1、中山大学附属第一医院内分泌科曹筱佩原发性醛固酮增多症定义肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾患病率在1、2、3级高血压患者中原醛症分别为1.99%、8.02%和13.2%在难治性高血压患者中，其患病率更高，约为17%23%。在亚洲普通高血压人群中其患病率约为5%国内难治性高血压患者原醛症7.1%原醛症病因分类及相对患病率醛固酮瘤（APA）35%特发性醛固酮增多症（IHA）60%原发性肾上腺皮质增生（PAH或UAH）2%分泌醛固酮肾上腺皮质癌1%家族性醛固酮增多症（FH）糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（FH I/GRA
2、）160/100 mmHg）、2期(血压180/110 mmHg)药物抵抗性高血压高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾高血压伴有肾上腺意外瘤有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压患者原醛症患者一级亲属的所有高血压患者高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停筛查方法血浆醛固酮与肾素比值（ARR）晨起空腹，起床后正常活动立位或随机位2小时，保持坐位5-15分钟后采血。筛查前准备尽量将血钾纠正至正常范围；维持正常钠盐摄入；停用对ARR影响较大药物至少4周：包括醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨苯喋啶）、排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）及甘草提炼物；临床怀疑原醛症，但AR
3、R与临床不符，建议可停用以下药物至少2周：包括受体阻滞剂、中枢2受体阻滞剂（可乐定或甲基多巴）、非甾体类抗炎药、ACEI、ARBs及二氢吡啶类CCB。如服药时肾素活性65岁，肾素较醛固酮降低明显，以致ARR升高；性别：女性月经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如用直接肾素浓度（DRC）检测可能导致ARR假阳性；采血时间、最近饮食情况、体位等；药物因素；采血方法；血钾水平；肌酐水平。在筛查及确诊试验中可用于控制血压且对RASS影响较小的药物药物名称药物名称分类分类常用剂量常用剂量注意事项注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类CCB90-120mg bid可以单用或与此表中其
4、他药物联合使用肼屈嗪血管扩张剂10-12.5mg bid，根据需要逐渐加量小剂量开始减少头痛、面红、心悸等副作用哌唑嗪受体阻滞剂0.5-1mg bid或tid，根据需要逐渐加量注意体位性低血压多沙唑嗪受体阻滞剂1-2mg qd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压特拉唑嗪受体阻滞剂1-2mg qd，根据需要逐渐加量注意体位性低血压导致ARR假阳性或假阴性原因药物对醛固酮影响对醛固酮影响对肾素影响对肾素影响对对ARR影响影响受体阻滞剂（假阳性）中枢2受体阻滞剂（假阳性）非甾体类抗炎药（假阳性）排钾利尿剂（假阴性）潴钾利尿剂（假阴性）ACEI（假阴性）ARBs（假阴性）二氢吡啶CCB（假阴性）导致AR
5、R假阳性或假阴性原因因素因素对醛固酮影响对醛固酮影响对肾素影响对肾素影响对对ARR影响影响血钾状态血钾状态低血钾（假阴性）高血钾（假阳性）钠盐摄入钠盐摄入低钠饮食（假阴性）高钠饮食（假阳性）年龄增长年龄增长（假阳性）其他因素其他因素肾功能不全（假阳性）假性醛固酮减少（假阳性）妊娠（假阴性）肾血管性高血压（假阴性）恶性高血压（假阴性）切点当醛固酮单位为ng/dL，最常用切点是30；当醛固酮单位为pmol/L，最常用切点是750。也有强调ARR阳性同时满足血醛固酮水平升高（ALD15ng/dL），以提高筛查试验的敏感性和特异性。2008年原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南切点PAC/PRA rati
6、o 20 ng/dL per ng/mL per hourPAC(15 ng/dL)PRA(1.0 ng/mL per hour)or PRC(lower limit of detection for the assay)Williams.Textbook.Of.Endocrinology.12th.Edition检测技术及单位换算血浆肾素活性（PRA）通过测定血管紧张素I产生的速率来反映DRC检测方法不同或试剂不同所得的测定结果相差甚远醛固酮（ALD）大多数中心采用放射免疫法测定ALD常用单位为ng/dL（1ng/dL=27.7pmol/L，1ng/dL=10pg/mL）PRA常用单位为ng
7、mL-1h-1（1 ngmL-1h-1=12.8pmolL-1min-1）DRC常用单位为mU/L（1 ngmL-1h-1=8.2mU/L）。PRA or DRC化学发光免疫法使用的是郑州安图生物LUMO化学发光检测仪和配套试剂盒，直接检测活性肾素浓度(pg/ml)和醛固酮浓度(pg/ml)ARR计算公式：醛固酮（pg/ml）/肾素(pg/ml)放射免疫法检测醛固酮浓度（nmol/l）和通过检测酶的活性来计算肾素活性(ng/l/hARR计算公式：醛固酮（nmol/l）106/肾素活性(ng/l/h)27.7结果结果RIA法ARR以30为切点，灵敏度为90.2%，特异度为92.6%，约登指数为0
8、.828；CLIA法ARR以25为切点，灵敏度为95.1%，特异度为83.3%，约登指数为0.784。诊断口服钠负荷试验盐水输注试验氟氢可的松抑制试验卡托普利试验生理盐水输注试验试验前必须卧床休息1小时4小时静滴2L 0.9%NS，试验在早上8点至9点之间开始整个过程需监测血压和心率变化在输注前及输注后分别采血测血浆肾素、血醛固酮、皮质醇及血钾。结果判断生理盐水试验后血醛固酮大于10ng/dL原醛症诊断明确，小于5ng/dL排除原醛症。如介于510ng/dL，必须根据患者临床表现，实验室检查及影像学表现综合评价卡托普利试验坐位或站位1小时后口服50mg卡托普利服药前及服用后1小时、2小时测定血
9、浆肾素、醛固酮、皮质醇试验期间患者需始终保持座位。结果判断正常人卡托普利抑制试验后血醛固酮浓度下降大于30%，而原醛症患者血醛固酮不受抑制。评估安全性好结果与每日摄盐水平无关方便：对时间及花费要求更少，可行性更好，可以在门诊病人中进行但卡托普利试验相对其他三项试验敏感性及特异性较低，并存在一定的假阴性可在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压患者中进行此项检查，以降低试验所致风险。口服高钠饮食3天内将每日钠盐摄入量提高至大于200mmol（相当于氯化钠6g），同时补钾治疗使血钾维持在正常范围，收集第3天至第4天24小时尿液测定尿醛固酮。结果判断尿醛固酮小于10g/24h排除原醛症，大于12
10、g/24h（梅奥医学中心）或14g/24h（克里夫兰医学中心）原醛症诊断明确。评估高钠饮食试验不宜在以下人群中进行：严重高血压，肾功能不全，心功能不全，心律失常，严重低钾血症。氟氢可的松试验氟氢可的松0.1mg q6h4d，同时补 钾治疗（血钾达到4mmol/L）、高钠饮食（每日三餐分别补充30mmol，每天尿钠排出至少3mmol/kg），第4天上午10点采血测血浆醛固酮、血浆肾素，上午7点及上午10点采血测血皮质醇。结果判断第4天上午10点血浆醛固酮大于6ng/dL原醛症诊断明确。评估氟氢可的松抑制试验是确诊原醛症最敏感的试验，但由于操作繁琐、准备时间较长，国内无药等原因，目前在临床很少开展
11、亚型分类肾上腺CT扫描肾上腺静脉取血标本（AVS）CT醛固酮瘤：CT上表现为单侧肾上腺腺瘤（直径2cm），呈圆形或椭圆形，边界清楚，周边环状强化，而中央往往仍为低密度，腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。特醛症：CT上可有不同表现：a.双侧肾上腺形态和大小表现正常，或仅仅是密度稍致密；b.双侧或单侧肾上腺增大，边缘饱满，肢体较粗，密度不均，或呈颗粒状；c.单侧肾上腺孤立性结节，密度类似正常肾上腺或稍低；d.双侧肾上腺多个小结节。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常大于4cm。AVSAVS的敏感性和特异性均可达到90%以上，要明显优于肾上腺CT（78%和75%），因此AVS被公认为原醛症分型诊断的“金标
12、准”。注意事项AVS属有创检查检查而且价格昂贵，仅在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。以下人群可不行AVS检查 年龄小于40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；肾上腺手术高风险患者；怀疑肾上腺皮质癌的患者；已经证实患者为家族性醛固酮增多症I型或家族性醛固酮增多症III型。AVS插管技术整个过程在DSA引导下进行，患者保持卧位1h导管自股静脉插入，推注非离子型造影剂以确定导管位置左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处，而右侧肾上腺静脉较短，呈锐角汇入下腔静脉，以致插管较困难将导管插入左右肾上腺静脉后，推注少量造影剂证实先弃导管内残余液体，然后采样送检检测血皮质醇及醛固酮取肘
13、静脉或髂静脉采外周血肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。采血方法及评价标准目前常用AVS采血方法主要有3种：即非同步或同步双侧肾上腺静脉采血、负荷剂量ACTH1-24注入后非同步或同步双侧肾上腺静脉采血、ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧肾上腺静脉采血。目前由于同步双侧肾上腺静脉采血操作较困难，许多中心都选用非同步双侧肾上腺静脉采血。由于左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇入，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释，而右侧肾上腺静脉较短，直接汇入下腔静脉，所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。双侧肾上腺静脉采血方法及评价标准非同步双侧肾上腺静脉采血非同步双侧肾上腺静脉采血
14、ACTHACTH1-241-24持续静脉输注下，持续静脉输注下，非同步双侧肾上腺静脉采血非同步双侧肾上腺静脉采血负荷剂量负荷剂量ACTH1-24注入后，注入后，非同步双侧肾上腺静脉采血非同步双侧肾上腺静脉采血方法方法无ACTH插管开始前30min注入ACTH1-24，注速为50g/h，持续整个操作过程插管开始前，静脉推注250g ACTH1-24后进行双侧肾上腺静脉采血评价标准评价标准1）SI2:1 插管成功2）LI2：1 有优势分泌3）CI1:1 对侧被抑制1）SI3：1 插管成功2）LI4：1 有优势分泌1）SI3：1 插管成功2）LI4：1 有优势分泌SI代表肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比
15、值；LI代表优势侧醛固酮皮质醇比值与非优势侧醛固酮皮质醇比值之比；CI代表非优势侧醛固酮皮质醇比值与下腔静脉醛固酮皮质醇比值之比其他分型方法体位试验碘化胆固醇扫描18羟皮质酮测定地塞米松联合ACTH兴奋试验11CMetomidate-PET CTKupers预测评分原醛症治疗 分型分型一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗单侧肾上腺病变（包括醛固酮瘤和单侧肾上腺增生）腹腔镜下单侧肾上腺切除安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂双侧肾上腺病变（特醛症）安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂腹腔镜下单侧肾上腺切除糖皮质激素可抑制性原醛症（GRA）小剂量糖皮质激素安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成
16、酶抑制剂手术治疗确诊醛固酮瘤或单侧肾上腺增生患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术（ASS）尚存在争议，ASS包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+肾上腺部分切除术。原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶，而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜，导致术后复发，若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能，应尽量行患侧肾上腺全切除术。术前准备纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重，在服用安体舒通同时，可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为24周对于血压控制不理想者，可联合其他降压药物。术后随访术后第一天即可停用安体舒通，同时减少其它降压药
17、剂量。静脉补液无需加入氯化钾，除非患者血钾3.0mmol/L。术后前几周，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。醛固酮瘤患者伴继发性甲状旁腺机能亢进，手术后PTH明显下降，血钙明显上升，PTH可以作为判断手术治疗效果的一个重要指标。药物治疗特醛症首选药物治疗建议安体舒通作为一线用药依普利酮为二线药物推荐糖皮质激素可抑制性原醛症选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案安体舒通醛固酮受体拮抗剂，起始治疗剂量为20mg/d，如病情需要，可逐渐增加至最大剂量100mg/d。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整安体舒通剂量。安体舒通导
18、致的男性乳房发育呈明显剂量相关性，必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量，以减轻其副作用；肾功能不全CKD3期（GFR60ml/min/1.73m2）患者慎用，肾功能不全4期及4期以上禁止服用（GFR 30mL/min/1.73m），以避免高钾血症的发生。依普利酮一种选择性醛固酮受体拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。起始剂量25mg/d，由于其半衰期短，建议一天给药2次。肾功能不全CKD3期（GFR60ml/min/1.73m2）患者慎用，肾功能不全4期及4期以上禁止服用（GFR30ml/min/1.73m2）。糖皮质激素主要通过抑制垂体ACTH分泌以减少
19、醛固酮作用建议服用长效或中效糖皮质激素，地塞米松起始剂量为0.125mg0.25mg/d；泼尼松起始剂量为2.55mg/d，两种药物均在睡前服用。过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征，影响儿童生长发育，建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围如血压控制不佳，可联合使用醛固酮受体拮抗剂。其他药物血钾：阿米洛利、氨苯喋啶作为保钾利尿剂，它们能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状，无安体舒通所至的激素相关性副作用，但由于其作用相对较弱，且无上皮保护作用，并不作为一线用药。降压：单用安体舒通治疗血压控制不佳时，可联合使用多种不同作用机制的降压药。ACEI、ARB可能对部分血管紧张素II敏感的特醛症有一定治疗效果，CCB主要用于降低血压，对醛固酮分泌并无明显抑制作用。
