1、药物性肝损伤药品撤市的例子药品撤市的例子 异烟酰异丙肼 1956 异丁芬酸(in Europe only)1975 替尼酸 1979 苯恶洛芬 1982 哌克昔林(in France)1985 地来洛尔(in Portugal,Ireland)1990 溴芬酸 1998 曲格列酮 2000 奈法唑酮 2004 假设的机制假设的机制 v 机制通常涉及代谢产物机制通常涉及代谢产物v -影响关键生化功能 v -特异性免疫反应 v 只有少数药物实验证据证明这些假设只有少数药物实验证据证明这些假设v 机体敏感性机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡和保护机制的失衡
2、v -环境因子 v -遗传多态性药物代谢异常机制药物代谢异常机制o1相反应相反应 o 解毒解毒o 肝药酶：细胞色素P450酶系（CYP）增强毒性增强毒性o 当解毒酶被抑制o 增强毒性的酶被诱导 肝损伤肝损伤药物代谢异常机制药物代谢异常机制o 2相反应o o当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。药物还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙酰化甲基化结合降低脂溶性，促进在肾脏排泄代谢特异质代谢特异质DILIDILI：与：与CYPCYP系统相关系统相关o 1相药物代谢酶CYP的遗传多态性o与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6
3、，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。o例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。代谢特异质代谢特异质DILIDILI：与：与CYPCYP系统相关系统相关o 2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)苯巴比妥苯妥英钠抗惊厥药作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物NAPQI生成抑制UGTS活性肝损伤2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗
4、传多态性o 2）N-乙酰转移酶2（NAT2)o 其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。o 3)谷胱甘肽S转移酶（GST）o 在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o 3）线粒体酶：o 线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。o 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。o 其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。o-Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，
5、et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o 4）跨膜转运蛋白 药物及其代谢产物o转运蛋白的基因变异不仅导致肝脏疾病，而且可诱导特异性的药物介导的转运损伤。o-Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:13
6、77-1387.通过转运蛋白肝细胞2相药物代谢酶遗传多态性相药物代谢酶遗传多态性o 5）人类白细胞抗原（HLA）o 免疫反应与6号染色体上高变异的HLA系统密切相关。o 特异性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）与阿莫西林-克拉维酸盐所致的肝损害有关。o HLA-DTB1*1501位点与胆汁淤积型DILI强相关。o-Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury:from bedside to bench.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.药物介导的免
7、疫损伤机制药物介导的免疫损伤机制n1）药物+特异性蛋白 抗原n2）激发Th2 诱导 B细胞 嗜酸性粒细胞 汇管区n3）激活NK细胞和NKT细胞 ADCC 直接杀伤n4）药物的变态反应诱导肝脏免疫损伤免疫特异质免疫特异质DILIDILIn通常由药物中间代谢产物通过抗原提呈细胞起作用。药药物物的的中中间间代代谢谢产产物物树突状细胞MHCMHC特异性特异性细胞的细胞的T细胞细胞B细胞细胞介导抗加合抗体肝损伤肝损伤抗体抗体/补体补体依赖性细胞毒依赖性细胞毒介导免疫介导的肝损伤特点免疫介导的肝损伤特点n1）不可预测性；n2）仅发生在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象；n3）与用药剂量和疗程无关；n4
8、）在实验动物模型上常无法复制；n5）具有免疫异常的特征；n6）可有肝外组织器官损害的表现。新新DILIDILI概念概念l1）“上游上游”事件（初始的肝细胞损伤）事件（初始的肝细胞损伤）l环境因素：免疫致敏、炎症、GSH耗竭。l基因因素：HLA、药物代谢酶、转运蛋白。l两者协同作用l2）“下游下游”事件：泛指发生在线粒体中的细事件：泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。胞损伤途径和细胞保护途径的平衡。由新概念定义的由新概念定义的DILI发病机制发病机制l三个主要连续的步骤：三个主要连续的步骤：l1）药物及其代谢产物首先引起直接的细胞应激（内源性途径）；l2）触发免疫反应（外源性途
9、径）l3）直接损伤线粒体功能，同时“初始打击”也可能直接导致线粒体通透性转变，触发细胞凋亡或坏死。发病机制：发病机制：“上、下游上、下游”事件事件+三个连续步骤三个连续步骤DILIDILI的临床表型的临床表型（一）临床生化指标的阈值（一）临床生化指标的阈值 符合以下任何一条，可达到药物性肝损伤生化学诊断标准：1、ALT水平5ULN；2、ALP水平2ULN，特别是伴5-核苷酸酶或-GT升高，但没有骨病者；3、ALT水平3ULN，同时总胆红素2ULN。（二）确定DILI的类型n肝损伤类型由R值确定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)n肝细胞型：R 5n混合型：2 R 95%l 高度可能：可
10、能性为75%95%l 很可能：可能性为50%75%l 可能：可能性为25%50%l 不可能：可能性为25%l 信息不充分：缺乏病史或实验室结果，无法评估。DILI的诊断的诊断l 2、严重指数评估、严重指数评估l 1+（轻度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umol/L（2.5mg/L)，INR8l很可能：68l可能：35l不像：12l无关：0慢代谢型药物除外Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）nRUCAM因果关系评分法.docn高度可能：8n很可能：68n可能：35n不可能：12n排除：0RUCAM操作细则操作细则n一、R值计算及注意点nR=(ALT实测值/ALT
11、ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)n1、ULN为正常值上限n2、肝细胞型：R 5n3、混合型：2 R 2 心力衰竭 l抗HEV 脉管闭塞DILI的治疗l 1 1、原则：关键是早发现、早停药、原则：关键是早发现、早停药l 2 2、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药、应尽量避免使用化学结构或药理作用属于同一类的药物物l 3 3、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排、有些疾病不能停药且选择有限，如移植术后服用抗排斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同斥药物，肿瘤病人使用化疗药，肝损伤不严重时可换用同类药并密切监测肝功能类药并密切监测肝功能l 4 4、应慎用同
12、时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物、应慎用同时对药物代谢酶有诱导或抑制作用的药物l（1）CYP450酶系抑制剂：西咪替丁、酮康唑l（2）CYP450酶系诱导剂：利福平、巴比妥酸盐、地塞米松、奥美拉唑DILI的治疗l 1、ALT8ULNl 2、ALT5ULN持续2周l 3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍l 出现以上3种情况之一者，需立即停止应用诱发肝损害及可能诱发肝损害的药物，尽快促进药物排泄，促进肝细胞修复，改善胆汁淤积，纠正患者自身的超敏状况等。一般治疗一般治疗l 卧床休息l 对症支持，维持内环境稳定l 维护重要器官功能，促进肝细胞再生l 必要时应用白蛋白或新鲜冰冻血浆药物
13、治疗药物治疗l多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂多烯磷酯酰胆碱（易善复）：补充外源磷脂l 成熟的大豆 必需磷脂易善复明显减轻易善复明显减轻CCL4CCL4引起的肝损伤（动物实验）引起的肝损伤（动物实验）对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍上升%安慰剂n-525045403530252015105易善复n-4838.5%AST16.3%AST安慰剂n-525045403530252015105易善复n-4825.0%ALT8.2%ALT抗结核治疗中病人血清抗结核治疗中病人血清AST和和ALT上升的百分比上升的百分比ASTALT熊去氧胆酸（优思弗）l作用机制作用机制l 1、保
14、护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用l 2、通过转录后调控机制，介导肝细胞分泌的刺激作用l 3、抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡l 用法与用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服甘草制剂与糖皮质激素l 糖皮质激素可短期应用，尤其是对发热、皮疹、关节疼痛的变态反应型DILI患者 甘甘草草酸酸葡萄糖醛酸甘草次酸水解水解促进2相反应与糖皮质激素竞争受体促进胆红素代谢延续激素代谢，发挥类固醇作用抑制免疫损伤其他药物其他药物l 还原型谷胱甘肽（GSH）：促进2相反应，抗氧化l N-乙酰半胱氨酸（对乙酰氨基酚特效解毒剂）：GSH的前体，促进GSH合成l S-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快胆酸
15、的转运l重症患者可用血液灌流，排出药物重症患者可用血液灌流，排出药物l或人工肝支持治疗或人工肝支持治疗l肝移植肝移植 预后预后l 如能及时发现、恰当处理，DILI预后良好l 如果患者出现症状进行性加重、胆红素进行性上升、肝性脑病表现则预后不佳l HysHys定律定律1-21-2：药物诱发的肝细胞性黄疸易发生药物诱发的肝细胞性黄疸易发生急性肝衰竭，病死率约为急性肝衰竭，病死率约为10%10%50%50%。l1Temple R.Hys law:predicting serious hepatotoxicity.Pharmacoepidemiol Drug Saf,2006,15:241-243.l
16、2Reuben A.Hys law,Hepatology,2004,39:574-578.小小 结结l 药物性肝损伤类型：分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型l 药物性肝损伤的诊断：建立在了解常见肝损伤药物、定期复查肝功能、分析其因果关系、排除其他疾病的基础上l 药物性肝损伤的治疗：关键在于早发现，早停药，适当使用护肝药物 1.最短的距离是从手到嘴，最长的距离是从说到做。8、每天早上醒来，你荷包里的最大资产是24个小时你生命宇宙中尚未制造的材料。3.空想会想出很多绝妙的主意，但却办不成任何事情。9、最美的感情就是爱情，而好的爱情有韧性，拉得开，但又扯不断。相爱者互不束缚对方，是他们对爱情有信心的表
17、现。谁也不限制谁，到头来仍然是谁也离不开谁，这才是真爱。11.生命中的诸多告别，比不辞而别更让人难过的，是说一句再见，就再也没见过。28、环境不会改变，解决之道在于改变自己。8、我们确实活得艰难，一要承受种种外部的压力，更要面对自己内心的困惑。在苦苦挣扎中，如果有人向你投以理解的目光，你会感到一种生命的暖意，或许仅有短暂的一瞥，就足以使我感奋不已。2.凡事多为别人着想，不必抱怨人情太薄，人情本来就是一件季节性外套。12.从容不迫的举止，比起咄咄逼人的态度，更能令人心折。5.莫妒他长，妒长，则己终是短。莫护己短，护短，则己终不长。11.失去金钱的人损失甚少，失去健康的人损失极多，失去勇气的人损失
18、一切。9.春暖花会开!如果你曾经历过冬天，那么你就会有春色!如果你有着信念，那么春天一定会遥远;如果你正在付出，那么总有一天你会拥有花开满圆。11.这个世界并不是掌握在那些嘲笑者的手中，而恰恰掌握在能够经受得住嘲笑与批评忍不断往前走的人手中。16.顾客不是买产品，他更买做事认真的态度服务态度和服务精神。8.不要问别人为你做了什么，而要问你为别人做了什么。7.命运总是不如人愿。但往往是在无数的痛苦中，在重重的矛盾和艰辛中，才是人成熟起来18、挫折其实就是迈向成功所应缴的学费。17.成功与失败的分水岭，可以用这五个字来表达-我没有时间。20.好的想法是十分钱一打，真正无价的是能够实现这些想法的人。
