1、急性心力衰竭时正性肌力药物的临床应用韦丙奇韦丙奇国家心血管病中心国家心血管病中心中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院心力衰竭中心心力衰竭中心-心衰监护病房心衰监护病房20142014年年9 9月月内容提要内容提要心衰治疗现状急性心衰时正性肌力药的应用米力农的临床应用内容提要内容提要心衰治疗现状急性心衰时正性肌力药的应用米力农的临床应用心衰是复杂的临床综合征心衰心衰心衰的生物标志物心衰的生物标志物BNP/NT-proBNP胸部胸部X光表现光表现肺部淤血肺部淤血/水肿、胸水肿、胸腔积液、心脏扩大腔积液、心脏扩大症状：症状：气短、乏力气短、乏力（劳力性呼吸困难、（劳力性呼吸
2、困难、夜间阵发性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸端坐呼吸）体征：体征：呼吸急促、肺呼吸急促、肺部湿啰音、心脏扩大、部湿啰音、心脏扩大、颈静脉充盈、肝脏大、颈静脉充盈、肝脏大、水肿、末梢湿冷水肿、末梢湿冷心脏结构和功能异常的客观表现：心脏结构和功能异常的客观表现：心电图、心电图、UCG、MRI、MDCT、核素心肌显像、核素心肌显像、HolterHolter、CAGCAG及左右心室造影、及左右心室造影、HFrEF/HFpEF,HFrEF/HFpEF,各系统功能和内环境的监测各系统功能和内环境的监测心衰的自然病程（AHA心衰分期）A A期期各种危各种危险因素险因素高血压高血压糖尿病糖尿病高血脂
3、高血脂风湿热风湿热B B期期危险因素危险因素+心脏损害心脏损害无心衰症状无心衰症状心肌梗死心肌梗死心脏扩大心脏扩大心肌肥厚心肌肥厚LVEFC C期期危险因素危险因素+心脏损害心脏损害+心衰症状心衰症状+治疗有效治疗有效D D期期晚期心衰晚期心衰常规治疗常规治疗难以控制难以控制需持续静需持续静脉正性肌脉正性肌力药、机力药、机械辅助、械辅助、心脏移植心脏移植NYHANYHA级级NYHANYHA、级级器质性心脏病器质性心脏病NYHANYHA 级级临床心衰阶段临床心衰阶段心力衰竭5年生存率低于30%累计生存率随访时间（月）随访时间（月）男性女性乳腺癌直肠癌子宫癌前列腺癌直肠癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力
4、衰竭心肌梗死心肌梗死慢性收缩性心衰的治疗（2012ESC心衰指南）药物推荐指征推荐级别证据水平口服利尿剂曾有钠水潴留表现、NYHA-级者CACEI和受体阻滞剂一起用于所有EF40%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危险A阻滞剂和ACEI(或ARB)一起用于所有EF40%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危险AMRA尽管应用ACEI(或ARB)和受体阻滞剂治疗仍有症状(NYHA级)、EF35%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危险AARB在ACEI因咳嗽而不能耐受时ARB替代ACEIA伊伐布雷定 在上述治疗基础上仍有症状(NYHA级)的窦性心律心衰患者(EF35%)，心率大于70次/分，应用以降低住院
5、风险aB地高辛在已充分应用ACEI/ARB和MRA而仍有症状(NYHA级)，EF45%，受体阻滞剂不能耐受者，应用以降低住院风险bB抑制神经内分泌过度激活的心肌修复时代抑制神经内分泌过度激活的心肌修复时代窦性心律心衰是否应用地高辛？DIG 研究：1991-1993年，美国和加拿大302个医疗中心。随机双盲、安慰剂对照。入选：窦性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基础治疗是利尿剂和ACEI。一级终点是总死亡率；二级终点是心血管原因的死亡、心衰恶化死亡、心衰恶化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）窦性心律心衰是否应用地高辛？DIG研究结果（1991-1993）地高辛地高辛n=3397安慰剂安慰剂n
6、=3403年龄年龄63.463.411.011.063.563.510.810.8EF28.628.68.98.928.428.48.08.0NYHA 13.713.0 53.354.5 30.730.5 2.2 1.9地高辛日剂量地高辛日剂量 0.125mg17.517.4 0.250mg70.670.0 0.375mg10.311.3 0.500mg 1.1 0.968006800例，平均随访例，平均随访37个月，总死个月，总死亡率两组无差别（地高辛组和安亡率两组无差别（地高辛组和安慰剂组分别为慰剂组分别为34.8%和和35.1%）N Engl J Med 1997;336,525533N
7、 Engl J Med 1997;336,525533N Engl J Med 1997;336,525533N Engl J Med 1997;336,525533因心衰恶化导致的死亡和住院人数明显减少(30.6%)(37.9%)窦性心律心衰是否应用地高辛？DIG研究结果：地高辛增加其他原因的心脏性死亡N Engl J Med 1997;336,525533N Engl J Med 1997;336,525533JAMA 2003;289:871-878安慰剂组(36.2%)0.5-0.8ng/ml(29.9%)0.9-1.1ng/ml(38.8%)1.2ng/ml(48.0%)地高辛的使用
8、：血药浓度决定疗效和安全性DIG研究资料的深度分析：依据随访1月时的地高辛血浓度分组与安慰剂对 照。地 高 辛 组1171例，安慰剂组2611例。慢性收缩性心衰的治疗神经内分泌拮抗剂的联合应用l ACEI+受体阻滞剂+螺内酯（A）l ARB+受体阻滞剂+螺内酯（A）l 不推荐用：ACEI+ARB+螺内酯（C）急性心衰的急性心衰的ESC临床分类临床分类 急急性肺水肿心源性休克l AHF是65岁以上患者住院的首位原因l AHF的病因：冠心病50-60%，高血压75%l 住院病死率4%（ADHERE研究，住院 7天）l 6个月内的再住院率50%l 5年内病死率高达60%急性急性肺水肿 严重呼吸困难、
9、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感，呼吸频率可达3050次/min；频繁咳嗽并咯出大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿啰音和哮鸣音。合并型或型呼吸衰竭 心源性休克心源性休克1.持续低血压，收缩压降至90 mmHg以下，或原有高血压的患者收缩压降幅60 mmHg，且持续30min以上。2.组织低灌注状态：皮肤湿冷、苍白和紫绀，出现紫色条纹；心动过速110次/min；尿量显著减少（20ml/h），甚至无尿；意识障碍：烦躁不安、焦虑、恐惧和濒死感；收缩压低于70mmHg时，可出现神志恍惚、表情淡漠、反应迟钝，逐渐意识模糊甚至昏迷。3.低氧血症和代谢性酸中毒。4.血流
10、动力学障碍：心脏指数(CI)2.1Lmin-1m-2。由左心衰引起者，肺毛细血管楔压18mmHg，由单纯右心衰引起者，肺毛细血管楔压18mmHg。急性心衰的综合治疗急性肺水肿的基本治疗选择急性肺水肿的基本治疗选择（2012 ESC 心衰指南）心衰指南）静脉襻利尿剂静脉襻利尿剂缺氧缺氧焦虑和紧张焦虑和紧张监测收缩压监测收缩压扩张血管药扩张血管药正性肌力药正性肌力药吸氧吸氧吗啡静脉注射吗啡静脉注射不用血管活性药物不用血管活性药物85mmHg85-110mmHg85-110mmHg110mmHgAHFAHF常规治疗无效者的治疗选择（2012ESC心衰指南）心衰指南）用无扩血管作用用无扩血管作用的正性
11、肌力药或的正性肌力药或升压药升压药 机械循环支持机械循环支持常规吸氧无效时常规吸氧无效时无创无创呼吸机呼吸机或有创呼吸机或有创呼吸机留置导尿管留置导尿管增加利尿剂剂量增加利尿剂剂量血液滤过血液滤过重新评估患者的状况重新评估患者的状况SpOSpO290%sBPsBP85mmHg尿量尿量20ml/h治疗效果治疗效果急性心衰处理流程（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）J Am CollJ Am Coll Cardiol 2006;47:7684Cardiol 2006;47:7684ADHEREADHERE大型注册研究：大型注册研究：AHF药物药物治疗20112011美国急性心力衰竭处理科学声明美
12、国急性心力衰竭处理科学声明急性心衰的治疗药物急性心衰的治疗药物正性肌力药作用机制和应用指征正性肌力药作用机制和应用指征u 作用机制：通过增加心肌收缩力而增加心输出量，从而改善血流动力学，缓解外周灌注不足和体/肺循环淤血的症状。u 应用指征：有低心排综合症的心衰患者，表现为血压低（收缩压85mmHg），组织低灌注表现，体循环和肺循环淤血的表现。内容提要内容提要心衰治疗现状急性心衰时正性肌力药的应用米力农的临床应用急性心衰时正性肌力药物的推荐（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）适应症：低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证
13、重要脏器血液供应急性心衰的正性肌力药急性心衰的正性肌力药（中国心力衰竭诊断和治疗指南（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）u 多巴胺（a类，C级）：小剂量（3gkg-1min-1）时通过多巴胺受体发挥扩张肾动脉和促进利尿作用 大剂量（5gkg-1min-1）通过1受体和1受体发挥正性肌力和血管收缩作用，剂量个体差异大 临床效果：升高血压，保证心、脑、肾等重要器官的血流灌注；心率增快，心肌耗氧量增加，快速心律失常急性心衰的正性肌力药急性心衰的正性肌力药（中国心力衰竭诊断和治疗指南（中国心力衰竭诊断和治疗指南2014）u 多巴酚丁胺（a类，C级）：为1受体激动剂，增加cAMP产生而发挥正性肌力作用
14、；还激动2受体（扩张外周动脉）和1受体（收缩外周动脉）。对外周血管轻度扩张或不变。短期应用增加心输出量，改善外周灌注，缓解症状。u 用法：220gkg-1min-1静脉滴注。u 常见不良反应有室性和房性心律失常、心动过速，可加重心肌缺血。对重症心衰患者连续静脉应用可增加死亡风险。u 正在服用受体阻滞剂的患者，其作用受限。Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用类正性肌力药物左西孟旦中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98作用特点：u不增加心肌细胞内钙离子浓度u不引起心肌细胞钙超载和耗氧量增加u不引起
15、恶性心律失常u不影响心室舒张功能u不增加远期死亡率PORTLAND左西孟旦的临床研究左西孟旦的临床研究SURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO国内研究左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择2002年2002年2005200420072004年2004年LveoRep2013增加射血分数、每搏输出量和心输出量；改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）；降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日（半衰期80小时），不
16、增加死亡率，有可能改善患者的预后对于围手术期左室功能不全患者，应用左西孟旦能够改善心功能、改善血流动力学，减少儿茶酚胺类药物使用量和机械性循环支持的需要，减少病危护理时间，改善患者的预后左西孟旦用于急性心力衰竭患者内容提要内容提要心衰治疗现状急性心衰时正性肌力药的应用米力农的临床应用米力农的血流动力学作用米力农的血流动力学作用u 血流动力学作用：1、通过减少cAMP降解而增加心肌细胞内cAMP，发挥正性肌力作用。2、扩张外周动脉，降低外周血管阻力和左心室后负荷 3、扩张肺动脉，降低右心室后负荷。u 常规剂量时改善血流动力学的效果：CI 24%42%、PCWP 24%33%、外周血管阻力 24%
17、33%增加心输出量，改善外周灌注，缓解临床症状。u 该效应呈剂量依赖性；基础血流动力学状况越差，改善越明显米力农与米力农与受体激动剂比较受体激动剂比较特点特点多巴酚丁胺多巴酚丁胺米力农米力农作用机制激动1受体抑制磷酸二酯酶血压-/心率心肌耗用量致心律失常心室充盈压肺动脉压-左室舒张功能-改善血浆半衰期2min 150min已用阻滞剂者效差有效米力农的药代药动学米力农的药代药动学起效快速：静脉注射后，2min显效，5min达峰半衰期短：心衰患者静脉注射，2.3h代谢路径:主要经肝脏代谢,代谢产物70经肾 脏排出,个体差异不大米力农的用法米力农的用法u 米力农25-75ug/kg稀释后在10-20
18、分钟内静脉注射，然后以0.375-0.75ug/kg/min 的滴速维持，3-7du 为避免引起低血压，可采用直接静脉滴注，二不用推注负荷剂量u 米力农绝大多数通过肾脏排泄，肾功能衰竭时，米力农应减量u 米力农罕见引起血小板减少肾功能不全患者输注剂量需调整肾功能不全患者输注剂量需调整肌酐清除率ml/min 米力农用量（g/kg/min）500.43 50400.38 40300.3330200.2820100.231050.2米力农的循证医学研究米力农的循证医学研究长期口服米力农，增加慢性心衰患者的死亡率长期口服米力农，增加慢性心衰患者的死亡率Packer M,Carver JR,etal.N
19、 Engl.J Med.1991,325(21):1468-75 The PROMISE Study多（多（2828个）中心，随机个）中心，随机双盲安慰剂对照研究，双盲安慰剂对照研究，10881088 例例 NYHA/NYHA/级级心衰患者心衰患者每日口服米力农每日口服米力农40mg40mg2121个月个月米力农与多巴酚丁胺米力农与多巴酚丁胺治疗终末期心衰患者预后对比治疗终末期心衰患者预后对比对象：对象：D D期心衰患者，期心衰患者，N=112N=112方法：米力农组（方法：米力农组（0.40.40.2g/kg/min0.2g/kg/min）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组(5.4(5.42.5g/k
20、g/min)2.5g/kg/min)多巴酚丁胺治疗D期心衰患者的死亡发生率与米力农相似，甚或更高随访中位时间130d，比较死亡率Circ Heart Fail.2009 Jul;2(4):320-4米力农用于等待心脏移植者的支持治疗米力农用于等待心脏移植者的支持治疗等待心脏移植的患者（n=60）在家中静脉泵入米力农结果：u46例（76%）患者成功等到心脏移植术u平均等待时间59.5d，一年生存率83%。u14例(24%)患者后期加用了左室辅助装置u平均等待时间112d，一年生存率71%。J Cardiac Fail 2008;14:839-843米力农在心外科的应用米力农在心外科的应用 低心排
21、综合症（低心排综合症（LCOSLCOS）肺动脉高压（肺动脉高压（PHPH）心脏术后引起的右心衰心脏术后引起的右心衰 改善移植血管痉挛改善移植血管痉挛 心脏术后的心脏抑制心脏术后的心脏抑制米力农在心外科的应用米力农在心外科的应用围手术期低心排综合症引起的原因：麻醉药物对心肌的抑制l静脉麻醉药通过降低心肌细胞Ca2+量，使心肌在收缩过程中得不到足够的Ca2+，从而产生心肌抑制作用1p 吸入麻醉药可以对心肌的收缩力产生抑制作用，它主要通过降低电压依赖性L-型Ca2+通道电流，缩短动作电位时程，使收缩蛋白对Ca2+的敏感性下降，减少肌浆网内Ca2+的含量，以及使肌浆网对部分Ca2+释放减少而引起作用2
22、。1 1 静脉麻醉药心肌抑制作用机制。张铁铮静脉麻醉药心肌抑制作用机制。张铁铮 王凤学王凤学 200020002 2 吸入麻醉药对心肌收缩力的抑制作用。宋小星吸入麻醉药对心肌收缩力的抑制作用。宋小星 彭章龙彭章龙 于布为于布为 20062006米力农在心外科的应用米力农在心外科的应用围手术期低心排综合症引起的原因：手术因素使体内RAAS系统和血管加压素分泌异常开放手术、腔镜手术、麻醉、创伤、血容量的变化都会是人体产生应激，从而激活ras系统使血压升高，增加后负荷导致心排血量降低。2.腹腔镜手术促使血管加压素分泌增加，而血管加压素对心脏也有抑制作用，从而导致低心排。米力农小结米力农小结l短期快速
23、改善血液动力学l急性心衰或慢性心衰急性发作期应用l右心功能不全首选（强心+扩张血管）l心衰时洋地黄过量或中毒时首选用药l急性期肺动脉高压l心脏术后低排综合症正性肌力药物使用的注意事项正性肌力药物使用的注意事项 急性心衰患者应用此类药需全面权衡：（1）是否用药不能仅依赖1、2 次血压测量的数值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现；（2）血压降低伴低CO 或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和（或）循环淤血减轻时则应尽快停用；（3）药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化的治疗；（4）进行严密的心律和血压监测，警惕可能的不良反应；（5）血压正常而无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用谢谢！谢谢！
