1、制药工艺学-第二章幻灯片PPT 本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！本课件本课件PPT仅供大家学习使用仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！学习完请自行删除，谢谢！一、概述二、药物工艺路线设计 类型反响法 分子对称法 倒推法追溯求源法三、分子构造的拆开一、概述Q1:什么是“全合成和“半合成？A:全合成 化学合成药物一般由构造比较简
2、单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成 由具有一定根本构造的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。Q2:什么是“药物工艺路线？A:一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。Q3:衡量一种药物生产技术水平上下的尺度是什么？理想的药物工艺路线应该具有哪些条件？A:药物生产工艺路线是药物生产技术的根底和依据，它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术上下的尺度。A:理想的药物工艺路线应该是：1化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2需要的原辅材料少而易得，量足；3中间体易纯化，质量可控，可连续操作
3、；4可在易于控制的条件下制备，平安无毒；5设备条件要求不苛刻；6“三废少，易于治理 7操作简便，经别离、纯化易于到达药用标准；8收率最正确，本钱最低，经济效益最好。Q4:药物生产工艺路线设计和选择的一般程序是什么？A:1必须先对类似的化合物进展国内外文献资料的调查和研究工作。2优选一条或假设干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3写出文献总结和生产研究方案包括多条技术路线的比照试验1.药物工艺路线设计的内容和意义 药物工艺路线设计的根本内容，主要是针对已经确定化学构造的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义
4、：1具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进展化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。二、药物工艺路线设计2.药物化学构造剖析的方法 1对药物的化学构造进展整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，根本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或根本骨架连接。2研究分子中各局部的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设
5、计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3考虑根本骨架的组合方式，形成方法；4功能基的引入、变换、消除与保护；5手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca 2H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬钙苯丙酸类抗炎药：共同化学构造特点为2位芳香基取代丙酸 化学构造测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学构造时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物构造的手段已逐步取代化学降解，研究其化学构造特点，对进展合理的药物设计很有帮助。合成子
6、synthon，切断disconnection)等概念。药物工艺路线设计的主要方法有：类型反响法 分子对称法 追溯求源法 “合成子“synthen是组成靶分子和中间骨架的各个单元构造的活性形式。由于在文献中常发生合成子和其等价试剂相混淆的现象，故曾用分子片断“piece作为单元构造活性形式。目前，也有许多例子采用合成砌块“building block一词，可形象地把合成一个复杂分子如同建筑一座大厦那样地表达。类型反响法 利用常见的典型有机化学反响与合成方法进展的药物合成设计的思考方法。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反响单元。对于有明显类型构造特点以及功能基
7、特点的化合物，可采用此种方法进展设计。药物合成反响常见类型：卤化反响 烃化反响 酰化反响 缩合反响 重排反响 氧化反响 复原反响例1 抗霉菌药物克霉唑邻氯代三苯甲基咪唑CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反响形成。ClC6H5C6H5ClNHN+邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑ClC6H5C6H5NN合成？此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的平安措施，而使生产受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br,Mg,乙
8、醚SOCl2邻氯苯甲酸乙酯2-5线路1：Grignard 反响FriedelCrafts反响线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进展氯化制得。这一步反响要引进三个氯原子，反响温度较高，且反响时间长，并有未反响的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。ClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5CCl4+3C6H66H5)3CCl（C线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反响来合成关键中间体2-5。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原
9、辅材料易得，反响条件温和，各步产率较高，本钱也较低，而且没有上述氯化反响的缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCraftsClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl52-5例2：抗炎药布洛芬IbuprofenCHCH3CH2CHCH3CH3COOH 以异丁基苯为原料，主要考虑如何引入-甲基乙酸基团。根据文献报道，按原料不同可以拟定出布洛芬的工艺路线共4类25条。应用类型反响法进展药物或中间体设计时，假设功能基的形成与转化的单元反响排列方法出现两种或两种以上
10、不同安排时，不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进展实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。2.分子对称法分子对称法 有许多具有分子对称性的药物可用分子中一样的两个局部经化学反响合成制得。如：雌激素类药物OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5 己烯雌酚己烷雌酚合成？CH2C2H5O2NCHCHC2H5NH2NH2C2H5CHCHC2H5OHOHC2H52NH2NH2 H2OKOH重 氮化，水 解对 硝 基苯 丙烷已 烷 雌 酚水合肼复原例2：肌肉松弛药肌安松3，4二苯已烷双对三甲基季铵二碘CHBrC2H5CHC2H5C
11、HC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安松3.追溯求源法 追溯求源法 从药物分子的化学构造出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进展追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反响得到，逆向切断、连接、添加、消除、重排和功能基互换等。如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。抗霉菌药益康唑C
12、lCH2O CHCH2NClClNCl抗霉菌药益康唑abClCH2O CHCH2NClClNClCH2O CHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2O CHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHb+a+益康唑及其中间体的装配有a、b两条路线考虑，但形成的先后次序不同，对合成有很大影响。结论：先 a，后 b，合理NHNClCH2ClCHCH2ClClClOHClCH2O CHCH2ClClCla+abClCH2O CHCH2NClClN自身分子间的烷基化反响CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO
13、2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化CHCH2ClClClOH133 追溯求源法也适合于分子具有CC、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反响的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；假设从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反响得到。追溯求源法也适合于分子具有CC、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反响的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；假设从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反响得到。OH+止血药氨甲环酸凝
14、血酸，Tranexamic acid)HH2NH2CHCOOHClCOOCH3CH2CH2ClCH2CHCOOCH3+DielsAlder 反应一、化学反响类型的选择二、合成步骤和总收率三、原辅材料供给四、原辅材料更换和合成步骤改变 通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更适宜当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，那么必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案小试。一、化学反响类型的选择 如布洛芬的合成路线可有25条之多，每条合成路线中又有不同的化学反响可用来组合。在芳环上需要引入醛基甲酰基，
15、就能有以下化学反响可供采用：1Gattermann反响 ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NHHClH2OArCHO2)Gattermann-Koch 反响ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts 反响ArH COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts 反响ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl HCl收率：50%-78%收率：60%5)vilsmeier反响6)三氯乙醛苯酚反响7Duff 反响OHOHOHCCl3OHCHOCl3CCHO,NaOCH3NaOCH3,DMFCHN(CH3)2O+ArCHOArHO
16、HROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3,Alkyl-收率：70%-80%收率：30%-35%收率：15%-20%尖顶型反响：副反响多，反响条件苛刻，稍有出入那么会使收率下降，还关系到平安生产技术、三废“防治、设备条件等。而平顶型反响工艺条件稍有差异也不至于严重影响收率，并可减轻工人劳动强度。最正确反响条件收率最正确反响条件收率 工业生产上愿意优先采用“平顶型反响，但是这个原那么不是一成不变的，“尖顶型反响在工业生产上可利用工业生产的有利条件通过精细控制予以实现，如氯霉素二、合成步骤和总收率 所选择的药物合成路线最理想的是：药物合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步
17、收率较高。对合成路线中反响步骤和反响总收率的计算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。目前，有两个主要的装配方式：直线方式 会聚方式直线型装配方式 ABA-BCA-B-C等等 由于化学反响的各步骤收率很少能到达100，总收率又是各步收率的乘积，对与反响步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。会聚型装配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J会聚型装配方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J优点：1分别积
18、累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放在最后，经济效益最好。2如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%总收率47.8总收率53.1三、原辅材料供给 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供给情况，其根本要求是利用率高、价廉易得。四、原辅材料更换和合成步骤改变 更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线重要工作之一，它也是生产企业竞争的重要内容。Onepot reaction：假设一个反响所用的溶剂和产生的副产物对下一步反响影响不大时，可将两步或几步反响按顺序、不经别离、在同一反响罐中进展，习称一勺烩。要求：弄清各步的反响过程和工艺条件，进而了解反响过程的控制，副产物产生的杂质及其对后处理的影响，以及各步反响的溶剂、pH、副产物间的相互干扰和影响。一、化学反响类型的选择二、合成步骤和总收率三、原辅材料供给四、原辅材料更换和合成步骤改变
