1、1 第十五章第十五章 药物制剂的设计药物制剂的设计2复习举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏剂）中的应用？膏剂）中的应用？剂型设计、处方组成及制备、质量控制剂型设计、处方组成及制备、质量控制混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性乳剂：粘度（处方组成）乳剂：粘度（处方组成）软膏剂：附着性、铺展性、粘度软膏剂：附着性、铺展性、粘度3内内 容容 提提 要要 药物制剂的设计基础药物制剂的设计基础药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物文献检索，
2、药物的物理化学性质测定以及药物制剂的优化设计）。重点讲述药物的制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、多晶型、药物的分配系数。药物的分配系数。介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。制剂处方的优化设计制剂处方的优化设计4第一节 概 述新药研究与开发的起点：剂型设计新药研究与开发的起点：剂型设计 依据依据1.药理学、生物药剂学特征药理学、生物药剂学特征 2.理化性质理化性质 3.临床需要临床需要剂型设计的好坏决定全局。剂型设计的好坏决定全局。剂型设计的剂型设计的目的目的：根据临床需求及药物理化性质，确：根据临床需求及药物理化性质，确定给药途径、剂型；选择合
3、适的辅料、制备工艺、筛定给药途径、剂型；选择合适的辅料、制备工艺、筛选最佳处方、工艺条件，确定包装，形成适合生产和选最佳处方、工艺条件，确定包装，形成适合生产和临床应用的制剂产品。临床应用的制剂产品。5药物制剂的设计包括以下几方面的内容药物制剂的设计包括以下几方面的内容1.药物制剂药物制剂处方前的研究工作处方前的研究工作，包括有关药物，包括有关药物的文献检索，药物的的文献检索，药物的理化性质理化性质测定、药理学、测定、药理学、药动学数据的掌握。药动学数据的掌握。2.根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各前研究工作，确
4、定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型。方面因素，选择合适的剂型。3.选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项指标；优化处方和制备工艺。指标；优化处方和制备工艺。6第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径与剂型的确定一、给药途径与剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定 临床疾病有临床疾病有轻重缓急轻重缓急，有的要求全身给药，有的要求全身给药，有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。缓慢吸收。临床需要决定给药途径及给药剂型。临
5、床需要决定给药途径及给药剂型。71.口服制剂与口腔用制剂口服制剂与口腔用制剂口腔、舌下、颊部、胃肠道等。各种口服制剂、含片、口腔、舌下、颊部、胃肠道等。各种口服制剂、含片、舌下片等。舌下片等。特点：经口腔、粘膜（舌或胃肠道）吸收而发挥药特点：经口腔、粘膜（舌或胃肠道）吸收而发挥药效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。剂型设计的要求剂型设计的要求：吸收好吸收好 无刺激性无刺激性 首过首过效应小效应小 良好的外部特征良好的外部特征 适于特殊用药人群适于特殊用药人群给药途径在人体可以有以下几种：给药途径在人体可以有以下几种：8直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻
6、腔等腔道的直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的各种栓剂。各种栓剂。特点特点：可通过直肠等途径吸收起：可通过直肠等途径吸收起全身全身作用，以治作用，以治疗各种疾病，可免于肝疗各种疾病，可免于肝首过效应首过效应；也可以只限于；也可以只限于腔道腔道局部局部起作用，控制粘膜吸收，有利于发挥局起作用，控制粘膜吸收，有利于发挥局部药效。国外应用比较普遍，国内限于用药习惯，部药效。国外应用比较普遍，国内限于用药习惯，刚刚开始应用。刚刚开始应用。2.腔道腔道9皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，注射给药有各种静脉注射剂。注射给药有各种静脉注射剂。特点：药物
7、作用迅速，吸收快；特别是静注，特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经吸收，直接进入血管，适用于不经吸收，直接进入血管，适用于急救急救用药。用药。适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要求项目多。用比较复杂，质量要求项目多。剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。3.血管组织血管组织剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。10咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。雾剂等。特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃特点是
8、直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；肠道破坏；要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。4.呼吸道给药呼吸道给药5.皮肤给药皮肤给药如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等。糊剂、贴剂等。11特点：特点：局部起作用或全身作用。局部起作用或全身作用。具有以下优点：具有以下优点：（1）可避免消化液的破坏与肝首过效应；）可避免消化液的破坏与肝首过效应；（2）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作用；副作用；（3）可延长药物作用时间，减少用药次数）可
9、延长药物作用时间，减少用药次数（4）患者可以自主用药等。）患者可以自主用药等。剂型要求剂型要求：制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性粘着性,不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。12药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两个最重要的影响因素。个最重要的影响因素。1.溶解度溶解度 易溶于水的药物易溶于水的药物 难溶性药物
10、难溶性药物2.稳定性稳定性（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定13生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。一个重要指标。生物利用度生物利用度60%：如：地西泮、阿司匹林、苯妥：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服）。英钠（口服）。30%生物利用度生物利用度 60%：如：如:林可霉素、心得安、林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。利多卡因（口服、注射）。30%生物利用度：如胰岛素、干扰素（生物利用度：如胰岛素、干扰素（胶囊剂胶囊剂片剂片剂包衣片包衣片 各种常用剂型中药物的吸收过程如下
11、图所示：各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：（二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收1.溶液制剂溶液制剂 吸收特点吸收快而完全。吸收特点吸收快而完全。影响口服液药物吸收的因素：胃液影响口服液药物吸收的因素：胃液pH、胃排空、胃排空、络合作用、胶团增溶作用。络合作用、胶团增溶作用。22剂型中药物吸收过程示意图232.混悬剂混悬剂 特点：在吸收前，药物颗粒必须特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解溶解。溶解过。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的添加剂等。度以及剂型中的添加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大影响混悬剂生物利用
12、度的因素有：药物粒子大小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。组分间的相互作用。3.3.乳剂乳剂 口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂型。剂型。241.灌肠剂灌肠剂 特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。2.栓剂栓剂 吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围吸收特点是药物要从基质中释放，溶
13、解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。（三）直肠给药剂型（三）直肠给药剂型25影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。粒度、分散状态和表面活性剂加入等。（四）肺部吸入剂型（四）肺部吸入剂型肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小小(0.5m 5m)，奏效快，一般属于速效剂型，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。起局部作用或经肺部
14、吸收起全身作用。影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、吸收、疗效有极大的影响。部位、吸收、疗效有极大的影响。261.静脉注射给药静脉注射给药 无吸收阶段，作用快，生物利用度高。在制剂设计无吸收阶段，作用快，生物利用度高。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。中对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。2.肌内、皮下注射给药肌内、皮下注射给药 从注射部位扩散以及向血液循环的转运是从注射部位扩散以及向血液循环的转运是吸收吸收的限的限速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物
15、向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。吸收较快。（五）注射剂型（五）注射剂型27分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。吸收愈慢。亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细
16、血管而吸收。膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。（六）皮肤给药剂型（六）皮肤给药剂型皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。28制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制剂生物利用度的测定。制剂生物利用度的测定。生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同实验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量时间发生的变化
17、，得药时曲线。通过曲线可定量地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可地分析药物在体内动态变化的规律性和特点，可求出药物动力学参数，如求出药物动力学参数，如Cmax，tmax，ka、ke；药药物的表观分布容积物的表观分布容积Vd，MRT，AUC。四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度29tmax，Cmax，AUC等是反映药物制剂在机体内释等是反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和长效、
18、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。制剂的评价。第第三节三节 制剂处方设计前工作制剂处方设计前工作一、任务和要求30 文献资料检索：文献资料检索：药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测定：料的测定：药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和打算设计的剂型等来决定。性质和打算设计的剂型等来决定。处方前研究处方前研究在新药
19、的剂型设计和药物的剂型在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容：改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容：31处方前工作的处方前工作的任务任务：获取新药的相关理化参数获取新药的相关理化参数测定其动力学特征测定其动力学特征测定与处方有关的物理性质测定与处方有关的物理性质测定新药与普通辅料间的相互作用测定新药与普通辅料间的相互作用二、文献检索二、文献检索如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合物的科学情报资料。合物的科学情报资料。32 市售药物，就要通过国际范围的情报检索系统与国市售药物，就要通过国际范围的情报检索系统与国内
20、情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。内情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。网络信息检索方便、简捷、经济。在此只对药学网网络信息检索方便、简捷、经济。在此只对药学网络检索工具，作简要介绍。络检索工具，作简要介绍。1.IPA光盘检索光盘检索 是由美国医院药剂师学会是由美国医院药剂师学会(ASHP)在在1970年推出的药年推出的药学专业核心期刊，收录世界学专业核心期刊，收录世界750多种杂志的文献，在多种杂志的文献，在药理学、药物评价和药剂学药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。等方面有独特优势。（一）光盘检索（一）光盘检索33是荷兰是荷兰Elsevier出版社建立的出版社建立的EMBA
21、SE系统中的系统中的药物和药理学数据库药物和药理学数据库。内容涉及：药物及潜在药。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。学的临床和实验研究。2.Drug&pharmacology 光盘数据库光盘数据库3.MEDLINE 光盘数据库光盘数据库是是 美国国立医学图书馆建立的美国国立医学图书馆建立的MEDLARS 系统系统中最大和使用频率最高的中最大和使用频率最高的生物医学生物医学数据库，收录数据库，收录约约4000种期刊。种期刊。34 1989年由中国科学情报所重庆分所建立，年由中国科学情报所重庆分所建立，收录
22、收录5000种期刊，其中医药期刊种期刊，其中医药期刊800余余种，种，1994年对核心期刊做了文摘题录。年对核心期刊做了文摘题录。5.中国科技期刊光盘数据库中国科技期刊光盘数据库4.中国生物医学文献数据库中国生物医学文献数据库 由中国医学科学院信息研究所出版的综合性由中国医学科学院信息研究所出版的综合性医学文献数据库。收录医学文献数据库。收录900多种中文期刊。多种中文期刊。35（二）网络检索（二）网络检索1.RxList-The Internet Drug Index(http:/)RxList是是Internet上一项免费的服务。它收录了上一项免费的服务。它收录了美国美国4000多种多种新
23、上市或即将上市新上市或即将上市的药物、产品。的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。类目等信息。(1)药物数据检索：药物数据检索：关键词检索：关键词检索：36 单击单击Keyword Search，进入关键词检索界面检索进入关键词检索界面检索时，在时，在Search for框中填入所需查找的药名，单击框中填入所需查找的药名，单击Search框，即可获得所查药物的商品名、普通药框，即可获得所查药物的商品名、普通药物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等信息。信息。特征编号检索特征编号检索
24、(RxList-ID)：在主页上单击在主页上单击RxList-ID，进入特征编号检索界面。进入特征编号检索界面。键入片剂或胶囊剂的编号，单击键入片剂或胶囊剂的编号，单击Click to Identify Imprint Code框，即得出检索结果。框，即得出检索结果。37(2)The Top200（按使用频率美国排名前按使用频率美国排名前200名的药物）名的药物）暂分为暂分为97年和年和96、95两个文档。以两个文档。以The Top200 97为例，依为例，依次按使用频率列出美国排名前次按使用频率列出美国排名前200位的药品处方。位的药品处方。分三栏，分别为分三栏，分别为Brand Name
25、（商品名）、商品名）、Manufacturer（制造商）、制造商）、General Name（普通普通药物名称）。单击所要查找的药物名称）。单击所要查找的General Name，即即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。38（http:/griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html）（1）Drug Metabolism（药物代谢药物代谢）列出列出Cytochrome P450s各亚型及其相对应的底物、各亚型及其相对应的底物、诱导剂和抑制剂。诱
26、导剂和抑制剂。（2）PK/PD Resources（药动学、药效学药动学、药效学）提供提供PK、PD其他网上资源的相关联接。其他网上资源的相关联接。（3）PK Equations（药物动力学公式药物动力学公式）单击单击PK Equations 进入进入PK Solutions2.0页面，它提供了页面，它提供了药动学数据的非房室式模型的分析手段。药动学数据的非房室式模型的分析手段。2.Pharmacokinetics、Pharmacodynamics and Biopharmaceutics homepage39处方前的物理化学性质研究包括以下内容：处方前的物理化学性质研究包括以下内容：三、药物
27、的物理化学性质测定三、药物的物理化学性质测定药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与吸收。释放与吸收。药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的要，对药物的溶解性、稳定性溶解性、稳定性、在胃肠道的、在胃肠道的吸收吸收具具有重要意义。有重要意义。测定方法：测定方法：（一）溶解度和（一）溶解度和 pKa40 药物在脂相（油）与水相平衡时，药物在油相药物在脂相（油）与水相平衡时，药物在油相(o)的化学势的化学势(O)等于药物在水相等于药物在水相(w)的化学势的化学势(w)，即即 此时药物的
28、油水分配系数此时药物的油水分配系数(partition coefficients)表示为：表示为：)()(woaaP)()(woa(o)，a(w)分别为药物在油相、水相平衡时的活度。分别为药物在油相、水相平衡时的活度。（二（二）油水分配系数油水分配系数41当药物在两相溶液浓度比较当药物在两相溶液浓度比较稀稀时，则时，则 药物均以单分子状态分配在油水相中，无解离、药物均以单分子状态分配在油水相中，无解离、缔合的情况下，称为缔合的情况下，称为特性特性分配系数。如果药物在分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关系，实际测得的分
29、配系数为存在平衡关系，实际测得的分配系数为表观表观分配分配系数。系数。)()(woCCP C(o),C(w)分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。42 油水分配系数油水分配系数：表示药物在油相和水相中的比例，：表示药物在油相和水相中的比例，是分子亲脂特性的一个度量。是分子亲脂特性的一个度量。药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。分配系数的测定方法：分配系数的测定方法：摇瓶法摇瓶法溶剂：正辛醇或其他有机溶剂溶剂：正辛醇或其他有机溶剂 具体操作：具
30、体操作：43将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅拌一定的时间，使达到分配平衡。拌一定的时间，使达到分配平衡。静置静置5分钟，使两相分层，分离出水相，于分钟，使两相分层，分离出水相，于2000r/min条件下离心条件下离心10分钟，然后用适当的方法测定水相中的分钟，然后用适当的方法测定水相中的药物浓度。药物浓度。)()(wwCCCP44若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。相中
31、浓度很小，分析误差将会变大。为减小测定较高脂溶性药物为减小测定较高脂溶性药物P值的误差，可以改值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从变油相与水相用量的比例从1:1降至降至1:4或或1:9，从，从而提高药物在水相中溶解量。而提高药物在水相中溶解量。此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用。而仍在应用。分配系数测定方法尚有分配系数测定方法尚有HPLC法、薄层层析和纸法、薄层层析和纸层析法等。层析法等。45 固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的固体药物是
32、否存在多晶型，因为它直接影响药物的溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。1多晶型产生多晶型产生 多晶型多晶型：物质在结晶时受各种因素影响，使分：物质在结晶时受各种因素影响，使分子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型。药物子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型。药物多晶型间存在单变过程多晶型间存在单变过程(不可逆变型不可逆变型)和双变过程和双变过程(可逆变型可逆变型)。(三三)熔点和熔点和 多晶型多晶型46 X射线衍射、红外光谱、差示热分析、差示扫描量射线衍射、红外光谱、差示热分析、差示扫描量热法热法、热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。热台显微镜
33、、核磁共振法、溶出速度法等。晶型改变后会引起密度、晶体结构、光学性质、溶晶型改变后会引起密度、晶体结构、光学性质、溶解度、熔点等改变。解度、熔点等改变。晶型：稳定型、亚稳定性（不稳定型），影响吸收晶型：稳定型、亚稳定性（不稳定型），影响吸收和疗效。和疗效。混悬剂：新霉素（无定型）混悬剂：新霉素（无定型）（晶型）（晶型）雌二醇可与雌二醇可与30种溶剂生成溶剂加成物种溶剂生成溶剂加成物*2.多晶型确定的方法多晶型确定的方法47（1）熔点测定法）熔点测定法 熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的依据之一。多晶型的依据之一。热台偏光显微镜热台偏光显
34、微镜是测定多晶是测定多晶型熔点的常用方法之一。型熔点的常用方法之一。例如无味氯霉素例如无味氯霉素A型型mp9192；B型型mp8788，无定型无定型mp8788。一般熔点较高的是稳定的晶一般熔点较高的是稳定的晶型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地型。根据两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们之间的稳定性关系。估计出它们之间的稳定性关系。48如果两种晶型熔点相差不到如果两种晶型熔点相差不到1时，在结晶过程时，在结晶过程中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。中可同时析出，两者的相对稳定性较难判别。如相差如相差2550，一般低熔点的晶型也很难结晶，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，一旦结
35、晶析出必须立即分离结晶，否则出来，一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两也会很快转变成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型，种晶型，II型的熔点为型的熔点为175，I型熔点为型熔点为200。49热分析在药物多晶型的热分析在药物多晶型的研究中是常规手段之一。研究中是常规手段之一。可测出药物晶型上的差可测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不异，晶型不同吸热峰不同，例如，吡二丙胺同，例如，吡二丙胺，两种晶型的差热分析如两种晶型的差热分析如图，其中型熔点是图，其中型熔点是86，II型熔点是型熔点是97。（2）热分析法）热分析法50 在多晶型研究中，在多晶型研究中，DTA
36、比比DSC法更多用于定性。法更多用于定性。DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。差示扫描量热法差示扫描量热法(DSC)与与DTA不同的是，在整个不同的是，在整个分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差
37、。下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量差。51由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是所需测定的转化热量，以能量变化所需测定的转化热量，以能量变化dQ/dt对温度绘对温度绘图得图得DSC曲线。曲线。扑热息痛的扑热息痛的DSC曲线，曲线，测得熔点为测得熔点为170.5，存在一个吸热峰：存在一个吸热峰：52 无味氯霉素有两种无味氯霉素有两种多晶型，在多晶型，在DSC曲线曲线中可见二个吸热峰。中可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰在第一个熔化吸热峰在358K(为为
38、B型型)。第二个熔化吸热峰在第二个熔化吸热峰在363K(为为A型型)，熔化，熔化物冷却后所得结晶再物冷却后所得结晶再测定，仅有测定，仅有358K一一个熔化吸热峰。个熔化吸热峰。53（3）红外光谱法）红外光谱法 红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸红外光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的吸收光谱。收光谱。相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某些化学键些化学键(键长、键角键长、键角)会发生不同程度的变化。会发生不同程度的变化。这些变化会导致这些变化会导致红外吸收光谱某些主要特征吸收红外吸收光谱某些主要特征吸收带的频率、峰形、强度带的频率、峰形、强度出
39、现显著的差异。出现显著的差异。例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，羰基羰基(氨氨基甲酸酯基甲酸酯)伸缩振动频率伸缩振动频率1690 cm-11730cm-1和和氨氨基基(N-H)伸缩振动频率伸缩振动频率3330 cm-13400cm-1的差异的差异尤为显著。尤为显著。54 测定多晶型的红外光谱时，一般采用石蜡糊法测定多晶型的红外光谱时，一般采用石蜡糊法(Nujol法法)，避免晶型在研磨压片中发生变化。，避免晶型在研磨压片中发生变化。（4）X射线衍射法射线衍射法 研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。方法）
40、。，它有单晶或粉末，它有单晶或粉末X线衍射两种。区别晶态与非线衍射两种。区别晶态与非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平面的距离等，可用于不同晶型的比较。面的距离等，可用于不同晶型的比较。553.多晶型的转变多晶型的转变（1）多晶型转变的种类）多晶型转变的种类 互变性变化：互变性变化：晶型转变是可逆的。如甲磺灭脓晶型转变是可逆的。如甲磺灭脓（氨芐磺胺氨芐磺胺）的的型于型于200转变成转变成型，而型，而型型于室温即可转变成于室温即可转变成型。型。单变性变化：单变性变化：
41、晶型变化仅是单向的，即从亚稳定晶型变化仅是单向的，即从亚稳定型转变到稳定型。如甲磺灭脓的型转变到稳定型。如甲磺灭脓的型，于型，于180单单向性地转变成向性地转变成型。型。56 药物的多晶型可在固相中转型，也药物的多晶型可在固相中转型，也有许多假多晶型药物在潮湿空气中会吸有许多假多晶型药物在潮湿空气中会吸水发生转型。水发生转型。（2）晶型转变的条件晶型转变的条件：结晶时药物浓度、温度结晶时药物浓度、温度(骤冷、缓冷、加骤冷、缓冷、加热热)、压力、溶剂、压力、溶剂(极性、非极性等极性、非极性等)、pH、搅拌等。如无味氯霉素搅拌等。如无味氯霉素(CPP)多晶多晶型的相互转变，如下图。型的相互转变，如
42、下图。57无味霉素多晶型互变示意图58在制药工业中有许多情况要考虑多晶型存在，在制药工业中有许多情况要考虑多晶型存在，如如压片、混悬剂压片、混悬剂长期存放，由于晶型转变，可长期存放，由于晶型转变，可产生结块。头孢菌素在精制过程中过分产生结块。头孢菌素在精制过程中过分干燥干燥会会使产品变成无定型，降低稳定性。使产品变成无定型，降低稳定性。研磨和压缩研磨和压缩会直接造成晶体结构的改变。在压会直接造成晶体结构的改变。在压片过程中压力增加到约片过程中压力增加到约300MPa时，咖啡因片时，咖啡因片A型向型向B型的转变要增加型的转变要增加20%。在。在粉碎粉碎过程中，过程中，受热和压缩而引起晶型变化的有
43、阿司匹林、克受热和压缩而引起晶型变化的有阿司匹林、克霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。59（1）多晶型现象与药物的生物利用度）多晶型现象与药物的生物利用度 药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利用度。例如磺胺用度。例如磺胺-5-甲氧嘧啶的结晶，有甲氧嘧啶的结晶，有3种多种多晶型物、晶型物、2种多水化物及种多水化物及1种无定型物。将多晶种无定型物。将多晶型型、分别于分别于20%阿拉伯胶浆及单糖浆混合阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成液
44、中制成4%的混悬液，人口服后，从血药浓的混悬液，人口服后，从血药浓度曲线的观察表明，度曲线的观察表明，型生物利用度均相当于型生物利用度均相当于水中稳定型水中稳定型的的1.4倍。倍。4.药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义60多晶型现象影响剂型的物理稳定性多晶型现象影响剂型的物理稳定性 在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做在固液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好的磺胺的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型甲氧嘧啶多晶型II，在混悬液中可转在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型变成生物利
45、用度差的水中稳定型，这样不仅，这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时发生，因此注意保持环境。发生，因此注意保持环境。（2）多晶现象与剂型的物理化学稳定性）多晶现象与剂型的物理化学稳定性61药物的多晶型与化学稳定性药物的多晶型与化学稳定性 如无定型青霉素如无定型青霉素G钾比结晶型的稳定性差得多；钾比结晶型的稳定性差得多；维生素维生素B 有三种晶型，其中一种对光稳定。有三种晶型，其中一种对光
46、稳定。（3 3）多晶型现象与粉末压片成形的性能）多晶型现象与粉末压片成形的性能 药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。例如将不同晶型的巴比妥例如将不同晶型的巴比妥(、型型)分别分别压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：巴比妥巴比妥 型型型型型。型。62吸湿性：吸湿性：临界相对湿度：临界相对湿度：(四四)吸湿性吸湿性(五五)粉体学性质粉体学性质包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性、吸湿性等。附着性、流动性、润湿性、吸湿性等。制剂均匀度、溶出
47、速度、吸收速度等均受粉体制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体学性质的影响。学性质的影响。63(六六)药物的生物利用度和体内动力学参数药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度的测定：生物利用度的测定：体内药物动力学参数的测定：体内药物动力学参数的测定：药物的稳定性研究包括两方面原料药与制药物的稳定性研究包括两方面原料药与制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。四、稳定性研究四、稳定性研究(一一)药物的稳定性与剂型设计药物的稳定性与剂型设计64稳定性研究常用方法稳定性研究常用
48、方法:(药物的分析方法药物的分析方法)根据药物的理化性质与光谱特征，建立药物的分根据药物的理化性质与光谱特征，建立药物的分析方法是处方前研究的最重要工作之一。选择要析方法是处方前研究的最重要工作之一。选择要求简单、灵敏、专属性强的分析方法。求简单、灵敏、专属性强的分析方法。目前应用最多的是紫外、高效液相色谱法、荧光目前应用最多的是紫外、高效液相色谱法、荧光分析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色分析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色谱法。谱法。65 由于大多数药物是芳香族的或含有双键的，因由于大多数药物是芳香族的或含有双键的，因此在紫外区都有吸收。紫外吸收的典型结构和此在紫外区都有吸收。
49、紫外吸收的典型结构和基团见下表。基团见下表。如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，于于190nm390nm波长范围进行扫描，得光谱图。波长范围进行扫描，得光谱图。由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。1.紫外分光光度法紫外分光光度法66一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性
50、是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫外分光光度法是常选用的方法。药物，紫外分光光度法是常选用的方法。6768 荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外光谱法高。光谱法高。其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳香结构的化合物，因有香结构的化合物，因有共轭体系，在紫外光照共轭体系，在紫外光照射下容易吸收光能而发生荧光。射下容易吸收光能而发生荧光。可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。2.荧光分析法荧光分析法69 许多低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定许多低沸点、高
