1、黛力新在临床各科室的黛力新在临床各科室的应用123抑郁焦虑的神经生化研究黛力新药理作用临床研究数据解读4小结5-HT投射调控抑郁，焦虑的主要脑区前额叶皮质前额叶皮质杏仁核杏仁核抑郁主抑郁主要脑区要脑区焦虑主焦虑主要脑区要脑区伏隔核伏隔核5-HT上上行通道行通道焦虑抑郁的发病模型：5-HT系统调节失衡导致发病Int.J.Mol.Sci.2015;16:18474-506.5-HT焦虑发生率抑郁发生率缺乏低高低水平高高正常低低高高低中缝核前额皮层（PFC）该模型展示了5-HT神经元投射至前额皮质GABA能中间神经元和谷氨酸能锥体神经元，并调节相应神经递质的释放。5-HT1A异身受体和GABAA受体
2、抑制锥体神经元活性，5-HT2A受体激动该神经元成人抑郁焦虑模型5-HT中缝核-PFC环路在血清素环路模型中，抑郁和焦虑的发病机制并不完全一致。该模型预测焦虑在过低和过高血清素水平时出现，而抑郁出现于血清素低水平和缺乏状态时。5-HT水平与抑郁焦虑发作的关系焦虑障碍症状与NE 系统异常相关NE能神经纤维不仅投射到杏仁核，还投射到许多杏仁核的投射区域，因此在焦虑障碍的发病中起了重要作用。Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Forth
3、 edition.Edition 2013电压门控离子通道电压门控离子通道CRF/HPADA5HT5HTGABAGABA谷氨酸谷氨酸NENE焦虑障碍核心症状5-HT和NE在焦虑障碍发病中起重要作用Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Forth edition.Edition 2013恐惧忧虑强迫以杏仁核为中心的神经环路CSTC环路皮质下丘脑外侧丘脑杏仁核髓质 上行痛觉通路 下行调节通路 -5-HT+/-NE-Ad,cAb痛觉感受器
4、GABA 中间神经元 疼痛感知符号 +=促进 -=抑制5-HT和NE在痛性躯体不适处理中起到重要作用1.Iyengar S,et al.J Pharmacol Exp Ther 2004;311(2):576-84.2.Woolf CJ,et al.Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.3.DeSantana JM,et al.Curr Pain Headache Rep 2008;12(5):338-43.4.Staud R.Curr Rheumatol Rep 2011;13(6):513-20.5.Richardson BP.Ann N Y Acad Sci
5、 1990;600:511-19.6.Stephen M.Stahl Stahls Essential Psychopharmacology Neuroscientific Basis and Practical Applications Third Edition 2008.P789-94n大脑感知疼痛1,2上行痛觉通路下行调节通路n慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3,4n5-HT和NE是下行抑制通路的关键调节神经递质2,5,6n5-HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2,5,6长期压力导致抑郁的神经机制与多巴胺异常有关法国国家科学研究中心的研究者发现：对于已表现出抑郁症
6、状的小鼠，如果直接干扰多巴胺神经元，可以缓解它们的社交回 避现象。DA神经元的失活和激活与不同类型的抑郁症有关，中脑DA神经元激活与社交回避类型 抑郁有关，而其它部分的DA神经元失活与抑郁形成相关。Barik J,et al.Chronic stress triggers social aversion via glucocorticoid receptor in dopaminoceptive neurons.Science.2013 Jan 18;339(6117):332-5.PET研究显示：社交焦虑患者眶额与右侧前额叶背外侧皮层多巴胺D2受体利用率明显增加。P.Plavn-Sigray
7、 et al.European Neuropsychopharmacology.2017多巴胺系统异常参与焦虑K.Pytka et al./Pharmacological Reports 68(2016)263274 目前发现的与抗抑郁疗效相关的5-HT、NE、DA受体抗抑郁治疗药物单胺氧化酶抑制剂（MAOI）三环类抗抑郁药（TCA）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）5-HT与NE再摄取抑制剂（SNRIs）5-HT2A受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARIs）NE与DA再摄取抑制剂（NDRIs）NE能和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）选择性NE再摄取抑制剂（NRI）褪黑素能抗抑
8、郁药植物药抗焦虑治疗药物中国焦虑障碍防治指南.苯二氮类药物 5-HT1A受体部分激动剂 抗焦虑药物 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)去甲肾上腺素及特异性5HT能抗抑郁药(NaSSAs)三环类和杂环类药(TCAs)单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMAs)有抗焦虑作用的抗抑郁药物目前已经有专利研究表明：通过与一种五羟色胺受体拮抗剂联合给药可以加强氟苯氧丙胺、芬拉可新、米那西兰和度洛可赛停在增加五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，特别是五羟色胺有效性方面的作用美国礼来公司的经典抗抑郁药百忧解与其公司抗精神分裂药奥氮平联用
9、发现，能够同时提高突触间隙多种神经递质的含量，因而，不仅能够提高治疗抑郁的有效率且能够提高治疗抑郁的起效时间奥氟合剂：药物的联合作用当换药治疗无效时，可考虑2种作用机制不同的抗抑郁剂联合使用以增加疗效，也可考虑其他治疗方式，附加锂盐（1/A）、非典型抗精神病药（患者可以不伴有精神病性症状）（1/A）或三碘甲状腺原氨酸（T3）（2/B）中国抑郁障碍防治指南（2015）1抗抑郁药物可与其他非抗抑郁药物联合使用实现增效治疗。首先，可与作用机制不同的非单胺氧化酶抑制剂联合使用，其次，可辅助增加非抗抑郁药物，如锂盐、甲状腺激素、抗惊厥的药物、兴奋剂、二代抗精神病药物等美国APA指南（2010）21.李凌
10、江,马辛主编.中国抑郁障碍防治指南(第二版).2015 2.Gelenberg AJ et al.PRACTICE GUIDELINE FOR THE Treatment of Patients With Major Depressive Disorder.Third Edition.p43抗抑郁治疗策略之一：联合治疗CANMAT：抗抑郁药物治疗无效或疗效不佳时的联合用药推荐：抗抑郁药物治疗无效或疗效不佳时的联合用药推荐推荐联用药物证据级别剂量一线阿立哌唑2-15 mg喹硫平150-300 mg利培酮1-3 mg二线依匹唑哌1-3 mg安非他酮150-300 mg锂盐600-1200 mg（血
11、清水平）米氮平30-60 mg莫达非尼100-400 mg奥氮平2.5-10 mg三碘甲状腺氨酸25-50 mcg三线其他抗抑郁药物其他兴奋剂（哌醋甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺等）TCAs（如地昔帕明）齐拉西酮20-80 mg bid实验阶段氯胺酮0.5 mg/kg，单次静脉注射 不推荐吲哚洛尔（疗效不佳）1.Lam RW.et al.Can J Psychiatry.2016 Sep;61(9):506-9 2014年加拿大临床实践指南（二）：广泛性焦虑障碍年加拿大临床实践指南（二）：广泛性焦虑障碍 黛力新在临床各科室的应用123黛力新药理作用临床研究数据解读4小结抑郁焦虑的神经生化研究美利曲辛
12、(Melitracen)氟哌噻吨(Flupentixol)0.5mg 10mg 黛力新的成分与结构黛力新同时提高突触间隙DA、NE及5-HT的含量，抗焦虑抑郁氟哌噻吨和美利曲辛的合剂比各自单用时有更强的NE再摄取抑制作用治疗作用相互协同氟哌噻吨可削弱美利曲辛的抗胆碱能副作用美利曲辛则可以对抗大剂量时氟哌噻吨可能产生锥体外系症状的副作用副作用相互拮抗突触后膜D1受体氟哌噻吨大剂量小剂量突触前膜D2受体（自身调节受体）降低DA能活性促进DA的合成和释放，增加突触间隙DA含量美利曲辛抑制突触前膜对NE和5-HT的再摄取作用增加突触间隙中的单胺类递质含量抗焦虑抑郁黛力新的药理作用作用部位作用部位作用结
13、果作用结果作用部位作用结果不同剂量的氟哌噻吨药理作用结果完全不同是由DA化学突触的生物学活性决定的化学突触前膜受体敏感性高，为自身调节受体，在递质水平较低时，与递质结合，促进囊泡释放突触后膜受体敏感性低，与递质结合后传递递质介导生物活性，发生递质功能拮抗NE 2受体抑制NE重吸收解除2受体对5-HT神经元细胞的抑制拮抗5-HT受体阻断5-HT重吸收突触间隙NE含量突触间隙5-HT含量拮抗D2受体促进DA的合成与释放突触前膜储存DA的囊泡中含有NE突触间隙DA含量黛力新能够同时作用于DA能、NE能、5-HT能系统，协同作用，同时提升DA、NE、5-HT三种单胺类递质在突触间隙的含量，用药3-5天
14、内迅速起效黛力新起效迅速，3-5天即可起效SSRI拮抗5-HT再摄取受体阻断5-HT重吸收突触间隙5-HT含量增加用药早期5-HT神经元细胞抑制降低2-4周后5-HT自受体脱敏5-HT释放负反馈5-HT自受体超敏5-HT神经元细胞受抑制5-HT释放SSRI类在用药早期造成5-HT自受体超敏，抑制5-HT的释放。2-4周后5-HT自受体脱敏，5-HT释放增加，才可起效。5-HT再摄取受体神经传递SSRISSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制黛力新能够同时作用于DA能、NE能、5-HT能系统，协同作用，同时提升DA、NE、5-HT三种单胺类递质在突触间隙的含量，用药3-5天内迅速起效。喻东升.抗抑
15、郁药与快速起效J.医药导报,2002,22(10);636-637.相对于其他抗焦虑抑郁药物，黛力新在提高5-HT、NE的同时，还能提高DA的含量。单纯提升5-HT，只能改善患者的焦虑抑郁症状，但对于情感表达无改善，常表现为木讷、呆滞。通过增加突触间隙DA含量，在治疗焦虑抑郁症状的同时，有效改善患者的情感表达（如快乐、兴趣、原动力等），恢复社会功能。黛力新黛力新安全性高，无耐药、成瘾、嗜睡等副作用l 由于 SSRI抑制5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT增多，激动了5-HT2受体而产生性功能障碍。l 结合SSRI与受体结合的Ki值来看，性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰中较常见，舍曲林较
16、少发生。同舍曲林一样，黛力新也能提高DA的含量，且作用更强黛力新发生性功能障碍的可能非常少黛力新在临床各科室的应用123黛力新药理作用临床研究数据解读4小结抑郁焦虑的神经生化研究HAMA评分评分*#（与治疗前相比，（与治疗前相比，#P0.01，与帕罗西汀组相比，与帕罗西汀组相比，*P0.05）1.黛力新治疗焦虑、抑郁起效迅速，安全性好 参考文献：张旭，等.氟哌噻吨/美利曲辛与帕罗西汀治疗以躯体化表现就诊的焦虑/抑郁患者的疗效观察.中国医院用药评价与分析,2011,11(9):816-818.#病例数：N=66 对照组：帕罗西汀(N=33)实验组：黛力新(N=33)疗程：连续服药4周，治疗后1周
17、、4周进行随访 观察：HAMD评分、HAMA评分0255075100 总有 治愈 显著进步 进步 无效效率(%)（与治疗前相比，*P0.01，*P0.05）治疗 前治疗 后1周 治疗 后2周 治疗 后4周 治疗 后6周治疗 前治疗 后1周 治疗 后2周 治疗 后4周 治疗 后6周-0306090 黛力新劳拉西泮治疗前 治疗 1周治疗2周治疗4周治疗6周治疗前 治疗2周治疗4周治疗6周治疗1周黛力新组劳拉西泮组HAMA评分 SAS评分*2.黛力新与劳拉西泮治疗广泛性焦虑症疗效相当，但起效更快高星海,万丽莉,袁素洁，黛力新与劳拉西泮治疗广泛性焦虑症的对照研究，中国民康医学，2008,20(17):
18、1957-1958.两组治疗前后HAMA、SAS评分比较（xs）-病例数：N=66 对照组：劳拉西泮(N=33)实验组：黛力新(N=33)疗程：连续服药6周 观察：SAS评分、HAMA评分、TESS评分两组疗效比较两组临床疗效比较（例，%）组别时间痊愈显著进步进步无效有效率黛力新组(帕罗西汀20 mg/d或舍曲林50 mg/d，加黛力新1片/d)第一周末2(1.33)5(33.33)8(53.34)0(0)100第二周末4(26.67)7(46.66)4(26.67)0(0)100第三周末10(66.67)3(20)2(13.33)0(0)100非黛力新组(帕罗西汀20 mg/d或舍曲林50
19、mg/d)第一周末0(0)0(0)0(0)15(100)0第二周末0(0)3(20)7(46.67)5(33.33)66.67第三周末8(53.34)2（1.33）2（1.33）3(20)803.联合黛力新对于SSRIs抗抑郁剂治疗惊恐障碍有增效作用刘建武，杨睿，SSRIs抗抑郁剂联合黛力新治疗惊恐障碍的疗效观察，现代医药卫生，2011 年第27 卷第1 期病例数：N=30 对照组：SSRI抗抑郁剂(N=15)实验组：黛力新+SSRI抗抑郁剂(N=15)疗程：连续服药4周 观察：HAMD评分、HAMA评分，以考察有效率及治疗效果黛力新起效迅速，快速缓解患者情绪障碍的同时，有效改善患者的躯体体症
20、状睡眠障碍各类疼痛FGIDs等躯体症状认知障碍自我判定偏差睡眠知觉主观睡眠时间客观睡眠时间100%=睡眠知觉紊乱“失眠”提高突触间隙DA含量改善纠正睡眠知觉紊乱纠正主观感受，改善睡眠障碍黛力新治疗睡眠障碍突触间隙NE含量突触间隙5-HT含量突触间隙DA含量纠正睡眠知觉紊乱改善认知促进日间觉醒调节睡眠-觉醒节律黛力新有效改善焦虑抑郁患者的睡眠障碍缓解焦虑抑郁情绪促进夜间安眠药物起效黛力新治疗睡眠障碍结论：黛力新联合多塞平治疗原发性失眠的疗效确切，可显著改善原发性失眠各项临床指标。联合黛力新显著提高总睡眠时间和睡眠效率（aP0.05,bP0.01vs安慰剂;cP0.05,dP0.01vs阿普唑仑）
21、宿长军、刘煜、李柱一，等。黛力新与多塞平联合治疗原发性失眠。第四军医大学学报，2005,21(26):2010-2012.治疗组:黛力新+多塞平（60例）;对照组:阿普唑仑（60例）.疗程:12周.结论：黛力新联合多塞平治疗显著改善原发性失眠患者睡眠结构，大幅度提高深睡眠比例（S3+S4+REM）,明显降低浅睡眠（S1+S2）比例。黛力新联合多塞平显著改善睡眠结构宿长军、刘煜、李柱一，等。黛力新与多塞平联合治疗原发性失眠。第四军医大学学报，2005,21(26):2010-2012.REM比例S3+S4比例S2比例S1比例 治疗组:黛力新+多塞平（60例）;对照组:阿普唑仑（60例）.疗程:1
22、2周.DA与疼痛 边缘系统奖赏机制激活DA分泌增加疼痛缓解DA分泌增加激活边缘系统奖赏机制疼痛缓解互为因果互为因果相互影响相互影响黛力新治疗躯体疼痛突触间隙NE含量突触间隙5-HT含量突触间隙DA含量PAG双向调节系统增强OFF cell、DLPT激活痛阈升高、疼痛减弱缓解疼痛黛力新迅速缓解焦虑抑郁患者的躯体疼痛边缘系统奖励机制PAG为中脑导水管周围灰质DLPT:桥中脑背外侧顶盖黛力新治疗躯体疼痛1.联合使用黛力新可以改善痛觉敏感性P250治疗前治疗后结论：黛力新可下调伴有躯体疼痛 的抑郁症患者痛觉诱发电位 P250 的波幅，提示黛力新对其痛觉敏感性有一定的改善作用。*冯新梅.黛力新对伴有躯体
23、疼痛的抑郁症患者痛觉诱发电位P250影响的对照研究J.中国健康心理学杂志,2014,09:1310-1312.2.联合使用黛力新可以改善胸背痛症状及焦虑抑郁症状治疗前,治疗组,29.48治疗前,对照组,29.33治疗后,治疗组,12.73治疗后,对照组,20.36HAMA评分治疗前治疗后治疗前,治疗组,8.56治疗前,对照组,8.61治疗后,治疗组,3.42治疗后,对照组,6.57慢性疼痛VAS评分治疗前治疗后*结论：黛 力新等联合治疗能显著改善患者的伴焦虑症状，并对患者伴有的胸背痛症状有改善作用。许光,马超,伍少玲,刘军.联合抗焦虑治疗持续性胸背痛伴焦虑症状患者的疗效观察J.中华神经医学杂志
24、,2007,04:416-417.*每周发作次数*发作持续时间(h)*3.黛力新有效改善焦虑抑郁同时可显著降低偏头痛发作次数 参考文献：李红文，范俊生，李艳丽，等。黛力新治疗伴抑郁或焦虑的偏头痛临床分析。中国实用神经疾病杂志，2010,13(10):69-71.（与治疗前相比，*P0.05,*P0.01）3.黛力新有效改善焦虑抑郁同时可显著减轻头痛程度（与治疗前相比，*P0.05,*P0.01）无头痛发作轻度头痛中度头痛严重头痛无头痛发作轻度头痛中度头痛严重头痛黛力新+非甾体抗炎药+硫必利非甾体抗炎药+硫必利 参考文献：李红文，范俊生，李艳丽，等。黛力新治疗伴抑郁或焦虑的偏头痛临床分析。中国实
25、用神经疾病杂志，2010,13(10):69-71.3.黛力新有效改善焦虑抑郁同时可显著缩短头痛持续发作时间（与治疗前相比，*P0.05,*P0.01）黛力新黛力新+非甾体抗炎药非甾体抗炎药+硫必利硫必利非甾体抗炎药非甾体抗炎药+硫必利硫必利HAMA评分*n=(30)n=(30)HAMD评分*HAMD21分和(或)HAMA16,早晨服用黛力新10.5mg;严重患者中午另加服10.5mg。参考文献：李红文，范俊生，李艳丽，等。黛力新治疗伴抑郁或焦虑的偏头痛临床分析。中国实用神经疾病杂志，2010,13(10):69-71.结论：黛力新联合治疗能显著降低患者的偏头痛发作次数，减轻头痛程度，并显著缩
26、短头痛持续发作时间。黛力新与功能性胃肠病医患关系和对疾病的教育对症、运动、减负和放松药物+认知行为治疗、人际关系应激管理、放松、催眠TCA、黛力新 或SSRI、SNRI4-6周4-6周剂量联合药物换药或加药精神心理会诊罗马III治疗指南对精神科药物使用的推荐RONA L.LEVY,et al.GASTROENTEROLOGY 2006;130:14471458ROME III 2006 DDW黛力新与功能性胃肠病目的：系统评价氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗中国FD的疗效实验数量：23(随机对照试验)病例数：1983例冯晨晨,颜秀娟,陈胜良,胃肠病学,2011,17(11).结论：氟哌噻吨美利曲辛片
27、联合常规药物可明显提高FD的疗效，且安全性较高。氟哌噻吨美利曲辛片联合常规药物治疗FD的荟萃分析黛力新与功能性胃肠病目的：系统评价氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗中国人群NERD的疗效实验数量：9(随机对照试验)病例数：772例氟哌噻吨美利曲辛片联合常规药物治疗NERD的荟萃分析季洁如，陈胜良,临床消化病杂志,2012,24(5).结论：与常规治疗组比较，联用氟哌噻吨美利曲辛片可明显提高NERD的疗效，未见明显不良反应。黛力新在临床各科室的应用123黛力新药理作用临床研究数据解读4小结抑郁焦虑的神经生化研究 起效快：3-5天 配方独特：同时提高5-HT、NE、DA，治疗谱更广 安全性高：无耐药、成瘾
28、、嗜睡等副作用，抗焦虑、抗抑郁的同时，有振奋作用 服用方便，价格合理黛力新的优点生产商：丹麦灵北制药有限公司经销商：深圳市康哲药业有限公司黛力新 Deanxit氟哌噻吨美利曲辛片 Flupentixol and Melitracen Tablets【成分】0.5mg氟哌噻吨，10mg美利曲辛【适应症】轻、中度抑郁和焦虑。神经衰弱、心因性抑郁，抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦躁不安及抑郁。【用法用量】成人：通常每天2片：早晨及中午各1片；严重病例早晨的剂量可加至2片。每天最大用量为4片。老年病人：早晨服1片即可。维持量：通常每天1片，早晨口服。
29、对失眠或严重不安的病例，建议减少服药量或在急性期加服轻度镇静剂。【不良反应】在推荐剂量下黛力新的副作用极少，主要是一过性不安和失眠。在临床试验中，观察到以下不良反应：神经系统常见：头晕（2.1）、震颤（2.1）；不常见：疲劳（1）。精神障碍常见：睡眠障碍（6%）、不安（2.5%）、躁动（1.7%）。视觉功能障碍常见：调节障碍（1.5%）。胃肠道不适常见：口干（5.4%）、便秘（1.5%）。上述精神方面的不良反应也可能是抑郁本身的症状。总之，当抑郁改善时这些症状亦可缓解。【禁忌症】1、对美利曲辛、氟哌噻吨或本品中任一非活性成份过敏者禁用。2、禁用于循环衰竭、任何原因引起的中枢神经系统抑制（如：急性酒精、巴比妥类或鸦片类中毒）、昏迷状态、肾上腺嗜铬细胞瘤、血恶液质、未经治疗的闭角性青光眼。3、不推荐用于心肌梗塞的恢复早期、各种程度的心脏传导阻滞或心律失常及冠状动脉缺血患者。4、不宜与与单胺氧化酶抑制剂同时使用。黛力新 Deanxit氟哌噻吨美利曲辛片 Flupentixol and Melitracen Tablets
