1、盐酸右美托咪啶的神经保盐酸右美托咪啶的神经保护作用护作用2 右旋美托咪啶（Dex）是2肾上腺素受体激动剂，广泛用于重症监护、麻醉及术后过程。它具有很好的镇静作用，且又不产生呼吸抑制。同时还有镇痛和降血压的作用。而右旋美托咪啶的另一个功能神经保护作用也受到了越来越多的关注。3 尽管大量的实验可以提供充分的证据证明Dex的神经保护作用，但是对它确切的机制依然还是不明了。本文旨在探讨右旋美托咪啶的神经保护作用的可能机制。4分子药理学分子药理学2肾上腺素受体是G蛋白偶联家族中的成员，存在中枢及外周神经系统的突触前和突触后。当受体结合了内源性或外源性的激动剂，就会使G蛋白结构改变，抑制腺苷酸环化酶（Ac
2、）和磷酸激酶C（Pc）的激活，从而抑制了钙离子内流，并激活钾离子通道的开放，钾离子外流，这一过程导致膜超极化。52肾上腺素受体相关的可能作用机制肾上腺素受体相关的可能作用机制 6 激活交感神经末梢和去甲肾上腺素能神经元突触前2肾上腺素受体能抑制去甲肾上腺素的释放。激活中枢神经系统突触后2肾上腺素受体能抑制交感活性，产生低血压、心动过缓及镇静作用。临床上常用的2肾上腺素受体激动剂都有咪唑环结构，能和咪唑受体结合相互作用，可能参与介导了它们的临床作用。72/1药物药物选择性选择性右旋美托咪啶右旋美托咪啶1,600 咪咪达唑仑达唑仑1,200可乐定可乐定2208 分布半衰期(t1/2):6 min
3、分布容积(Vss):118 L 清除率:39 L/hr 清除半衰期(t1/2):2 hours910神经保护作用神经保护作用 体内模型的研究 体外模型的研究11 Wernet et al 在研究中发现，在鼠不完全脑缺血模型中，用胆碱能抑制剂六甲双胺进行神经节阻滞能减少脑损伤。而静脉注射去甲肾上腺素和肾上腺素能逆转这种保护作用。由此推测交感兴奋会加重脑部损伤。之前确有研究证实了儿茶酚胺对大脑纹状体部位的有害作用。假设：能减少儿茶酚胺释放的物质就可以逆转儿茶酚胺的毒害作用。Wernet et al.Anesthesiology 1990Globus MY et al.Neurosci Lett 1
4、98812 最初证实Dex神经保护效应的是Hoffman WE 的实验。他在实验中发现大鼠缺血前30分钟腹腔注射不同浓度（10-100g/kg)右旋美托咪啶能显著降低血浆儿茶酚胺浓度，改善行为学症状，并且有浓度依赖。应用2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑则会抵消美托咪啶的作用。Hoffman WE et al.Anesthesiology 199113 Maier et al.在兔短暂性缺血后用了小剂 量的Dex，使其血药浓度维持在 4ng/ml。这也显著降低了大脑皮质层的损伤。更为重要的是，Dex不会改变动物血压、心率、呼末二氧化碳及体温等生理参数。这说明Dex的保护作用是直接作用于神经系统，并没
5、有通过循环中的次级改变。Maier et al.Anesthesiology 199314缺血和癫痫造成的细胞损伤有相似的特点，就是脑不同部位对损伤的易感性不同，有些部位表现出易损，有些部位则不然。这可能跟兴奋性氨基酸的毒性有关。红藻氨酸是一种谷氨酸盐受体激动剂，注射红藻氨酸会造成癫痫发作及海马部位的神经损伤。Halonen et al.的研究发现Dex能保护海马CA1和CA3区的神经细胞，并能抑制红藻氨酸造成的鼠神经系统的进一步损伤。在实验中他们还发现Dex呈U型剂量效应曲线，说明较低浓度（5g/kg）Dex更有保护效应。与之类似的是Kuhmonen等人的实验，他们在沙鼠短暂性脑缺血模型中证
6、明了Dex对延迟性神经损伤的保护作用，发现也是呈U型剂量曲线，较低浓度的Dex对海马CA3区和齿状回门区更有保护效应。Halonen et al.Brain Res 1995Kuhmonen et al.Anesthesiology 199715 已经有大量的研究证实谷氨酸受体拮抗剂有很好的神经保护作用。有实验证明Dex在鼠局灶缺血模型中有着比谷氨酸受体拮抗剂CGS-19755和NBQX更显著的保护作用。9g/kg剂量的Dex能减少40%的损伤范围，并且有更小的肾损害。Jolkkonen et al.Eur J Pharmacol 199916 Laudenbach et al.用大脑皮质培养
7、神经元细胞，Dex能减少NMDA对细胞造成的损伤。而这种作用能被育亨宾拮抗。另外有实验证明在胶质-神经元共培养体系实验中，Dex对细胞OGD造成的损伤有浓度依赖的保护效应。同样，育亨宾和阿替美唑能拮抗这种效应。Laudenbach et al.Anesthesiology 2002Ma D et al.Eur J Pharmacol 200417神经保护机制神经保护机制 对儿茶酚胺释放的影响 对谷氨酸兴奋性毒性和胞内钙离子浓度的影响 神经元凋亡坏死 星型胶质细胞 咪唑受体1819 脑缺氧缺血损伤会刺激大脑皮质、纹状体和海马部位大量儿茶酚胺类的释放。儿茶酚胺类能加重血管损伤，这可能是因为激动了2
8、肾上腺素受体。去甲肾上腺素的释放会提高神经元的代谢，造成氧供需失衡。同时，大量去甲肾上腺素的代谢产生有神经毒性的自由基。除此之外，儿茶酚胺类还会造成神经元对谷氨酸的敏感，进一步加重损伤。20 去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜存在大量2肾上腺素受体，通过负反馈作用调节儿茶酚胺类的释放。Dex能降低中枢交感兴奋，减少儿茶酚胺类水平，从而减少儿茶酚胺类引起的缺血损伤。Matsumoto M et al.Brain Res 199321 但是Engelhard K 的实验得出了相反的结论：脑缺血时，Dex能降低循环系统儿茶酚胺类的浓度，但对脑儿茶酚胺和谷氨酸浓度没有作用。这说明Dex的脑保护作用有可能不
9、是通过抑制突触前膜去甲肾上腺素和谷氨酸释放介导的。Engelhard K et al.Anesthesiology 200222 当兴奋性氨基酸谷氨酸过度释放时，高浓度的谷氨酸会使受体过度兴奋，导致神经元死亡。很多实验都证明脑缺血会造成谷氨酸的大量释放。激活突触前和突触后的2肾上腺素受体能降低谷氨酸浓度，同时还可以降低海马CA1和CA3区锥体细胞对谷氨酸受体的敏感性。Madison DV et al.J Physiol 198623 因此，2肾上腺素受体激动剂能通过限制突触或者突触外谷氨酸的释放来减少谷氨酸对神经元产生的兴奋性毒性。24 研究证实Dex能抑制去极化或者缺氧造成的海马谷氨酸的释放
10、。这可能是因为2肾上腺素受体拮抗了N型电压门控钙离子通道，产生了神经保护作用。Talk P et al.Anesthesiology 199625 在突触前膜，这种离子通道能被NMDA造成的超极化激活，使胞质中钙离子超载。拮抗这种通道后，胞质中钙离子浓度降低，就可以阻断谷氨酸传递载体的胞吐作用，从而预防了谷氨酸介导的兴奋性中毒。另外，2肾上腺素受体激活后可以是钾离子外流，使膜超极化。这可以降低神经元的代谢率，减少能耗，这都有利于减轻损伤。再者，突触前膜超极化能减慢谷氨酸的释放，还能降低电压依赖NMDA受体。2肾上腺素受体能通过抑制腺苷酸环化酶和鸟甘酸环化酶来降低cAMP和cGMP水平，进一步促
11、进膜超极化。26 脑缺血缺氧过程中，钙离子通过离子通道进入胞质。过量的钙离子会激活凋亡蛋白，引起神经元死亡，并产生氧自由基，损伤细胞膜。因此，激活突触前膜的2肾上腺素受体能抑制钙离子的流入，减少细胞损伤。2肾上腺素受体激动剂可乐定有这样的功能，但是Dex并不能减少海马钙离子的内流。Bickler PE et al.Neuropharmacology 1996Milusheva EA et al.Neurocbem Int 2003Talke P et al.Anesthesiology 199627 脑缺血的严重程度决定神经元是凋亡还是坏死。脑缺血损伤和凋亡蛋白Bax的过度表达及抗凋亡蛋白Bc
12、l-2的减少有关。有研究证明Dex在不完全缺血及再灌时能上调Bcl-2，抑制Bax的表达。Dex还能抑制脑缺血时c-fos和HSP70的表达，这两种蛋白在缺血时是被上调的。Engelhard K et al.Anesth Analg 2003Wittner M et al.Neurosci Lett 199728 还有研究发现Dex的应用能降低单侧颈动脉结扎的沙鼠脑1、2和肾上腺素受体的数量。但是我们并不知道受体数目的降低是否和Dex调节了基因表达有关。Mizuki T et al.Stroke 199529 去甲肾上腺素在突触后的靶细胞还包括星形胶质细胞和神经胶质细胞，它们也表达2肾上腺素受
13、体。过多的谷氨酸以及它的前体谷氨酸盐对神经元都是有害的，星形胶质细胞能通过氧化降解反应将其清理。Huang et al.J.Cereb.Blood Flow Metab.200030 在星形胶质细胞中，Dex能增强谷氨酸的摄取以及氧化降解反应，因此能降低谷氨酸的效能和它的有害作用。这个过程和Dex介导的胞内钙离子浓度增加有关。2肾上腺素受体激动剂能降低缺氧海马组织中突触外谷氨酸浓度的降低。这可以解释为星形胶质细胞中，是2肾上腺素受体激动剂介导了谷氨酸盐的清除过程。但是有研究证明Dex对缺血造成的谷氨酸的释放没有作用。31 大部分临床用的2肾上腺素受体激动剂，包括Dex，都包含能与咪达唑仑受体结
14、合的咪达唑仑环结构。有证据表明2肾上腺素受体激动剂的部分作用是通过咪达唑仑受体的活化介导的。大脑中的很多区域，如大脑皮层，表达咪达唑仑受体亚型I2受体。皮层I2受体在星形胶质细胞中比较显著，它们的初级亚细胞存在于线粒体膜上。Khan ZP et al.Anaesthesia 199932 发现咪达唑仑受体参与了神经保护作用是由于咪达唑仑抑制剂咪唑克生和激动剂利美尼定都能够保护缺血损伤的神经元，并能减少梗死灶的面积。这种神经保护作用是和I2受体相关的。当药物结合于受体结合位点时，能增加钙离子内流入嗜铬细胞的量，并在细胞内形成一个钙离子池，这可能和神经保护作用有关。Maiese et al.J C
15、ereb Blood Flow Metab 1992BACK3334 右旋美托咪啶因为其镇静镇痛作用已经广泛用于临床治疗，现在还证明其在脑缺血损伤中具有改善神经学症状和减少梗死灶面积的作用。所以它以后很有可能成为脑缺血损伤治疗的一线药物。35 但是，在它安全用于临床之前，还有一些问题有待解决：（1）右旋美托咪啶神经保护作用的确切机制，以及其保护效应的持续时间；（2）诸如血压过低和心搏徐缓之类的副作用是否会限制其在预防脑缺血损伤中的使用。36 这两个问题的答案可能会对右旋美托咪啶的使用有更进一层的帮助。如果我们充分利用右旋美托咪啶已知的作用和它抗缺血的作用，那么在麻醉中辅助使用右旋美托咪啶就能更好地处理脑缺血高危病人。37
