1、染色质重塑 染色质重塑chromatin remodeling是一个重要的表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为根本特征的生物学过程。组蛋白尾巴的化学修饰乙酰化、甲基化及磷酸化等可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。基因表达1.病毒：时间依赖性调节和利用宿主细胞的机制；2.细菌：组成性表达+负反响调控；3.真核生物：以核小体为根本单位的染色质，以激活和沉默为根本方式调控基因的表达。4.染色质重塑：基因表达的复制和重组等过程中，染色质的包装状态，核小体中的组蛋白以及对应的DNA分子会发生改变的分子机理。染色质：阴阳理论异染色质与常染色质异染色质在果
2、蝇和人中的散布K9 of H3(H3K9me)表达沉默的染色体上的同源异型基因常染色质vs异染色质常染色质vs异染色质常染色质vs异染色质同源异型基因的调控内容纲要一、核小体的定位二、染色质重塑的假设步骤三、染色质重塑复合物的种类与功能四、染色质重塑的几种模式五、细胞周期中的染色质重塑一、核小体的定位1.由核心组蛋白和146bp的核心DNA组成；2.由8-114bp的连接DNA以及H1组成连接结构；3.核小体的定位影响染色质的功能核小体的分布A：有丝分裂间期的染色体纤维：30nmB：DNA链拉伸后核小体的分布核小体1.链上的珠子+连接DNA:200bp2.核心组蛋白；3.通过核酶切割DNA：直
3、径11nm的核小体核小体21.核心组蛋白：8个组蛋白的复合物；2.146bp的核心DNA；3.平均缠绕1.65圈。核心组蛋白A.核心组蛋白：H2A,H2B,H3&H4B.组蛋白的结构；C.组蛋白二聚体的结构核心组蛋白2二聚体：H3&H4,H2A&H2B核心组蛋白3四聚体vs.八聚体核小体DNA序列缠绕在核心组蛋白的八聚体上 核小体核小体呈致密或疏松状态，形成30nm的染色体纤维 组蛋白H1确定核小体的边界核小体分布的无规那么性1.8114bp的连接序列；2.序列特异性的DNA结合蛋白质结合裸露的DNA序列。Naked&nucleosomal DNADNA组装到核小体上能够抑制识别特异性序列的转
4、录因子的结合DNase I切割：平均间隔10bpTranscriptionfactorfootprintDNase IDNase I与DNA双螺旋的小沟结合，并切断磷脂键；固定于平整外表的DNA:10.5bp/圈核小体上的DNA:10bp/圈DNase Footprinting1.当有转录因子与DNA结合之后，可观察到不能被切割的部分2.核小体：影响转录因子的结合（A A）结合）结合（B B）松链）松链（C C）重塑）重塑八聚体转移八聚体转移八聚体滑动八聚体滑动+ATP+ATP重塑重塑复合物复合物ATPATP依赖的染色质重构机制依赖的染色质重构机制二、染色质重塑的假设1.两类酶调控染色质重塑的
5、过程：组蛋白修饰因子(histone modifiers)以及ATP依赖的染色质重塑因子(chromatin remodelers)2.组蛋白修饰因子并不改变核小体的位置，而是在DNA上作标记，以招募其他的活性成分(组蛋白密码)3.染色质重塑因子：水解ATP释放能量，从而改变染色质的结构4.染色质重塑因子复合物染色质修饰与重塑共价修饰型与染色质修饰与重塑共价修饰型与ATPATP依赖型依赖型 重塑因子调节基因表达机制的假设有两种重塑因子调节基因表达机制的假设有两种:机制机制1 1：一个转录因子独立地与核小体：一个转录因子独立地与核小体DNA DNA 结结合合(DNA(DNA可以是核小体或核小体之
6、间的可以是核小体或核小体之间的),),然后然后,这个转录因子再结合一个重塑因子这个转录因子再结合一个重塑因子,导致附导致附近核小体结构发生稳定性的变化近核小体结构发生稳定性的变化,又导致其又导致其他转录因子的结合他转录因子的结合,这是一个串联反响的过这是一个串联反响的过程程;重建重建 机制机制2 2：由重塑因子首先独立地与核小体结合：由重塑因子首先独立地与核小体结合,不改变其结构不改变其结构,但使其松动并发生滑动但使其松动并发生滑动,这这将导将导 致转录因子的结合致转录因子的结合,从而使新形成的从而使新形成的无核小体的区域稳定。无核小体的区域稳定。滑动滑动染色质重塑因子与核小体的相互作用染色质
7、重塑因子核小体活性染色质的产生其他模型交配型转换交配型转换/蔗糖不发酵复合物蔗糖不发酵复合物病毒：时间依赖性调节和利用宿主细胞的机制；机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合,不改变其结构,但使其松动并发生滑动,这将导 致转录因子的结合,从而使新形成的无核小体的区域稳定。核心组蛋白：H2A,H2B,H3&H4HDAC:histone deactyltransferase,组蛋白去乙酰化酶交配型转换/蔗糖不发酵复合物固定于平整外表的DNA:B：DNA链拉伸后核小体的分布五、细胞周期中的染色质重塑染色质重塑：基因表达的复制和重组等过程中，染色质的包装状态，核小体中的组蛋白以及对应的DNA分子会发生
8、改变的分子机理。四、染色质重塑的几种模式Transcription五、细胞周期中的染色质重塑核小体分布的无规那么性二、染色质重塑的假设步骤HMT:histone methyltransferase 组蛋白甲基化酶固定于平整外表的DNA:146bp的核心DNA；二聚体：H3&H4,146bp的核心DNA；Naked&nucleosomal DNAHDAC:histone deactyltransferase,组蛋白去乙酰化酶病毒：时间依赖性调节和利用宿主细胞的机制；三、染色质重塑复合物的种类与功能染色质重染色质重塑塑异染色质形成异染色质形成AC转录转录Pol IIHMTACACACACACACMMMMMBDMBDMBDMBD甲基化酶甲基化酶HDACHDACHDACHDACHMHMTHMT疏松开放疏松开放致密封闭致密封闭MBD:methyl-C binding protein，甲基，甲基C结合蛋白结合蛋白HDAC:histone deactyltransferase,组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶HMT:histone methyltransferase 组蛋白甲基化酶组蛋白甲基化酶AC:actyl group,乙酰基乙酰基
