1、昊畅昊畅-羟苯磺酸钙胶囊羟苯磺酸钙胶囊 l 适应症:用于糖尿病引起的视网膜病变。l 生产企业：宁夏康亚药业有限公司 简简 介介 糖尿病的严重危害在于它可因慢性并发症而致残致死。糖尿病肾脏病变是严重的微血管并发症,是糖尿病主要死亡原因之一。糖尿病视网膜病变是全身微血管病变的一部分。当然还有许多微循环疾病严重危害着人类的身体健康。羟苯磺酸钙,是目前公认的较理想的直接用于预防和治疗这些微循环疾病的药物。主要用于预防和治疗主要用于预防和治疗 糖尿病性视网膜病变及肾微血管病 毛细血管循环障碍引起的其他心、脑、肾疾病 血液粘度增高的有关疾病 血栓形成性疾病 四肢麻木、疼痛、皮肤瘙痒 慢性静脉功能不全性疾病
2、或出血性疾病的治疗等 主要内容主要内容l 药理作用l 作用机制l 药代动力学l 药效学研究l 适应症l 临床应用现状l 与进口药物的比较l 与其它药物的比较 药理作用药理作用 微血管壁降低其通透性，增加抵抗力 淋巴循环改善淋巴液回流，减少水肿 血流方面降低血液血浆粘稠度，纠正白蛋白球蛋白比值、降低血小板的高聚集性，从而防止血栓形成、并提高红细胞的柔韧性。还可抑制血管活性物质（组织胺、5羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素）对微血管引起的高通透作用，减少血管内膜损伤，改善基底膜胶原的生物合成。作用机制作用机制1、抑制醛糖转换酶，抑制糖尿病患者增大了的葡萄糖降解中的多醇 旁路，使红细胞和内皮细胞内
3、山梨醇含量减少，有助于减轻红细 胞和内皮细胞的渗透性肿胀与功能障碍 2、可降低大分子血浆蛋白水平，调节白蛋白、球蛋白比值，降低 红细胞刚性和聚集性，并增强纤维蛋白酶的活性、激活纤维蛋 白溶解，从而降低全血和血浆的高粘滞性。3、活化腺苷酸环化酶，增加血小板内cAMP水平，减少血小板 聚集因子的合成和释放，抑制-凝血蛋白、血栓素A2、血 小板激活因子等引起的聚集反应和血小板自发性聚集反应，并抑制ADP诱导的血栓形成，从而降低血小板的高活性。4、可保持内皮细胞胶原的牢固性，降低内皮细胞的脱落，维护 血管壁的完整性，降低血管壁的脆性和通透性，故对微血管 有保护作用。5、较强的淋巴流动作用，可促进胸导管
4、和各种软组织内淋巴系 统的淋巴液回流，从而达到治疗淋巴性肿胀和保护缺血组织 的作用。6、在紫外照射下可以使N-甘氨酰色氨酸水溶液和可见光下 使N-甘氨酰色氨酸和核黄素形成过氧化基。7、苯磺酸钙能明显降低巨噬细胞的粘附因而具有抗炎作用。可能是通过减少循环中单核细胞的数量、组织巨噬细胞活 化因子的活性或者刺激机体产生巨噬细胞失活因子如转化 生长因子所致。药代动力学药代动力学 昊畅胶囊口服从胃肠道吸收良好。口服500mg,6小时后出现血 药峰浓度为8g/mL,维持峰值血浓度达7小时之久，24小时之后 降至3g/mL。血清蛋白结合率为20-25%红细胞结合率为12%，24小时排出50%，并在尿中检出1
5、0%的代谢产物。药效学研究药效学研究 抑制血管活性物质对微血管引起的通透性增加 对血小板凝聚力功能及黏附功能影响 对血浆、血清黏度的影响 对微循环的影响抑制血管活性物质对微血管引起的通透性增加以不同剂量给动物灌胃给药，脱毛处注射组胺或硫酸5-羟色胺生理盐水，同时静注1%伊文思蓝生理盐水。处死后测量脱毛处蓝斑面积如表1和表2。表1昊畅胶囊对组胺引起的鼠毛细血管通透性增加的结果（n=10只）*P0.01,与阴性对照组比较表2 昊畅胶囊对5-HT引起的兔毛细血管通透 性增加的结果（n=8只）*P0.05，*P0.01与阴性对照组比较组别剂量（mg/kg）蓝斑面积（cm2，SD）空白对照组6.132.
6、36昊畅胶囊503.910.93*1001.900.59*2001.160.34*以上说明，昊畅胶囊能显著拮抗组胺和5-HT引起的毛细血管 通透性的增加，其拮抗作用与剂量相关，剂量增加抑制毛细血管 通透性作用增加。对血小板凝聚力功能及黏附功能影响对血小板凝聚力功能及黏附功能影响l 按不同剂量对兔灌胃给药，取血测定，计算血小板聚集率和血小板 粘附率如表3和表4。表3 昊畅胶囊对兔血小板聚集率的影响结果（n=8只）*p0.05，与对照组比较。组别 剂量（mg/kg）聚集率（%）给药前(千/mm3)给药后(千/mm3)空白对照组30.1830.59昊畅胶囊31.9235.9930.34 40.66*
7、31.64 44.09*表4 昊畅胶囊对兔血小板粘附率的影响结果（n=8只）*p0.005，*p0.001与给药前比较；p0.05，p0.01与阴性对照组比较；剂量血小板黏附率给药前给药后空白对照组29.47 4.9829.564.37昊畅胶囊5029.64 4.3525.372.9710032.72 4.6520.98 3.16*20033.63 4.7319.81 2.96*研究证明：本品能显著降低血小板聚集比率和血小板黏附率，用药组血小板聚集比率下降和血小板黏附率下降均显著低于阴性对照组，作用与剂量呈正相关，剂量增加聚集比率下降。对血浆、血清黏度的影响对血浆、血清黏度的影响 按不同剂量对
8、兔灌胃给药，取血作血浆和血清，测定并计算血浆、血清比黏度如表5。表5 昊畅胶囊对兔血浆、血清黏度影响的结果（n=8只）*p0.05，*p0.01与对照组比较 组别 剂量（mg/kg）血浆比黏度血清比黏度空白对照组1.62 0.031.52 0.02昊畅胶囊501.42 0.041.49 0.021001.32 0.03*1.25 0.03*2001.26 0.03*1.18 0.02*以上数据证明：本品有明显改善血浆与血清的黏度，其作用与剂量相关，剂量的增加，黏度下降。对微循环的影响对微循环的影响l 对小鼠耳廓微循环的影响以不同剂量对各组动物灌胃入药，麻醉后观察每只小鼠在给药前后耳轮廓胃循环及
9、耳廓微循细动脉（A）和细静脉（V）血管口径、毛细管开放量，以判断昊畅胶囊对微循环改善情况。表6 昊畅胶囊对小鼠耳廓A血管口径的影响（n=10只）*p0.05，*p0.01用不同时间值与给药前值之差进行统计比较组别 剂量（mg/kg）A口径（m）（XSD）给药前给药后40(min)60(min)空白对照组11.3 2.411.5 1.911.6 1.7昊畅胶囊5011.5 1.714.6 2.315.1 2.6*10011.8 1.916.9 2.7*18.7 3.1*20012.4 1.517.8 3.2*20.3 4.1*表7 昊畅胶襄对小鼠耳廓V血管口径的影响（n=10只）*p0.05，*
10、p0.01用不同时间值与给药前值之差进行统计比较；22.6 4.7*19.4 3.2*17.6 1.9 20020.7 3.1*18.9 2.6*16.7 2.1 10019.3 2.7*18.5 2.8*16.8 1.9 50羟苯磺酸钙16.8 2.516.4 2.416.4 2.4空白对照组 60（min）40（min）给药后 给药前 V口径(m)(XSD)剂量(mg/kg)组别表8 昊畅胶襄对小鼠耳廓毛细血管开放量的影响（n=10只）*p0.05，*p0.01用不同时间值与给药前值之差进行统计比较；8.8 2.4*8.2 2.2*5.2 1.3 2007.8 2.5*7.3 2.4*4.
11、9 1.4 1006.8 2.16.3 1.7*5.3 1.5 50 昊畅胶囊5.4 1.35.5 1.55.2 1.2空白对照组 60(min)40(min)给药后 给药前 剂量(mg/kg)组别2）对免眼球结膜微循环的影响 方法：按不同剂量对免进行灌胃给药，采用XS-SI徽循环显微镜观察左眼球结膜微循环。耳缘静脉注入10%高分子右旋糖酐生理盐水造成微循环障碍，测定障碍前后兔眼球结膜微血管血流速度。结论：本品能明显改善由高分子右旋糖酐造成的免眼结膜微循环障碍及改善微循障碍血液流态和并能使障碍中的毛细血管网交点有所增加。综上所述：本品有抑制血管活性物质对微血管引起的通透性增加、降低血小板凝聚功
12、能和降低血浆和血清精度的作用，并对微循环障碍功能有明显的改善作用。适应症适应症 糖尿病引起的视网膜病变；微循环障碍引起的心、脑、肾疾病如：心肌梗塞、心绞痛、血栓后遗症、肾小球动脉硬化症等；降低血液粘稠度；预防微血栓形成；四肢麻木、手脚冰凉、疼痛，皮肤瘙痒等症；静脉曲张综合病症等。临床应用现状临床应用现状 对羟苯磺酸钙胶囊的临床疗效及不良反应进行临床试验。进行150例临床试验，其中治疗组100例显效率为20%，总有效率为64%；对照组50例显效为28%，总有效率为68%，组间比较，无显著性差异（p0.05），说明羟苯磺酸钙胶囊与进口药物对单纯型糖尿病性视网膜病变的疗效二者一致。羟苯磺酸钙胶囊治疗
13、糖尿病视网膜病变 Vojnikovic B在双盲、安慰剂对照研究中，将50名病程2-7年的糖尿病患者随机分为人数相等的两组，一组每天服用羟苯磺酸钙胶囊1500mg共3个月，另一组服用安慰剂。所有患者均患有糖尿病性视网膜病变、开角性青光眼、眼内压增高以及全血、血浆和血清粘度增高。每组有10例青光眼施行过手术。试验结束时，与给药前以及安慰剂组比较，羟苯磺酸钙组患者的视网膜状况、视力和视野都得到改善，眼内压和3项粘度值都有统计学显著性下降。羟苯磺酸钙胶囊降低糖尿病性视网膜病变和青光眼患者的血液粘度和眼内压 48例非胰岛素依赖型糖尿病肾病(DN)患者，经常规糖尿病治疗和加用羟苯磺酸钙胶囊治疗4周后，观
14、察其尿白蛋白、肾血浆流量、血栓素B2及纤维蛋白原水平变化。结果表明：经羟苯磺酸钙胶囊治疗后，尿白蛋白减少(P0.01)，肾血浆流量增加(P0.05)，血栓素B2及纤维蛋白原水平降至正常。采用常规糖尿病治疗后无上述变化。羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病肾病的临床观察（1）羟苯磺酸钙胶囊更早、更迅速地改善心肌梗死患者的肌酸激酶和心电图 Szlavy等，将100例首次发作梗死的患者分配到羟苯磺酸钙治疗组(50例患者)或对照组(不给予羟苯磺酸钙的50例患者)。对照组中，患者的CK在36至48小时降低到基线值的50，而羟苯磺酸钙胶囊治疗组患者在18至24小时CK就降到基线的50。羟苯磺酸钙胶囊组患者的CK、EC
15、G指标及ST段总和都比对照组更早、更迅速地得到改善。羟苯磺酸钙组所耗用的镇痛药和硝酸甘油也呈统计学显著性地少于对照组。羟苯磺酸钙胶囊治疗心肌梗死（2）静脉注射羟苯磺酸钙改善早期急性心肌梗死的生化指标优于链激酶 Szlavy等在一项双盲、随机研究中，给41例首次急性心肌梗死患者静脉输注了羟苯磺酸钙，在整个72小时期间，羟苯磺酸钙治疗患者的血清肌酸激酶以及血清和尿液肌红蛋白水平明显地低于安慰剂治疗患者(p分别0.01、0.005、0.004)。羟苯磺酸钙治疗患者的肌酸激酶MB和血清葡糖胺聚糖水平起初高于安慰剂患者，但在40至55小时之间都降低到安慰剂组水平之下(p0.89、0.02)。羟苯磺酸钙组
16、患者只有尿液葡糖胺聚糖浓度高于安慰剂组（p=0.0005）。链激酶组的6项研究参数值与安慰剂组都没有统计学显著性的差异。Koltringer等，用3500mg/日剂量的羟苯磺酸钙胶囊治疗50例脑血管(33例)和外周血管病患者(17例)。在治疗开始前及治疗后14天，测定全血和血浆粘度以及红细胞压积和指垫处的微循环。结果显示，全血和血浆粘度以及红细胞压积明显降低(P小于或等于0.001)，而微循环明显增加(p小于或等于0.001)。这表明，羟苯磺酸钙胶囊可适用于血粘度增高的缺血性疾病。羟苯磺酸钙胶囊治疗脑循环功能不全 Sinzinger 等进行了一项双盲、安慰剂对照临床研究，给25名男性外周血管病
17、患者每天用2g羟苯磺酸钙胶囊(13例)或安慰剂(12例)治疗4周。治疗前后测定血小板和前列腺素等多项参数。结果表明，羟苯磺酸钙胶囊可以对血小板功能和前列腺素合成的某些参数发挥有利影响，对止血过程具有重要的调节作用。羟苯磺酸钙胶囊治疗血栓形成性疾病及降低血粘度 Kaur等进行了25例患者(15例为静脉性溃疡及淤滞性皮炎，10例仅为淤滞性皮炎)服用羟苯磺酸钙胶囊(每天两次，每次500mg)8周治疗的开放性初步研究。用Wilcoxon秩和检验和t-检验进行统计分析，结果显示：治疗后，在疼痛、瘙痒、疲劳等临床参数上有统计学显著性的改善。溃疡面也有明显减小。血清生化、血象和尿分析都没有改变。治疗前的彩色
18、超声成像研究表明，有20例患者的静脉瓣膜无反应能力。治疗后仅对10例患者进行了复查，其中4例的瓣膜反应能力得到改善。治疗后随访的12例患者中有5例的静脉性溃疡复发。未见有明显的副作用。结论：羟苯磺酸钙胶囊对于静脉性溃疡和淤滞性皮炎患者是有效的辅助疗法，并且没有副作用。羟苯磺酸钙胶囊治疗腿部静脉性溃疡及淤滞性皮炎 Casley-Smith用羟苯磺酸钙胶囊对30名正常人和30例慢性静脉功能不全(CVI)患者进行了双盲研究。正常受试者指标没有明显改变，给药治疗的CVI患者在脚和下肢测量体积(p0.01)、临床触痛(p0.05)以及大多数症状(包括下肢沉重、肿胀、疲乏和疼痛)上均有明显改善。即使慢性静
19、脉功能不全病史已有平均15年，给予相对短期的羟苯磺酸钙胶囊治疗也会对疾病的许多体征和症状产生相当明显的改善。羟苯磺酸钙胶囊治疗慢性静脉功能不全 在一个月的安慰剂对照随机化研究中，用羟苯磺酸钙胶囊治疗了40例下肢慢性静脉功能不全患者。治疗前后评价所有患者的临床症状和体积描记器参数。羟苯磺酸钙胶囊治疗组患者的临床和仪器测定参数均有改善，而安慰剂组患者无变化。同时本品的耐受性良好，没有停药的副作用。羟苯磺酸钙胶囊治疗原发性下肢静脉功能不全 Widmer 等进行了一项双盲、安慰剂对照研究，来评价羟苯磺酸钙胶囊对慢性静脉功能不全(CVl)的疗效。225例患者随机采用羟苯磺酸钙胶囊1.5g(6粒胶囊/日)
20、或安慰剂治疗4周。结果显示，羟苯磺酸钙组的所有测定参数均比安慰剂组改善更明显：羟苯磺酸钙组的腿部体积缩小3.8%，而安慰剂组为1.2%(P0.005)。医生的总评定显示，羟苯磺酸钙治疗组的改善率为82%，安慰剂组仅为42%(p0.0001)。两组的治疗耐受性相近。羟苯磺酸钙胶囊治疗慢性静脉功能不全的双盲、安慰剂对照、多中心研究 352例Widmers分类I和II级的CVI患者，平均年龄为45.714.1岁；平均病程为6.57.4年。用每8小时给予羟苯磺酸钙胶囊500mg(2粒)治疗9周，从治疗的首次至末次随访，所有症状均将明显减轻。本试验显示，羟苯磺酸钙胶囊对CVI患者的所有症状均有明显的改善
21、效果，同时安全性也属可接受范围。羟苯磺酸钙胶囊对下肢慢性静脉功能不全的疗效和安全性的临床评价 比利时Ghent大学医院的Clement报道了由16名专家组成的国际特别工作组回顾并客观评价了腿部慢性静脉疾病(CVDL)的所有情况。多项严格实施的安慰剂对照试验显示，微粒化纯黄酮、芸香苷、羟苯磺酸钙胶囊和香豆素芦丁等药物是有效的。羟苯磺酸钙胶囊治疗静脉水肿 Mentes等进行了一项随机、双盲对照研究，29例确诊为1或2度内痔的成年患者，用羟苯磺酸钙胶囊治疗2周，16例患者仅给予高纤维膳食作为对照。结论：口服羟苯磺酸钙胶囊治疗能有效、迅速和安全地消除痔病急性发作的症状。肛门炎症也有显著改善。羟苯磺酸钙
22、胶囊治疗有效治疗痔病急性发作 Tamas进行了一项双盲、安慰剂对照的试验性研究。初孕妇患者每天服用2g羟苯磺酸钙胶囊或安慰剂直至分娩。12例患者服用安慰剂平均53天，1I例患者服用羟苯磺酸钙胶囊57天。研究开始时，2例安慰剂组(PG)患者和8例羟苯磺酸钙胶囊组(DG)患者有先兆子痫。研究结束时，DG组患者的平均动脉血压显著降低，而PG组的相应值稍有升高。开始时DG组的蛋白尿较高，结束时则正常。两组的纤维结合素均有显著降低，但DG组更为明显(23.8比9.4%)。DG组的血小板记数、血浆和血液粘度，以及红细胞变形性均呈有利改变，而PG组的这些参数呈现恶化，尽管改变并不显著。两组在胎儿健康状况、分
23、娩过程和新生期上没有明显差异。母体和胎儿/新生儿均未见副作用。羟苯磺酸钙胶囊对轻中度中期妊娠高血压可产生有利作用 羟苯磺酸钙(DOBE)对人阴茎阻力血管(HPRA)和人海绵体(HCC)条内皮依赖性舒张起重要作用。羟苯磺酸钙胶囊增强内皮衍生超极化因子(EDHF)-中介的人阴茎阻力动脉的舒张与进口药物的比较与进口药物的比较 观察国产羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病肾病和视网膜病变的疗效及安全性方法：多中心的临床研究，按病种双盲、随机、平行、对照的原则分组。实验组（为国产羟苯磺酸钙胶囊）、对照组（为进口羟苯磺酸钙胶囊）及开放组（为国产羟苯磺酸钙胶囊）剂量均为500mg每日2次，口服。糖尿病视网膜病变疗程12
24、周，糖尿病肾病疗程4周，下肢静脉曲张及痔疮疗程2周。结果：（1）糖尿病视网膜病变患者的视力、眼底微血管瘤、眼底出血、眼底渗漏等检查的总积分值，试验组左右眼分别为6.662.34（n=25）和6.582.04(n=26)，对照组左右眼分别为6.201.84(n=27)和6.401.68(n=26)，两组无显著差异。（2）糖尿病肾病：试验组尿白蛋白下降26.7%，对照组下降26.3%，两组间比较无显著性差异。（3）下肢静脉曲张患者用药前后的踝周长径分别为26.04.2和24.33.3cm。用药后有显著性缩小（p0.01）。（4）未见肝肾功能损害等严重药物不良反应。其它不良事件的发生率试验组与对照组
25、相近，约为3%。结论：国产羟苯磺酸钙用于治疗糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，与进口的羟苯磺酸钙比较，其临床疗效及安全性一致。而且国产羟苯磺酸钙的价格相对比较便宜。与其它药物的比较 如：阿司匹林降低血小板粘聚性及纤维蛋白质，改善血液流变性及微循环和一定的软化血管、增加血管通透性等作用。但可能减弱血管紧张素转化酶抑制剂对心脑血管的保护作用，同时可造成胃黏膜损伤，胃肠道出血。肝素对凝血过程的每一步骤几乎均有抑制作用而产生强大的抗凝聚作用。用量过大可引起自发性出血，长期应用可引起骨质疏松，导致自发性骨折，而且它对已形成的血栓无溶解作用。链激酶促进纤维蛋白溶解。因对纤维蛋白无特异性，既溶解病理性纤维蛋白，也溶解生理性纤维蛋白。须早期应用，以血栓形成不超过6小时疗效最佳，对于已形成过久并已机化的血栓则无溶解作用。本品具有针对性强，作用于多重环节,疗效肯定,无明显副作用的特点。谢谢大家
