1、“”1PPT课件“”难治性高血压（refractory hypertension）定义 定义：定义：在改善生活方式的基础上、至少应用了在改善生活方式的基础上、至少应用了三种（包含三种（包含利尿剂利尿剂）以上的降压药物，血压仍不能）以上的降压药物，血压仍不能达标或需要使用达标或需要使用4 4种以上的降压药物血压才能达标。种以上的降压药物血压才能达标。1.1.治疗性生活方式改善治疗性生活方式改善-TLC-TLC是基础；是基础；2.2.药物应用合理、足量、足时；药物应用合理、足量、足时；3.3.不同作用机制的降压药物合理联合；不同作用机制的降压药物合理联合；4.4.血压达标（诊室血压达标（诊室/自测
2、自测/ABPM/ABPM）。）。2PPT课件“”难治性高血压流行病学资料 高血压患者中15%-20%为难治性高血压。难治性高血压中以原发性高血压为主，占 80.1%；继发性高血压占18.9%，其中肾血 管性高血压33.6%，睡眠呼吸暂停综合症 （OSAHS）23.5%；原醛占13.5%。继发性高血压大多表现难治性高血压。3PPT课件“”难治性高血压病因分析诊所测压，自我测压诊所测压，自我测压，24小时动态血压小时动态血压依从性，白大衣高血压依从性，白大衣高血压未控制的高血压 生活方式未改善生活方式未改善肥胖，高钠饮食，吸烟，肥胖，高钠饮食，吸烟，酗酒，精神紧张酗酒，精神紧张假性难治性高血压假性
3、难治性高血压.4PPT课件“”难治性高血压病因分析药物药物非甾体类消炎药、非甾体类消炎药、环氧化酶抑制剂、环氧化酶抑制剂、甘草、麻黄、肾上甘草、麻黄、肾上腺类固醇、三环类腺类固醇、三环类抗抑郁药、环孢素、抗抑郁药、环孢素、促红细胞生成素、促红细胞生成素、避孕药、可卡因、避孕药、可卡因、拟交感神经药物拟交感神经药物降压方案降压方案药物选择药物选择药物使用药物使用药物联用药物联用合并症合并症高龄高龄糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功不全肾功不全继发性高血压继发性高血压睡眠呼吸暂停睡眠呼吸暂停原发醛固酮增多症原发醛固酮增多症肾动脉狭窄肾动脉狭窄肾实质高血压肾实质高血压嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤库欣综合征库欣
4、综合征甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进主动脉缩窄主动脉缩窄颅内肿瘤颅内肿瘤5PPT课件“”难治性高血压相关因素分析1.肥胖肥胖：难治性高血压难治性高血压 瘦素抵抗瘦素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 糖耐量异常糖耐量异常 血脂异常血脂异常 NE 交感激活交感激活 Ald肥胖性肾小球肥胖性肾小球硬化，巨大肾硬化，巨大肾小球，尿小球，尿Alb 腹型肥胖腹型肥胖(BMI25-30)降压药物抵抗降压药物抵抗代谢综合征 胰岛素抵抗6PPT课件“”难治性高血压相关因素机制分析n 雌激素使肝脏合成肾素底物（雌激素使肝脏合成肾素底物（球蛋白）增多、并能潴钠。球蛋白）增多、并能潴钠。n 孕激素具盐皮质激素作用。孕
5、激素具盐皮质激素作用。n 因因RAASRAAS兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血兴奋（由肾素增多所致）醛固酮增多、交感兴奋、血管收缩。管收缩。n 非胆固醇甾体类解热镇痛药非胆固醇甾体类解热镇痛药(NSAIDS)(NSAIDS)引起引起PGPG、潴钠，造、潴钠，造成成ACEIACEI、利尿剂、利尿剂、阻滞剂等效应降低。阻滞剂等效应降低。2.2.药物：药物：7PPT课件“”难治性高血压相关因素分析3.3.继发性高血压：原发性醛固酮增多症继发性高血压：原发性醛固酮增多症n原发性醛固酮增多症分五型：原发性醛固酮增多症分五型：醛固酮腺瘤；特发性醛固酮增多症；醛固酮腺瘤；特发性醛固酮增多症；原
6、发性肾上腺皮质增生；糖皮质激素可原发性肾上腺皮质增生；糖皮质激素可 抑制性原醛；肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）。抑制性原醛；肾上腺皮质癌（分泌醛固酮）。n新确诊高血压患者的原醛发病率约新确诊高血压患者的原醛发病率约11.2%11.2%。n难治性高血压患者中原醛发病率为难治性高血压患者中原醛发病率为17%-23%17%-23%。8PPT课件“”难治性高血压相关因素分析4.4.继发性高血压：继发性高血压：OSAHSOSAHSn80%OSAHS80%OSAHS呼吸暂停通气指数呼吸暂停通气指数1010次次/小时。小时。n低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经低氧血症及化学感受器受刺激致交感神经 兴奋，心排量
7、和外周血管阻力增加。兴奋，心排量和外周血管阻力增加。n低氧致低氧致NONO生物利用度减弱。生物利用度减弱。n严重严重OSAHSOSAHS降压药难奏效。降压药难奏效。9PPT课件“”难治性高血压相关因素分析5.5.继发性高血压：肾动脉狭窄继发性高血压：肾动脉狭窄n20%20%高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄。高血压患者有一侧或双侧肾血管狭窄。n老年人群尤为多见，吸烟者、有外周动脉病老年人群尤为多见，吸烟者、有外周动脉病 及不明原因肾功能不全者尤要重视。及不明原因肾功能不全者尤要重视。n纤维肌性发育不良的狭窄不到纤维肌性发育不良的狭窄不到10%10%，常见于，常见于 5050岁的妇女。岁的妇女。n
8、大动脉炎多为女性、伴随其他血管受累表现。大动脉炎多为女性、伴随其他血管受累表现。10PPT课件“”难治性高血压评估流程（美国心脏协会）评估依从性评估依从性排除白大衣高血压排除白大衣高血压发现和改善不良生活方式发现和改善不良生活方式应用应用3 3种降压药物（包括种降压药物（包括利尿剂）血压不达标利尿剂）血压不达标11PPT课件“”难治性高血压治疗策略利尿剂的应用利尿剂的应用联合用药联合用药盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂颈动脉窦压力感受器刺激术颈动脉窦压力感受器刺激术去肾交感神经术去肾交感神经术持续气道正压呼吸（持续气道正压呼吸（CPAPCPAP）一氧化氮
9、供体一氧化氮供体血管加压素拮抗剂血管加压素拮抗剂AT2AT2受体激动剂受体激动剂中性内肽酶抑制剂中性内肽酶抑制剂12PPT课件“”难治性高血压药物治疗n 难治性高血压患者体内均有不同程度的隐难治性高血压患者体内均有不同程度的隐性液体潴留，故利尿剂最好应用。性液体潴留，故利尿剂最好应用。n 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂-氯噻酮较氢氯噻嗪好。氯噻酮较氢氯噻嗪好。CKDCKD肾功中度以上减低者需用襻利尿剂，肾功中度以上减低者需用襻利尿剂，长效的托拉塞米（长效的托拉塞米（TorsemideTorsemide）更好。）更好。利尿剂的应用利尿剂的应用13PPT课件“”难治性高血压药物治疗盐皮质激素受体拮抗
10、剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂上皮钠通道阻滞剂上皮钠通道阻滞剂选择性盐皮质激素受体拮抗剂选择性盐皮质激素受体拮抗剂14PPT课件“”难治性高血压药物治疗n螺内酯螺内酯是醛固酮拮抗剂，治疗顽固性高血压：是醛固酮拮抗剂，治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升即使没有醛固酮升高，也有效。高，也有效。顽固性高血压在常规治疗基础上（顽固性高血压在常规治疗基础上（3 3个降压药，包个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），括一个利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压螺内酯能进一步降血压22/10mmHg22/10mmHg。n依普利酮依普利酮(Eplerenone,(Eplerenone,EPL)是选择性醛固酮受体拮
11、抗药，只作是选择性醛固酮受体拮抗药，只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体，避免螺内酯避免螺内酯的副作用，已证明可有效降压。的副作用，已证明可有效降压。n阿米洛利阿米洛利是上皮钠通道是上皮钠通道(ENaCl)(ENaCl)阻滞剂阻滞剂，强效保钾利尿药，不依赖，强效保钾利尿药，不依赖醛固酮，作用于肾小管远端，阻断钠醛固酮，作用于肾小管远端，阻断钠-钾交换机制间接阻断醛固酮，钾交换机制间接阻断醛固酮，在原有降压治疗（有一个利尿剂）基础上，每日加阿米洛利或使用在原有降压治疗（有一个利尿剂）基础上，每日加阿米洛利或使用双利尿剂（阿米洛利双利尿
12、剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）噻嗪类利尿剂）,收缩压收缩压/舒张压进一步下降。舒张压进一步下降。盐皮质激素受体拮抗剂与常规降压药物联用盐皮质激素受体拮抗剂与常规降压药物联用15PPT课件“”难治性高血压药物治疗n受体阻滞剂：受体阻滞剂：哌唑嗪、特拉唑嗪等，对血脂、前列腺肥大有益。哌唑嗪、特拉唑嗪等，对血脂、前列腺肥大有益。n中枢降压药物：中枢降压药物：可乐宁：口服或贴片；利血平：对代谢综合症有益。可乐宁：口服或贴片；利血平：对代谢综合症有益。n直接血管扩张剂：直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，阻滞剂及襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）
13、。防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。n对代谢影响小的对代谢影响小的受体阻滞剂：受体阻滞剂：卡维地洛卡维地洛12.5mg-25mg bid12.5mg-25mg bid；比索洛尔；比索洛尔5-20mg qd5-20mg qd（20mg20mg以内以内2 2 阻滞作用甚微）。阻滞作用甚微）。n第三代第三代受体阻滞剂受体阻滞剂:奈必洛尔奈必洛尔 NebivololNebivolol 强效、可提高一氧化氮水平，强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的11特异性更强；特异性更强；对对11阻滞作用强度为阻滞作用强度为22
14、受体的受体的290290倍。倍。1 1 选择性是目前最强的，大约选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的是比索洛尔的3.53.5倍。通过降低周围阻抗降低血压，降压谷倍。通过降低周围阻抗降低血压，降压谷-峰比峰比90%90%，同，同时增加心搏量，保持心储备且不抑制心功能。时增加心搏量，保持心储备且不抑制心功能。二线降压药物与常规降压药物联用二线降压药物与常规降压药物联用16PPT课件“”难治性高血压药物治疗n60%60%的难治性高血压为非杓型高血压，提示应考虑服药时间的难治性高血压为非杓型高血压，提示应考虑服药时间(夜间夜间)。n长效降压药大多不能在长效降压药大多不能在2424小时内恒定降压，在药物
15、作用最后几个小小时内恒定降压，在药物作用最后几个小时出现降压作用下降（长时出现降压作用下降（长+短）。短）。n血压难达标者白昼、夜间服药血压难达标者白昼、夜间服药2 2次。与早晨一次服用降压药相比，夜次。与早晨一次服用降压药相比，夜间服药者血压得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血压也获解决。间服药者血压得到控制增加一倍（长加倍）。晨峰血压也获解决。n特殊的药物释放技术，特殊的药物释放技术，FDAFDA批准批准CORECORE（Verapamil Verapamil 制剂）及制剂）及Cardizem Cardizem LALA（DilfiazemDilfiazem制剂）可控制药物释放的最佳时间。制
16、剂）可控制药物释放的最佳时间。n阻滞剂夜间服用效果欠佳，阻滞剂夜间服用效果欠佳，ARBARB仅缬沙坦有研究，未能获益。仅缬沙坦有研究，未能获益。给药方式改善给药方式改善-时辰降压治疗时辰降压治疗(Chronotherapy)17PPT课件“”肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统:确立及潜在的确立及潜在的8 8个个治疗靶点治疗靶点 缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基Nature Reviews Cardiology 7：431(2010)阿里克伦阿里克伦ACEI ACEI（1717个）个）AT1R AT1R 阻断阻断*沙
17、坦等沙坦等激动剂激动剂 阻断阻断中性肽中性肽NEPNEP抑制抑制伊普利酮伊普利酮螺内酯螺内酯刺激刺激NONOcGMPcGMP新药新药难治性高血压药物治疗18PPT课件“”新药新药 阿里克伦阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）（阿利吉伦）阿里克伦结合到肾素阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素I。肾素以蓝色肾素以蓝色带，肾素抑带，肾素抑制剂与碳原制剂与碳原子结合（绿子结合（绿色）色）。已经证明降已经证明降压有效，需压有效，需要验证是否要验证是否会减少事件。会减
18、少事件。改善肾功。改善肾功。难治性高血压药物治疗19PPT课件“”潜在降压靶点：潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路通路：潜在的降压、抑制重塑的通路难治性高血压药物治疗20PPT课件“”难治性高血压介入及其他治疗策略颈动脉压力感受器起搏治疗颈动脉压力感受器起搏治疗持续气道正压呼吸持续气道正压呼吸经皮导管肾交感神经消融经皮导管肾交感神经消融深部脑刺激深部脑刺激降压疫苗降压疫苗21PPT课件“”开发新方法的基础：开发新方法的基础：肾交感神经消融肾交感神经消融,血管紧张素血管紧张素IIII疫苗，醛固酮合成酶抑制剂疫苗，醛固酮合成酶抑制剂肾交感神经消融颈动脉窦颈动脉窦压力感受器压力感
19、受器起搏治疗起搏治疗难治性高血压介入及其他治疗策略NTS：孤束核；：孤束核；EPI：肾上腺素：肾上腺素22PPT课件“”肾交感神经消融肾交感神经消融难治性高血压介入及其他治疗策略n交感神经系统活性与高血压严重程度直接相关，顽固性高血压患交感神经系统活性与高血压严重程度直接相关，顽固性高血压患者的肾交感神经系统活性增加，提高了全身交感神经系统活性。者的肾交感神经系统活性增加，提高了全身交感神经系统活性。n经皮经导管射频消融去肾交感神经术（经皮经导管射频消融去肾交感神经术（RDN）作为潜在的治疗难）作为潜在的治疗难治性高血压的方法已在治性高血压的方法已在80多个国家应用。多个国家应用。n临床试验结
20、果：临床试验结果：（1）Symplicit HTN 1试验（试验（2009,n=45）证实肾动脉消融术对难治）证实肾动脉消融术对难治性高血压患者有效。性高血压患者有效。（2）Symplicit HTN 2试验（试验（2012,n=106）再次验）再次验 证证 了了 肾肾 动动 脉脉 消消 融融 的的 有有 效效 性。性。（3）Symplicit HTN 3试验（试验（2014,n=535）该研究结果表明：与假）该研究结果表明：与假手术组比较手术组比较RDN并没有显示出更优的降压疗效。并没有显示出更优的降压疗效。23PPT课件“”肾交感神经消融临床试验结果分析肾交感神经消融临床试验结果分析难治性
21、高血压介入及其他治疗策略Symplicit HTN 1试验：试验：样本量少且未设置对照组（假手术组），因此，样本量少且未设置对照组（假手术组），因此，治疗后患者血压下降不排除安慰剂效应。治疗后患者血压下降不排除安慰剂效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 2试验：试验：设置了对照组，但并非双盲，且对照组未进行假手术，仍不能排除安慰剂效应。，仍不能排除安慰剂效应。未采用未采用ABPM。Symplicit HTN 3试验阴性结果：试验阴性结果：uHTN 1和和HTN 2试验的霍桑效应或者试验设计缺陷导致的试验偏倚。试验的霍桑效应或者试验设计缺陷导致的试验偏倚。霍桑效应是指由于额外的
22、关注引起被观察者改变行为倾向的反应。u患者的服药依从性及药物调整未被考虑。排除更多假性顽固高血压。患者的服药依从性及药物调整未被考虑。排除更多假性顽固高血压。u无直接证实肾交感神经确实消融的指标，因此未能证实无直接证实肾交感神经确实消融的指标，因此未能证实RDN的疗效。的疗效。u由于多中心参与，与术者去神经以及操作完成情况不同。由于多中心参与，与术者去神经以及操作完成情况不同。u不能推广至其他导管系统。不能推广至其他导管系统。24PPT课件“”19501950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压 ，由于导线问题，而，由于导线问题，而受体阻
23、滞剂等药物口服方便，放弃。受体阻滞剂等药物口服方便，放弃。5050年后重新拾起这项技术，得益于年后重新拾起这项技术，得益于Rheos System Rheos System 的技术改进，导线埋藏不再是问的技术改进，导线埋藏不再是问题。题。颈动脉压力感受器起搏治疗颈动脉压力感受器起搏治疗体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线 (CSLs)(CSLs)。在麻醉下，。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电
24、极。激降压反应最好的部位，固定电极。刺激两侧颈刺激两侧颈动脉神经的动脉神经的电极线电极线脉冲发生器难治性高血压介入及其他治疗策略25PPT课件“”持续气道正压呼吸（持续气道正压呼吸（CPAPCPAP）难治性高血压介入及其他治疗策略n严重严重OSAHSOSAHS降压药难奏效。降压药难奏效。n单独应用，降压幅度有限。单独应用，降压幅度有限。n合并常规降压药治疗，效果显著。合并常规降压药治疗，效果显著。26PPT课件“”降压疫苗19511951年，年，GoldblattGoldblatt首先提出抗首先提出抗-RAAS-RAAS 疫苗的概念。疫苗的概念。早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。早
25、期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病。20002000年代，这一概念又复兴：年代，这一概念又复兴：抗血管紧张素免疫疫苗，有抗血管紧张素免疫疫苗，有2 2个已经进入临床试验。个已经进入临床试验。抗抗Ang Ang I I疫苗疫苗-PMD3117,-PMD3117,能够阻断能够阻断RAASRAAS，但无降压作用；，但无降压作用；CYT006(CYT006(由抗由抗Ang Ang IIII抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，IIII期期临床显示能够降压临床显示能够降压(9/4mmHg)(9/4mmHg)，但幅度小。，但幅度小。难治性高血压介入及其他治疗策略27PPT课件“”总总 结结n寻找去除诱因寻找去除诱因n调整治疗方案调整治疗方案n寻找新的手段寻找新的手段28PPT课件
