1、南华大学 药物化学第三章外周神经系统药物本章内容本章内容第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药第四节第四节 组织胺组织胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药掌握拟胆碱药物的类型掌握拟胆碱药物的类型掌握胆碱受体激动剂的构效关系掌握胆碱受体激动剂的构效关系掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途化性质和用途熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用熟悉毒蕈碱、尼
2、古丁的结构及作用熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用途途了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状展和现状胆碱受体 毒蕈碱型受体（M受体:）烟碱型受体（N受体:N1,N2）OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineN1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。拟胆碱
3、药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物n直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体 (M 受体/N 受体)n间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量 分类分类 nM受体激动剂受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 人工合成的人工合成的天然生物碱天然生物碱可逆的可逆的不可逆的不可逆的 M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
4、体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。一、一、M M受体激动剂受体激动剂 muscarinic receptor agonists AChACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。AChACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。为
5、季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。AChACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物 乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂支气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱B
6、ethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3方法要点：方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解亚乙基上增加一个甲基取代，水解。乙酰基乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性氨乙酰基，酯基稳定性。胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或
7、大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定S-异构体的活性大大高于异构体的活性大大高于R-异构体异构体 二）生物碱类二）生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O 毛果芸香碱毛果芸香碱，Pilocar
8、pine，叔胺类化合物。，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个两个手性碳，手性碳，3S-cis。NNOH3CCH3O用途：具缩瞳、降低眼内压作用用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼毛果芸香碱的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱水解和水解和3-差向异构，失活差向异构，失活毛果芸香碱的衍生药物毛果芸香碱的衍生药物NNH3CCH3OO
9、ROR方法一：制成前药，生物利用度方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性，化学稳定性方法二：氨甲酸酯类似物方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效，不易水解失活，长效NNNOH3CCH3O三）选择性三）选择性M M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 NSOCH3NNSNOCH3CH3二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱
10、酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解 Choli
11、neCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 N+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3O乙酰化酶乙酰化酶 NHNH
12、is-OCGluOSerOH游离酶游离酶 NHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CO广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 失活失活复活复活乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C乙酸酯乙酸酯几十毫秒几十毫秒可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌
13、齐 其他类其他类 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更
14、更稳稳定定第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性，毒性，毒性，中枢副作用。，中枢副作用。结构特点结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4中枢作用中枢作用，稳定性，稳定性，口服，注射。，口服，注射。代谢代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲羟基苯基三甲铵，具有与铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性。相似但较弱的活性。N+(CH3)3 Br-HO与胆碱酯酶的相互作用过程与胆碱酯酶的相互作用过程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br-HOSerO (CH3)2NOAChEN
15、+(CH3)3 Br-O (CH3)2NOAChE-Ser-OH +H2OAChE-Ser-OH+氨基甲酸酯氨基甲酸酯几分钟几分钟同型药物同型药物N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 非经典的抗胆碱酯酶药非
16、经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine，1993多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000 Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗AD药药NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 不可逆不可逆第二节第
17、二节 抗胆碱药抗胆碱药掌握抗胆碱药物的类型。掌握抗胆碱药物的类型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的结构、理化性质和用途和用途熟悉莨菪类药物的构效关系熟悉莨菪类药物的构效关系熟悉氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸熟悉氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸樟柳碱、右旋氯筒箭毒碱、泮库溴胺的结构、作樟柳碱、右旋氯筒箭毒碱、泮库溴胺的结构、作用特点和用途用特点和用途了解了解M胆碱受体拮抗剂的发展及构效关系胆碱受体拮抗剂的发展及构效关系了解了解N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型 第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinerg
18、ic Drugs M受体拮抗剂受体拮抗剂 N受体拮抗剂受体拮抗剂一、一、M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成）合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 一）茄科生物碱类
19、一）茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Sulphate.H2SO4 .H2ONOOHOCH321、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化结构特点：结构特点：2、莨菪醇：氢化吡咯、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；哌啶；2个个C*，内消旋化，无旋光性，内消旋化，无旋光性3、莨菪酸：、莨菪酸：1个个C*，2个光学异构体
20、个光学异构体N12345678NOOCH3OHH*天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故故 Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性倍，毒性更大更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。化学性质：化学性质：1、叔胺：碱性较强，、叔胺：碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈，水溶液可使酚酞呈 红色红色2、酯键：、酯键：pH3.5-4.0
21、稳定，碱性下分解成莨菪醇和稳定，碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸消旋莨菪酸HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH3、Vitali反应反应茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基，羟基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH 阿托品的半合成类似物阿托品的半合成类似物R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine M
22、ethobromide，胃胃肠肠道道R=-CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHO东莨菪碱的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物R=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR=-C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotropium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道二）合
23、成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂NCH3O COCHCH2OHAtropine药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-OH-H-CH2OH-CONH2苯环或碳环苯环或碳环叔胺或季胺叔胺或季胺取代基：取代基：甲基甲基乙基乙基丙基丙基异丙基异丙基或形
24、成杂环或形成杂环OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛
25、Himbacine M2，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 NOONNOH2NO二、二、N受体拮抗剂受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists N1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现
26、多被其他降压药取代。现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents 去极化型肌松药，与去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神
27、经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。抗胆碱酯酶药逆转。双重作用双重作用 生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 甾类甾类N受体拮
28、抗剂受体拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 一、生物碱类：氯筒箭毒碱一、生物碱类：氯筒箭毒碱H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2O 临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。毒副作用大，已少用。结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012 个原子个原子3）N原子处在氢化异原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基喹啉环上并连有苄基苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3
29、CSOOO-.2n避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。n作用强度约为氯筒箭毒碱的作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。倍。n起效快（起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。药。二）季胺类二）季胺类“软药软药”软药（软药（soft drugs）：指本身具有治疗作：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的用的药物，能根据预见的
30、代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。是硬药。Hard drugs：指具有发挥药物作用所：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。物。Hofmann消除反应消除反应 XCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214,100oC或X=吸电子基团：pH 7.4,37oCH2O +XCH=CH2 +NR
31、3Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3COH3COOCH3H3COOOCH3OH+OONOOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CH2CNH3COH3COOCH3H3COCH3NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3C+CAtracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1R-cis，1 R-cis的顺苯磺阿曲库铵（的顺苯磺阿曲库铵（Cisatra
32、curium Besilate）活性最强，为活性最强，为Atracurium Besilate的的3倍，无引起组倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。胺释放和心血管副作用，已用于临床。+SOOO-.2NOCH3OCH3OCH3OCH3N H3COH3COOCH3H3COCH3OOOOH3CAtracurium的同型药物的同型药物H3COCH3NOCH3OCH3HOOH3COH3COOCH3OCH3H3CNH3COOOCH3OCH3OCH3OHH3CO+2Cl-+2Cl-H3CH3COH3COCH3NHOCH3NOCH3OHOOOOCH3H3COOCH3H3COOCH3OCH3Doxac
33、urium ChlorideM ivacurium Chloride多库氯铵多库氯铵米库氯铵米库氯铵起效快起效快维持短维持短短效短效起效慢起效慢维持长维持长长效长效安全安全泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromide 5 雄甾烷双季铵衍雄甾烷双季铵衍生物生物 无雄性激素作用无雄性激素作用 起效快，时间长，起效快，时间长，安全安全 大手术辅助药首选大手术辅助药首选药物药物 +HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-三）甾类三）甾类Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物+HNHHHONCH3H3COH3CH3COH3CO.Br-+.Br-HN
34、HHHHONOH3CH3COH3COCH2+HNHHHONNNH3COH3CH3COH3COCH3CH3H3CH3C.2Br-.Br-+HNHHHONH3COH3CH3CCH2OOH3C维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系效关系掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名、掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化
35、学名、结构及其特点、作用、理化性质和用途结构及其特点、作用、理化性质和用途熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途布他林的结构和用途了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途构和用途了解拟肾上腺素药物的发展了解拟肾上腺素药物的发展第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists结构：结构：胺胺邻苯二酚邻苯二酚通常称为：通常称为：儿茶酚胺类儿茶酚胺类拟交感胺类拟交感
36、胺类HOHNOHHOCH3 1受体激动剂：升高血压和抗休克受体激动剂：升高血压和抗休克 外周外周 2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压血和降低眼压 中枢中枢 2受体激动剂：降血压受体激动剂：降血压 b b1受体激动剂：强心和抗休克受体激动剂：强心和抗休克 b b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产止早产 b b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症于治疗糖尿病和肥胖症临床用途临床用途根据作用方式的分类：根据作用方式的分类：直接作用药：激动受体直接作用药：激动受体间接
37、作用药：影响肾上腺素的释放间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药混合作用药 -受体激动剂受体激动剂 b b-受体激动剂受体激动剂根据受体选择性的分类：根据受体选择性的分类：-和和b b-受体激动剂受体激动剂 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂 选择性选择性 1-受体激动剂受体激动剂 外周外周 2-受体激动剂受体激动剂 中枢中枢 2-受体激动剂受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。结构。-受体激动剂受体激动剂 1-和和2-受体激动剂：副反应大受体激动剂：副反应大 1-受体激动剂：强心药受体激动剂：强心药 2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，
38、临床主要用于受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。-受体激动剂受体激动剂一、天然拟交感胺一、天然拟交感胺HOHNOHHOCH3HOHONH2HONH2OHHO去甲肾上腺素去甲肾上腺素,用于治疗休克时的低血压用于治疗休克时的低血压肾上腺素肾上腺素,，用于过敏性休克、心脏骤停用于过敏性休克、心脏骤停多巴胺多巴胺多巴胺受体，多巴胺受体，1，强心
39、利尿，抗休克，强心利尿，抗休克结构：儿茶酚胺结构：儿茶酚胺缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短缺点：不稳定，不宜口服，作用时间短CH3HNOHCH3n,，用于防治低血压，哮喘、鼻塞用于防治低血压，哮喘、鼻塞n性质相对稳定，口服有效，时效较长性质相对稳定，口服有效，时效较长n非儿茶酚胺结构非儿茶酚胺结构麻黄碱麻黄碱二、构效关系研究二、构效关系研究1.1.-苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔苯乙胺的结构，苯环和胺基相隔2 2个碳原子，活个碳原子，活 性最强。性最强。NH2CH2NH2CHNH2CH3CH2CH2NH2CH2CH2CH2NH2作用最强作用最强2.2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间
40、缩苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：短，且：3 3，4-4-二羟基二羟基3-3-酚羟基酚羟基 4-4-酚羟基酚羟基无羟基无羟基肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH33.3.羟基的数目影响中枢选择性。羟基的数目影响中枢选择性。HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱间羟胺间羟胺极性极性外周作用外周作用极性极性外周作用外周作用极性极性外周作用外周作用中枢副作用中枢副作用甲基苯丙胺甲基苯丙胺甲基安非他命甲基安非他命冰毒冰毒极性极性拟交感胺作用拟交感胺作用中枢兴奋作用中枢兴奋作用 4.4.氨基的氨基的-C-C上
41、的羟基带来药物的光学活性，上的羟基带来药物的光学活性，R S5.5.氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关氨基上的取代基体积大小与受体选择性有关 a.N-a.N-双取代活性双取代活性，毒性，毒性 b.b.取代基体积取代基体积，2 2受体选择性受体选择性HONH2OHHOHOHNOHHOCH3，肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素6.6.苯乙醇胺的苯乙醇胺的-C-C上引入甲基上引入甲基苯丙醇胺类苯丙醇胺类HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3n稳定性稳定性，作用时间，作用时间n更大的取代基，作用更大的取代基，作用，毒性，毒性n拟交感胺拟交感胺，中枢作用，中枢作用7
42、.7.用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低用其他环代替苯环，外周作用保持，中枢副作用减低三、拟肾上腺素药的稳定性三、拟肾上腺素药的稳定性儿茶酚胺类儿茶酚胺类非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类苯乙（醇）胺类苯乙（醇）胺类苯丙（醇）胺类苯丙（醇）胺类稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高稳定性低稳定性低稳定性高稳定性高HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3COMTMAO体内稳定性体内稳定性体外稳定性体外稳定性n消旋化消旋化n自动氧化自动氧化四、典型药物四、典型药物一）肾上腺素一）肾上腺素 ephedrineephedrineHOHNOHHOCH3(R(R）-4-4-2-(2-(甲氧基）甲氧基）-1-
43、1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯苯二酚二酚稳定性稳定性 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。易氧化性
44、CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2 O-H2消旋化反应 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。以下消旋化反应速度较快。S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+-H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH代谢代谢 HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCH
45、OOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT合成：手性拆分合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2.HClHOHOOHNCH3.HClHOHOHNOHCH3用途用途 肾上腺素对肾上腺素对和和受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急主要用于治疗过敏性休
46、克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。腺素注射液。OHNOHOCH3OH3CCH3H3COH3CCH3H3C地匹福林地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强稳定性增强 透膜吸收改善透膜吸收改善 作用时间延长作用时间延长 治疗开角型青光眼治疗开角型青光眼 肾上腺素的前药化肾上腺素的前药化二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochlorideephedrine hydrochloride(1(1R,R,2 2S S)-2-)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐
47、酸盐 .H HC Cl lC CH H3 3H HH HN NH HC CH H3 3O OH H特点特点 属于混合作用型药物属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但但-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增
48、大。有有2个手性中心，个手性中心，4个光学异构体个光学异构体CH3HNOHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3HNCH3OHCH3(-)-麻黄碱(-)-Ephedrine(1R2S)(+)-麻黄碱(+)-Ephedrine(1S2R)(-)-伪麻黄碱(-)-Pseudoephedrine(1R2R)(+)-伪麻黄碱(+)-Pseudoephedrine(1S2S)n麻黄碱的绝对构型为麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。强的，为临床主要药用异构体。n伪麻黄碱的绝对构型为伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直
49、接激动肾上腺，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。n冰毒原料，冰毒原料，麻黄素管理办法麻黄素管理办法n混合作用型药物，对混合作用型药物，对和和受体均有激动作用，受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。有中枢不良反应。用途用途n解释解释n外周作用外周作用n中枢作用中枢作用内容小结内容小结拟拟胆胆碱碱药药抗抗胆胆碱碱药药胆碱受体激动剂：胆碱受体激动剂：胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂
50、：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂简单构效关系、代表药简单构效关系、代表药机制、分类、代表药机制、分类、代表药生物碱类：阿托品、结构、性生物碱类：阿托品、结构、性 质、构效关系质、构效关系合成类：结构通式、构效关系、合成类：结构通式、构效关系、代表药代表药生物碱类：代表药，结构特点生物碱类：代表药，结构特点合成类：异喹啉类、甾类、软药合成类：异喹啉类、甾类、软药拟肾上腺素药拟肾上腺素药n结构类型、与药效及稳定性的关系结构类型、与药效及稳定性的关系n构效关系构效关系n稳定性：体内（稳定性：体内（COMT、MAO）体外（自动氧化、消旋化）体外（自动氧化、消旋化）n典型药物：肾上腺素、麻
