反应与药物 是否有关。是否有关。47 型反应：又称特异反应，可危型反应：又称特异反应，可危 及生命且不能预测，一旦发生，及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理
19、需立即向主办单位与药政管理 部门报告。部门报告。型反应：常以疾病形式出现，在型反应：常以疾病形式出现，在 新药试验中不易被察觉，常通过流新药试验中不易被察觉，常通过流 行学研究发现。行学研究发现。48药品不良反应的评价标准五级标准：五级标准：有关有关 很可能有关很可能有关 可能有关可能有关 可能无关可能无关 无关无关 用前二种相加来统计不良反应发生率。用前二种相加来统计不良反应发生率。49 七级标准：有关很可能有关可能有关不大可能有关可能无关无关无法评价。50如何确定不良事件与药物存在因果关系用药与出现不良事件的时间关系以 及是否具有量效关系停药后不良事件是否有所缓解在严密观察并确保安全的情况
20、下，观察重复给药时不良事件是否再次 出现等。51临床试验设计原则临床试验设计原则 随机性（）随机性（）合理性（）合理性（）重复性（）重复性（）代表性（）代表性（）52 随机性：两组病人的分配均匀，不随机性：两组病人的分配均匀，不 随主观意志为转移。随主观意志为转移。合理性：既要符合专业要求与统计合理性：既要符合专业要求与统计 学要求，又要切实可行。学要求，又要切实可行。代表性：受试对象的确定应符合样代表性：受试对象的确定应符合样 本抽样符合总体的原则。本抽样符合总体的原则。重复性：经得起重复验证。排除系重复性：经得起重复验证。排除系 统误差。统误差。53 对照试验对照试验 平行对照试验：平行对
21、照试验：随机分组对照试验，最常用的是试随机分组对照试验，最常用的是试 验药与对照药（或安慰剂）进行验药与对照药（或安慰剂）进行 随机对照比较。随机对照比较。交叉对照试验：交叉对照试验：拉丁方设计（拉丁方设计（）。）。54 设盲（）：设盲（）：使一方或多方不知道受试者治疗使一方或多方不知道受试者治疗分配的一种程序。分配的一种程序。双盲法试验（双盲法试验（）55 安慰剂（）安慰剂（）安慰剂是指没有药理活性的物质如乳安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，常用作临床对照试验中糖、淀粉等，常用作临床对照试验中的阴性对照。的阴性对照。安慰剂可引起疗效（正效应）和不良安慰剂可引起疗效（正效应）和不良反
22、应（负效应）。镇痛、镇静止咳等反应（负效应）。镇痛、镇静止咳等的有效率平均可达土。的有效率平均可达土。56分类：分类：纯安慰剂纯安慰剂:无药理活性无药理活性不纯安慰剂不纯安慰剂:指作用不强的药物，指作用不强的药物，有时起安慰剂的作用。有时起安慰剂的作用。安慰剂效应（安慰剂效应（）57 疗效判断疗效判断临床疗效评价（临床疗效评价（）公认标准采用四级评定。公认标准采用四级评定。痊愈（）痊愈（）显效（）显效（）好转（）好转（）无效（）无效（）痊愈率显效率有效率（）。痊愈率显效率有效率（）。58 药品临床前试验管理规范药品临床前试验管理规范（，），）是对从事实验研究的规划设计、是对从事实验研究的规划设
23、计、执行实施、管理监督和记录报告等实执行实施、管理监督和记录报告等实验室组织管理、工作方法和有关条件验室组织管理、工作方法和有关条件所提出的法规性文件。它主要是针对所提出的法规性文件。它主要是针对有关药品、食品添加剂、农药、化学有关药品、食品添加剂、农药、化学试剂、化妆品及其他医用物品的动物试剂、化妆品及其他医用物品的动物59毒性评价而制定的法规，目的在毒性评价而制定的法规，目的在于严格控制药品安全性评价的各于严格控制药品安全性评价的各个环节，包括严格控制可能影响个环节，包括严格控制可能影响实验结果准确性的各种主、客观实验结果准确性的各种主、客观因素，如保证实验研究人员具备因素，如保证实验研究
24、人员具备一定素质、实验设计慎密合理、一定素质、实验设计慎密合理、各种实验条件合格、数据完整准各种实验条件合格、数据完整准确以及总结资料科学真实等。确以及总结资料科学真实等。60.药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范（，），）的核心是保障受试者与患者的权利，的核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。这些规范保证临床试验的科学性。这些规范规定了临床试验的有关各方，即申规定了临床试验的有关各方，即申办者、研究者及管理当局在临床试办者、研究者及管理当局在临床试验中的职责、相互关系和工作方式。验中的职责、相互关系和工作方式。61.药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（,）是为生产出全
25、面符合质量标准的药是为生产出全面符合质量标准的药品而制定的生产规范，它由硬件和软品而制定的生产规范，它由硬件和软件组成，其实施包括药品生产的全过件组成，其实施包括药品生产的全过程，从对原料、制剂一直到销售、退程，从对原料、制剂一直到销售、退货以及药品管理部门货以及药品管理部门62 全体人员应具备的条件等都做了全体人员应具备的条件等都做了详细的规定。原料药的制作与制详细的规定。原料药的制作与制剂在实质上有一定差别，但要求剂在实质上有一定差别，但要求基本精神要一致。基本精神要一致。63 药品供应质量管理规范药品供应质量管理规范 （）:是为保证药品在运输、贮存是为保证药品在运输、贮存 和销售过程中的
26、质量和效力所和销售过程中的质量和效力所 制定的管理规范。制定的管理规范。64 道地药材生产规范道地药材生产规范 （，），）是关于大宗药材基地化和集约化的是关于大宗药材基地化和集约化的生产管理规范，目前正进行基础研究，生产管理规范，目前正进行基础研究，争取到年，使种最常用道地药材争取到年，使种最常用道地药材的质量稳定在高标准水平上，基本消灭的质量稳定在高标准水平上，基本消灭次、劣品；使出口值排在前位的药材次、劣品；使出口值排在前位的药材达到国际无公害药材（）水平。达到国际无公害药材（）水平。65国家基本药物国家基本药物 年，在内罗毕会议上扩展年，在内罗毕会议上扩展了基本药物的概念，使其包括了高度
27、重了基本药物的概念，使其包括了高度重视合理用药的内容，同时，在推荐基本视合理用药的内容，同时，在推荐基本药物目录遴选程序时，还把基本药物的药物目录遴选程序时，还把基本药物的遴选过程与标准治疗指南以及国家处方遴选过程与标准治疗指南以及国家处方集结起来，也就是使基本药物与合理用集结起来，也就是使基本药物与合理用药相结合。药相结合。66我国的国家基本药物是从我国临床应用我国的国家基本药物是从我国临床应用的各类药物中，经科学评价而遴选出的的各类药物中，经科学评价而遴选出的具有代表性的药品，无论从疗效、不良具有代表性的药品，无论从疗效、不良反应、价格和质量，还是从稳定性、使反应、价格和质量，还是从稳定性
28、、使用方便性和可获得性等方面，都是同类用方便性和可获得性等方面，都是同类药物中最佳的；是在经济条件允许的情药物中最佳的；是在经济条件允许的情况下，治疗某种病症的首选药品，它必况下，治疗某种病症的首选药品，它必须能满足大部分人口卫生保健的需要。须能满足大部分人口卫生保健的需要。67处方药与非处方药处方药与非处方药 处方药处方药()()刚上市的新药：对其活性和副作用刚上市的新药：对其活性和副作用 还需进一步观察；还需进一步观察；可产生依赖性的药品：如吗啡类镇可产生依赖性的药品：如吗啡类镇 痛药及某些催眠安定药；痛药及某些催眠安定药；本身毒性较大的药品，如抗癌药等；本身毒性较大的药品，如抗癌药等；6
29、8 用药时要经医生开处方并在其指用药时要经医生开处方并在其指 导下使用，或治疗需实验室确诊导下使用，或治疗需实验室确诊 的某些疾病的药品，如治疗心血的某些疾病的药品，如治疗心血 管疾病的药品。管疾病的药品。69国家非处方药遴选原则国家非处方药遴选原则应用安全、疗效确切、应用安全、疗效确切、质量稳定，使用方便。质量稳定，使用方便。70 非处方药非处方药(,)(,)多治疗诸如感冒、发烧、咳多治疗诸如感冒、发烧、咳 嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾嗽、消化系统疾病、头痛、关节疾 病、过敏症（如鼻炎）等疾病；它病、过敏症（如鼻炎）等疾病；它 还包括营养补剂如维生素、中药补还包括营养补剂如维生素、中药补
30、剂等药品，大多安全而有效。剂等药品，大多安全而有效。71甲类非处方药的零售企业必须具有甲类非处方药的零售企业必须具有药品经营企业许可证。经省级药品经营企业许可证。经省级药品监督管理部门或其授权的药品药品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门批准的其它商业企业监督管理部门批准的其它商业企业可以零售乙类非处方药。可以零售乙类非处方药。72零售乙类非处方药的商业企业必零售乙类非处方药的商业企业必须配备专职的具有高中以上文化须配备专职的具有高中以上文化程度，经专业培训后，由省级药程度，经专业培训后，由省级药品监督管理部门或其授权的药品品监督管理部门或其授权的药品监督管理部门考核合格并取得上监督管理部门考核合格并取得上岗证的人员。岗证的人员。73使用注意：因非处方药不需要凭执业使用注意：因非处方药不需要凭执业医师或执业助理医师处方，消费者即医师或执业助理医师处方，消费者即可按药品说明书自行判断、购买和使可按药品说明书自行判断、购买和使用，为此，对部分品种除规定了使用用，为此，对部分品种除规定了使用时间、疗程外，还强调遇到某些情况时间、疗程外，还强调遇到某些情况时应向医师咨询等。时应向医师咨询等。74The EndThe End个人整理，仅供交流学习！个人整理，仅供交流学习！
