1、1药物毒理学药物毒理学佳木斯大学基础医学院佳木斯大学基础医学院药理学教研室药理学教研室刘明远第三章第三章药物毒代谢动力学药物毒代谢动力学345药物药物机体机体药（毒）效动力学过程（活性、毒性）药（毒）效动力学过程（活性、毒性）药（毒）代动力学过程（药（毒）代动力学过程（ADME）图图3-1 药物与机体相互作用的两个基本过程药物与机体相互作用的两个基本过程l 药物作用于机体引起机体生理生化功能改变从而药物作用于机体引起机体生理生化功能改变从而产生药效产生药效/毒效，但当药物给予机体后，机体将反作毒效，但当药物给予机体后，机体将反作用于药物，表现为：用于药物，表现为：吸收（吸收（absorptio
2、n）、分布分布(distribution)、代谢代谢(metabolism)和和排泄排泄(excretion),即所谓的即所谓的ADME，此称药物体内处置（，此称药物体内处置（drug disposition）或药代动力学）或药代动力学/毒代动力学过程毒代动力学过程（pharmacokinetic/toxico-kinetic events）6FreeBound组织器官组织器官体循环体循环吸收吸收代谢代谢(生物转化生物转化)排泄排泄游离型游离型结合型结合型代谢物代谢物分布分布7l 药物毒性作用的产生及强弱通常取决于药物在靶器药物毒性作用的产生及强弱通常取决于药物在靶器官或靶组织的浓度；官或靶组
3、织的浓度；l 影响血液及组织浓度的因素：影响血液及组织浓度的因素：（1）吸收：）吸收：（2）分布：）分布：（3）代谢：（生物转化）代谢：（生物转化)：不同浓度转化速率可能不：不同浓度转化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代谢产物；同；形成毒性更大或更小的代谢产物；（4）排泄：排泄越快，靶器官的浓度越低，毒性作用）排泄：排泄越快，靶器官的浓度越低，毒性作用弱。弱。一、药物的吸收、分布、代谢和排泄一、药物的吸收、分布、代谢和排泄81 1、经消化道吸收、经消化道吸收l 消化道是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗消化道是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。服用
4、、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。l 动物试验也大多采用经口给药途径。动物试验也大多采用经口给药途径。l 影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质（脂溶性、解离度）；毒物的理化性质（脂溶性、解离度）；2.2.肠道的运动情况：运动增加，吸收减少。肠道的运动情况：运动增加，吸收减少。3.3.药物过度稀释：促进排空，在十二指肠增加吸收。药物过度稀释：促进排空，在十二指肠增加吸收。（一）吸收（一）吸收（）910胃肠道血液2、经鼻黏膜和肺吸收经鼻黏膜和肺吸收 气体、挥发性溶剂或气体、挥发性溶剂或颗粒颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药可经由肺部吸收，如吸入给药(
5、吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾给药喷雾给药(喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积道表面积30100M2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km（3/4 秒）秒）鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒物毒物快！1 1、气体：非离子型、气体：非离子型2 2、肺泡上皮薄、肺泡上皮薄3 3、血流速度快、血流速度快颗粒：颗粒：1 m mM，肺纤维化肺纤维化113 3透皮吸收透皮吸收l透皮吸收可避免肠道和肝脏的首关效应，并可提供透皮吸收可避免肠道和肝脏的首关效应，并可提供较好的传输控制和维持药物治疗水平于较长时间。较好的传输控制和
6、维持药物治疗水平于较长时间。l表皮最上层的表皮最上层的角质层角质层构成了药物经皮吸收的限制屏构成了药物经皮吸收的限制屏障，药物通过角质层的转运成为透皮吸收的关键因素，障，药物通过角质层的转运成为透皮吸收的关键因素，由于皮肤角质层具有类脂膜性质，因而由于皮肤角质层具有类脂膜性质，因而脂溶性较大的脂溶性较大的药物易于透皮吸收药物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可乐宁、，如硝酸甘油、硝苯地平、可乐宁、东莨菪碱、氨茶碱等，它们能穿透皮肤进入体循环，东莨菪碱、氨茶碱等，它们能穿透皮肤进入体循环，其透皮吸收量足以发挥全身作用。其透皮吸收量足以发挥全身作用。l来自工业和环境污染的外源性化学异物来自工业和
7、环境污染的外源性化学异物（xenobioticsxenobiotics）的透皮吸收具有毒理学意义。例如）的透皮吸收具有毒理学意义。例如神经毒气神经毒气沙林沙林易于通过完整的皮肤吸收；易于通过完整的皮肤吸收；四氯化碳四氯化碳透透皮吸收量足以引起肝脏损伤；皮吸收量足以引起肝脏损伤；有机磷农药有机磷农药喷洒时足以喷洒时足以透过完整皮肤吸收中毒，甚至死亡。透过完整皮肤吸收中毒，甚至死亡。12（二）分布（二）分布 1 1影响药物分布的因素影响药物分布的因素（1 1）药物的脂溶性：）药物的脂溶性：通常脂溶性的药物易于通过被动扩散跨膜转运。典型的例子是中枢神经系统抑制药物，他们具有较强的脂溶性，从而克服血脑
8、屏障进入脑组织。高脂溶性药物往往易于在脂肪组织储存，当血药浓度降低时又自动释放入血，例如催眠药地西泮脂溶性强，静注后很快被脑吸收，随后大量再分布至脂肪，当血药浓度测不出时尿中仍可以测出地西泮。（2 2）体液）体液pHpH：由于细胞内液pH（pH7.0）低于细胞外液pH（pH 7.4），有利于有机碱从细胞外进入细胞内液，而不利于有机弱酸从胞外向胞内的转运，因而有机碱类药物的表观分布容积大，作用强；有机弱酸类药物表观分布容积小，作用弱。13二、分布二、分布 distribution体内毒物总量和血浆药物浓体内毒物总量和血浆药物浓度之比，度之比，Vd非体内生理空间非体内生理空间，因此也叫表观分布容积
9、，因此也叫表观分布容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度14（3 3）药物与血浆蛋白的结合：）药物与血浆蛋白的结合：l结合所形成的药物蛋白结合物由于分子量加大，难以跨膜转结合所形成的药物蛋白结合物由于分子量加大，难以跨膜转运而运而暂时丧失药理活性暂时丧失药理活性；l但由于这种但由于这种结合是可逆的结合是可逆的，当游离药物浓度降低时，结合型，当游离药物浓度降低时，结合型药物将释放出游离型药物，从而保持动态平衡。从这个意义上药物将释放出游离型药物，从而保持动态平衡。从这个意义
10、上讲，药物血浆蛋白结合将作为一个讲，药物血浆蛋白结合将作为一个药物储存库药物储存库而对药物作用和而对药物作用和血药浓度起到缓冲作用。这种结合使药物不易透过血脑屏障以血药浓度起到缓冲作用。这种结合使药物不易透过血脑屏障以及限制了药物自肾小球的滤过，但这种结合不影响药物通过主及限制了药物自肾小球的滤过，但这种结合不影响药物通过主动转运机制消除的药物的消除。动转运机制消除的药物的消除。l与血浆蛋白有高度结合的药物往往半衰期较长，从而延长了与血浆蛋白有高度结合的药物往往半衰期较长，从而延长了药物的作用时间。另外这种结合往往成为药物药物的作用时间。另外这种结合往往成为药物-药物相互作用以药物相互作用以及
11、药物及药物-内源性化合物相互作用的基础。内源性化合物相互作用的基础。特别是对白蛋白有高度特别是对白蛋白有高度亲和力的药物，当他们同时使用时，由于竞争结合，其中一个亲和力的药物，当他们同时使用时，由于竞争结合，其中一个药物将可能使另一个药物从结合部位被解离出来，致后者游离药物将可能使另一个药物从结合部位被解离出来，致后者游离药物浓度明显升高，而易引发不良反应药物浓度明显升高，而易引发不良反应。1516l一个典型的例子是抗炎药一个典型的例子是抗炎药保太松与抗凝药双香豆素保太松与抗凝药双香豆素同用时，前同用时，前者由于对白蛋白有高度亲和力而置换出双香豆素，从而出现危者由于对白蛋白有高度亲和力而置换出
12、双香豆素，从而出现危及生命的出血不良反应。及生命的出血不良反应。l新生儿使用较大剂量的的磺胺类、水杨酸类药物，可致白蛋白新生儿使用较大剂量的的磺胺类、水杨酸类药物，可致白蛋白结合位点上的胆红素被置换而游离出来，引起结合位点上的胆红素被置换而游离出来，引起胆红素性脑病胆红素性脑病。表表3-2 3-2 蛋白结合置换引起的不良反应蛋白结合置换引起的不良反应 置换药物被置换药物不良反应水杨酸、保泰松、羟保泰松华法林，双香豆素出血保泰松甲苯磺丁脲低血糖依他尼酸口服降糖药低血糖水杨酸、磺胺甲氨蝶呤血细胞减少17（4 4）与组织细胞结合：组织成分）与组织细胞结合：组织成分有特殊的亲和力有特殊的亲和力所所致，
13、从而使药物有选择性分布。致，从而使药物有选择性分布。l 如碘经特殊转运机制在甲状腺组织中聚集，其浓度如碘经特殊转运机制在甲状腺组织中聚集，其浓度较其他组织高较其他组织高1 1万倍；万倍；l 氯喹在肝脏中浓度为血浆浓度的氯喹在肝脏中浓度为血浆浓度的700700倍，故适用于倍，故适用于治疗阿米巴性肝脓肿。治疗阿米巴性肝脓肿。l 是药物发挥作用的部位，但多数是储存现象：是药物发挥作用的部位，但多数是储存现象：脂溶脂溶性药物在脂肪中储存，地高辛有性药物在脂肪中储存，地高辛有50%50%以上在骨骼肌中储以上在骨骼肌中储存。存。（5 5）器官血流量：药物在高血流量灌注的器官如肝、）器官血流量：药物在高血流
14、量灌注的器官如肝、药物在高血流量灌注的器官如肝、肾、脑、肺等分布药物在高血流量灌注的器官如肝、肾、脑、肺等分布较快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮肤等较快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮肤等分布较慢。分布较慢。18（6 6）生理性屏障：）生理性屏障：l 血脑屏障（血脑屏障（blood brain barrierblood brain barrier，BBBBBB）特别重要其特别重要其重要性在于保障血液和脑组织之间的正常代谢产物的重要性在于保障血液和脑组织之间的正常代谢产物的交换，阻止非必须物质进入，从而维持脑的正常功能。交换，阻止非必须物质进入，从而维持脑的正常功能。通常脂溶性高、
15、分子量小的药物易透过通常脂溶性高、分子量小的药物易透过BBBBBB；而水溶性，；而水溶性，分子量大，解离型药物则相反。分子量大，解离型药物则相反。新生儿新生儿BBBBBB未发育完全，未发育完全，造成吗啡、铅等对新生儿毒性较成年人大的原因之一。造成吗啡、铅等对新生儿毒性较成年人大的原因之一。l 胎盘屏障胎盘屏障，它阻止外源性化合物由母体进入胎儿，从，它阻止外源性化合物由母体进入胎儿，从而保障胎儿的正常发育。而保障胎儿的正常发育。l 血血眼屏障眼屏障，血血睾屏障睾屏障等。等。19血脑屏障血脑屏障:不容易穿透不容易穿透 ，新生儿发，新生儿发育不全育不全胎盘屏障：容易穿透胎盘屏障：容易穿透202122
16、232.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子 肝脏和肾脏具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各组织中，这两个组织可通过主动转运过程或与组织结合的机制，比机体其他组织浓缩富集更多的药物。2425（4 4）骨骼：）骨骼：l 该组织中的某些成分与某些外源性化合物有特殊该组织中的某些成分与某些外源性化合物有特殊亲和力，而成为某些外来异物在体内的储存库。亲和力，而成为某些外来异物在体内的储存库。l 这类例子在工业毒物和环境毒物中
17、常见，如氟、这类例子在工业毒物和环境毒物中常见，如氟、铅等，铅等，药物中以四环素、喹诺酮类药物多见。药物中以四环素、喹诺酮类药物多见。l 骨骼摄取外来异物属表面化学现象，在骨骼表面骨骼摄取外来异物属表面化学现象，在骨骼表面物质（无机羟磷灰石结晶）和周围液体（细胞内液）物质（无机羟磷灰石结晶）和周围液体（细胞内液）之间发生交换，细胞内液携带药物进入羟磷灰石框之间发生交换，细胞内液携带药物进入羟磷灰石框架，渗入结晶表面，由于电荷和尺寸相似，故易发架，渗入结晶表面，由于电荷和尺寸相似，故易发生物质交换，如生物质交换，如F-F-取代取代HO-HO-，从而在骨骼中储存。，从而在骨骼中储存。263.3.药
18、物的再分布药物的再分布 l 某些药物经血流迅速向全身组织输送，首先分布至血流灌某些药物经血流迅速向全身组织输送，首先分布至血流灌注丰富的器官，而后向血流灌注差的组织转移，这种现象谓注丰富的器官，而后向血流灌注差的组织转移，这种现象谓之再分布（之再分布（re-distributionre-distribution）。典型的例子为硫喷妥。该药）。典型的例子为硫喷妥。该药脂溶性很大，极易通过脂溶性很大，极易通过BBBBBB先分布至血流量大的脑、心、肝肾先分布至血流量大的脑、心、肝肾组织，故迅即发挥全身麻醉效应，而后向肌肉、结缔组织和组织，故迅即发挥全身麻醉效应，而后向肌肉、结缔组织和脂肪转移，此即所
19、谓再分布，当药物分布达平衡时（脂肪转移，此即所谓再分布，当药物分布达平衡时（8h8h），），60%60%的药物被脂肪组织细胞摄取并储存，稍后缓慢释放，造成的药物被脂肪组织细胞摄取并储存，稍后缓慢释放，造成患者苏醒后又转入较长时间的睡眠。患者苏醒后又转入较长时间的睡眠。l 临床上对于脂肪丰富的患者若按绝对体重计算用量，则可临床上对于脂肪丰富的患者若按绝对体重计算用量，则可因药物早期在脑内浓度过高，导致脑和呼吸、循环系统的严因药物早期在脑内浓度过高，导致脑和呼吸、循环系统的严重抑制，后期由于在脂肪组织蓄积多，释放时间长，后遗作重抑制，后期由于在脂肪组织蓄积多，释放时间长，后遗作用持续时间延长。药物
20、的再分布受多种因素影响，如脂溶性、用持续时间延长。药物的再分布受多种因素影响，如脂溶性、血容量、体液血容量、体液pHpH、患者脂肪含量等。、患者脂肪含量等。药物在机体内发生化学结构的改变过药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。程，是药物在体内消除的重要途径。由于药物经过生物转化改变了原来的由于药物经过生物转化改变了原来的固有作用和在体内的滞留时间，必定会在固有作用和在体内的滞留时间，必定会在其发生毒性效应的靶部位发生质和量的变其发生毒性效应的靶部位发生质和量的变化。化。三、生物转化三、生物转化 Biotransformation28 1.药物生物转化的部位药物生物转化
21、的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等29303.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：31CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。有许多种同工酶。32药物（毒物）药物（毒物）RH在在RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+333435表表3-4 3-4 可形成毒性代谢物的药物可形成毒性代谢物的药物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚多柔比星多柔比星双氯芬酸双氯芬酸氟烷氟烷博来霉素呋喃妥英甲氧氟烷异烟肼异烟肼丙戊酸普鲁卡因胺替尼酸卡马西平佐美酸氯仿呋塞米他克林36肠
22、道菌群还介导不少中药的毒性作用。例如，苦杏肠道菌群还介导不少中药的毒性作用。例如，苦杏仁为中医常用止咳祛痰药，过量服用有毒，但注射给仁为中医常用止咳祛痰药，过量服用有毒，但注射给药却无毒性，这种明显的给药途径依赖性毒性反应与药却无毒性，这种明显的给药途径依赖性毒性反应与肠道菌群相关，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦肠道菌群相关，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦杏仁苷（苯乙醇腈杏仁苷（苯乙醇腈-双糖苷）在肠道菌群的双糖苷）在肠道菌群的-糖糖苷酶作用下生成苷酶作用下生成HCNHCN所致。所致。肠道菌群对苦杏仁苷的代谢作用肠道菌群对苦杏仁苷的代谢作用 四、排泄四、排泄 excretion药物和毒物以
23、原形或代谢产物形式通过排泄或药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程分泌器官排出体外的过程排泄途排泄途径径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁38 （一）经尿液排泄（一）经尿液排泄肾小球滤过：肾小球滤过：绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物（只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于分子量小于6000的化合物）可被的化合物）可被肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌主动分泌 如丙磺舒，同类药物如丙磺舒，同类药物之间有竞争性之间有竞争性肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾脂溶性药物在排泄过程中可
24、被肾小管再吸收（与药物本身的小管再吸收（与药物本身的pKapKa、血和尿的、血和尿的pHpH有关）有关）39药物排出饱和：肾小球滤过率正常，但药物排出药物排出饱和：肾小球滤过率正常，但药物排出达到饱和；达到饱和；肾脏受损：药物血浆清除率降低；肾脏受损：药物血浆清除率降低；有肾毒性的药物代谢产物的产生。有肾毒性的药物代谢产物的产生。毒代动力学研究中关注的问题：毒代动力学研究中关注的问题：40LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。解后被再吸收的过程。肝肠循环：肝肠循环：41挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶
25、剂如乙醇等铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。某些重金属可排泄到头发中。42药物溶解性和稳定性药物溶解性和稳定性药物吸收极限药物吸收极限首过效应的饱和首过效应的饱和蛋白结合饱和蛋白结合饱和药物的蓄积药物的蓄积代谢能力饱和代谢能力饱和代谢酶诱导或抑制等代谢酶诱导或抑制等毒性代谢产物的产生毒性代谢产物的产生药物排出饱和药物排出饱和伴随药物毒代动力学研究直接面临的问题：伴随药物毒代动力学研究直接面临的问题：吸收分布代谢排泄434445464748495051
