1、1Chapter 21离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道概论及钙通道阻滞药Introduction to Ion Channels& Calcium Channel Blockers离子通道（离子通道（ion channels） 是是细胞膜细胞膜中的中的跨膜跨膜蛋白质分子蛋白质分子，在脂质双，在脂质双分子层膜上构成具有高分子层膜上构成具有高度选择性的度选择性的亲水性通道亲水性通道，对某些，对某些离子离子能能选择通选择通透透，是细胞，是细胞生物电活动生物电活动的基础。的基础。3第一节第一节 离子通道概论离子通道概论位置：细胞膜蛋白质位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用功能：离子进出细胞之用意
2、义：电活动的基础（意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控；分类：电压门控、化学门控； NaNa+ +，K K+ +，CaCa2+2+，ClCl- - 等等状态：静息，激活，失活状态：静息，激活，失活 4一、离子通道研究简史一、离子通道研究简史Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+ +,Ca,Ca2+2+,K,K+ +,Cl,Cl- -等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通
3、道蛋白功能测定通道蛋白功能测定5二、离子通道的特性二、离子通道的特性选择性（选择性（selectivity）：）：离子大小及电荷的选择离子大小及电荷的选择Na+通道，通道，K+通道，通道，Cl-通道通道, Ca2+通道通道门控性（门控性（gating）通道闸门通道闸门 化学门控：膜外侧化学信号控制化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制电压门控：膜两侧电位差控制激活门激活门激活门激活门激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活离子通道的门控特征离子通道的门控特征除极化除极化复极化复极化三、离子通道的分类三、离子通
4、道的分类电压门控离子通道电压门控离子通道配体门控离子通道配体门控离子通道按激活方按激活方式分类式分类与膜电位有关与膜电位有关与电位变化时间有关与电位变化时间有关与递质有关与递质有关与通道蛋白分子上与通道蛋白分子上的结合位点有关的结合位点有关按通过的按通过的离子离子命名，如命名，如Na+ 、 Ca2+、K+、Cl- 通道。通道。按递质或受体命名，如按递质或受体命名，如GABA受体受体、N型型Ach受体受体(voltage gated channels)(ligand gated channels)81、钠通道钠通道(sodium channels)均为电压门控离子通道。均为电压门控离子通道。已克
5、隆已克隆9种基因种基因功能：功能：维持细胞膜维持细胞膜兴奋性兴奋性及及传导性传导性位置：位置：心脏、神经、肌肉细胞心脏、神经、肌肉细胞特征：特征：电压依赖性电压依赖性 激活、失活速度快激活、失活速度快 有特异性激动剂和阻滞剂有特异性激动剂和阻滞剂电压依赖性：电压依赖性：它在它在去极化去极化达到一定水达到一定水平开始平开始被激活被激活，通道开放产生，通道开放产生快速快速Na+内流内流,当达到最大效应后，逐渐当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。失活直到通道完全失活，闸门关闭。1 1.快快钠通道钠通道:激活所需电压激活所需电压高，高，失活速度失活速度快，快，快速快速 Na+内流，形
6、成心肌内流，形成心肌动作电位的动作电位的0位相位相。 2.慢慢钠通道钠通道:激活所需电压激活所需电压低，低，失活速度失活速度慢，慢，参与参与 维持心肌维持心肌动作电位的动作电位的2相平台期相平台期。 3.激活和失活速度激活和失活速度快快：快钠：快钠1ms、慢钠、慢钠10ms内完成。内完成。 4.阻阻Na+内流内流,主要代表药主要代表药:奎尼丁奎尼丁。心肌类钠通道的特征心肌类钠通道的特征快快Na+慢慢Na+112、钙通道、钙通道(calcium channels)1、电压门控性：、电压门控性：L T N P Q R亚型亚型u已确定心肌细胞存在已确定心肌细胞存在L-L-型型和和T-T-型两种型两种
7、u是外钙内流的主要途径是外钙内流的主要途径2、受体调控性、受体调控性：IP3Rs，RyRs(利阿诺定利阿诺定)l存在细胞器上，是储钙释放的主要途径存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信使第二信使(IP(IP3 3、CaCa2+2+)激活受体激活受体通通道开放道开放内钙释放内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道故称为细胞内受体门控离子通道123、钾通道、钾通道(potassium channels) 分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：类型：1、电压依赖性钾通道：、电
8、压依赖性钾通道：Ikr，Iks， Ito，If 等等2、钙依赖性钾通道、钙依赖性钾通道： BKCa，IKCa，SKCa 等等3、内向整流钾通道：、内向整流钾通道：Ikir 等等4、配体敏感钾通道：、配体敏感钾通道：KATP，KAch 等等功能：功能：主要是主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性影响平滑肌的舒缩活性Na+K+K+Na+_ _ _ _K+Ca2+ + + +01234Na+快快Na+慢慢Na+缓慢钾离子外流缓慢钾离子外流14u分布：分布：兴奋性细胞膜兴奋性细胞膜 非兴奋性细胞膜：如肥大细胞非兴奋性细胞膜：如肥大细胞 细胞器
9、质膜：溶酶体、线粒体细胞器质膜：溶酶体、线粒体u9种亚型之一：种亚型之一：-氨基丁酸受体氨基丁酸受体(GABA-R) 属配体门控属配体门控Cl-通道，分布在通道，分布在CNS4、氯通道、氯通道(chloride channels)GABA与与GABAA受体结合受体结合氯通道开放氯通道开放 Cl-内内流流细胞膜超极化细胞膜超极化突触后抑制突触后抑制15四、离子通道的生理功能四、离子通道的生理功能1 1、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性、决定细胞的兴奋性、不应性和传导性2 2、介导兴奋、介导兴奋- -收缩偶联和兴奋分泌偶联收缩偶联和兴奋分泌偶联3 3、调节血管平滑肌的舒缩活动、调节血管平滑肌的舒缩
10、活动4 4、参与细胞跨膜信号转导过程、参与细胞跨膜信号转导过程5 5、维持细胞正常形态和功能完整性（渗透压、维持细胞正常形态和功能完整性（渗透压、 水的跨膜转运）水的跨膜转运）16第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：钠通道阻滞剂：1、局麻药：普鲁卡因、局麻药：普鲁卡因2、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平3、抗心律失常药：奎尼丁、抗心律失常药：奎尼丁17 二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（一）钾通道阻滞药(potassium channels blockers, P
11、CBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX) 2、非选择性：四乙基胺（、非选择性：四乙基胺（TEA） 4-氨基吡啶（氨基吡啶（4-AP） 用于肌肉麻痹，中枢抑制用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲、磺酰脲类降糖药：格列苯脲（KATP阻滞剂）阻滞剂）4、类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔(Ik)（二）钾通道开放药（二）钾通道开放药(potassium channels openers, PCOs)u根据化学结构分根据化学结构分7组组u米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪、可罗卡林等米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪、可罗卡林等u用于治疗高血压、心
12、绞痛和心肌梗塞、充血用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心肌保护作用等性心衰，有心肌保护作用等19第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药*(calcium channel blockers ，CCB)20u概念：概念：是一类阻滞是一类阻滞CaCa2+2+从细胞外液经电压依赖从细胞外液经电压依赖性性CaCa2+2+通道流入细胞内的药物，又称通道流入细胞内的药物，又称钙拮抗药钙拮抗药(calcium antagonists) 概 述u钙离子的生理意义钙离子的生理意义 参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经参与生物信息传递、心脏起搏、肌肉收缩、神经递质释放、腺体分泌等递质释放、腺体分
13、泌等21一、钙拮抗药的分类一、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药（一）选择性钙拮抗药选择性作用于选择性作用于L型钙通道型钙通道1.二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs）： 硝苯地平（硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平、）、尼卡地平、尼莫地平尼莫地平等等2.苯噻氮苯噻氮卓卓类（硫氮类（硫氮卓卓类，类，BTZs）：）： 地尔硫地尔硫卓卓（diltiazem）等）等3.苯烷胺类（苯烷胺类（PAAs）：）：维拉帕米（维拉帕米（verapamil）等）等（二）非选择性钙拮抗药（二）非选择性钙拮抗药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪氟桂利嗪等等22二、钙拮抗药的作用
14、机制二、钙拮抗药的作用机制亚基：亚基：贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位贯穿细胞膜内外侧，是主要功能单位 -与钙拮抗药结合与钙拮抗药结合通道蛋白质构象变化通道蛋白质构象变化阻碍阻碍CaCa2+2+经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞经过通道进入细胞内（非药物单纯阻塞通道所致）。通道所致）。 1. 1. 通道的机能状态与药物的理化性质：通道的机能状态与药物的理化性质：u静止态：通道关闭，但可被激活；静止态：通道关闭，但可被激活；u激活态：通道开放，激活态：通道开放，Ca2+转运转运; 维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓：具有亲水分子具有亲水分子 降低开放速率降低开放速率u失活态：通道关闭，不能被激
15、活。失活态：通道关闭，不能被激活。 硝苯地平：硝苯地平：具有疏水分子具有疏水分子 延长失活时间延长失活时间2. 2. 频率依赖性频率依赖性: : u通道开放越频繁，阻滞作用越强通道开放越频繁，阻滞作用越强u对房室结作用占优势对房室结作用占优势 对心脏选择性高；对心脏选择性高； 维拉帕米，地尔硫卓维拉帕米，地尔硫卓3. 3. 电压依赖性电压依赖性: : u除极水平越高，阻滞作用越强除极水平越高，阻滞作用越强u扩血管作用占优势扩血管作用占优势 对血管选择性高对血管选择性高 硝苯地平硝苯地平 25三、钙拮抗药的药理作用三、钙拮抗药的药理作用1.1.对心肌的作用对心肌的作用（1 1）负性肌力作用）负性
16、肌力作用( (直接作用直接作用) ) 间接作用：间接作用：扩血管、降血压扩血管、降血压反射性交感反射性交感神经兴奋神经兴奋正性肌力正性肌力（硝苯地平作用强）（硝苯地平作用强）（2 2）负性频率和负性传导作用）负性频率和负性传导作用u抑制窦房结抑制窦房结4 4相相 CaCa2+2+内流内流4 4相除极速度相除极速度 自律性自律性心率心率u抑制房室结抑制房室结0 0相相CaCa2+2+内流内流0 0相除极速度相除极速度房室传导房室传导整体整体-反射性交感神经兴奋反射性交感神经兴奋-部分抵消部分抵消维拉帕米、地尔硫卓：维拉帕米、地尔硫卓：作用强作用强硝苯地平：硝苯地平：作用弱作用弱2.2.对平滑肌的
17、作用对平滑肌的作用（1 1）血管平滑肌）血管平滑肌u全身小全身小A舒张舒张外周阻力外周阻力BPu冠冠A舒张：舒张：大输送血管、小阻力血管、侧枝血管大输送血管、小阻力血管、侧枝血管u舒张脑血管：舒张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪尼莫地平、氟桂利嗪作用较强作用较强u舒张肾脏小动脉舒张肾脏小动脉利尿利尿 （2 2）其他平滑肌）其他平滑肌u松弛支气管平滑肌：松弛支气管平滑肌：防治哮喘防治哮喘u较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：较大剂量松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌： 解痉作用，以苯烷胺类的作用最强解痉作用，以苯烷胺类的作用最强3. 抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用阻止钙超负荷造成的动脉壁损害阻止
18、钙超负荷造成的动脉壁损害抑制血管平滑肌（抑制血管平滑肌（VSMCVSMC）增殖和动脉基质蛋）增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁的顺应性。白合成，增加血管壁的顺应性。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞抑制脂质过氧化，保护内皮细胞降低细胞内胆固醇的水平降低细胞内胆固醇的水平4.4.对红细胞和血小板结构和功能的影响对红细胞和血小板结构和功能的影响（1 1）对红细胞的影响）对红细胞的影响 减轻减轻CaCa2+2+超负荷对红细胞的损伤，增加红超负荷对红细胞的损伤，增加红细胞变形能力细胞变形能力，降低血液粘滞性降低血液粘滞性（2 2）对血小板活化的抑制作用，抑制血小板聚）对血小板活化的抑制作用，抑制血小板聚集（
19、集（地尔硫卓地尔硫卓）5.5.对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤增加高血压病人肾血流量，但对肾小球滤过率的影响小；有排钠利尿作用。过率的影响小；有排钠利尿作用。30四、钙拮抗药的临床应用四、钙拮抗药的临床应用1 1、高血压高血压：理想的抗高血压作用理想的抗高血压作用2 2、心绞痛心绞痛(angina pectoris)(angina pectoris)：u变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起。 CaCa2+2+拮抗药是首选药拮抗药是首选药( (硝苯地平）硝苯地平）u稳定型：劳累、激动时发作。稳定型：劳累、激动时发作。 三类药物均
20、可使用三类药物均可使用u不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作不稳定型：较严重，无明显诱因，昼夜都可发作 维拉帕米和地尔硫卓效果好维拉帕米和地尔硫卓效果好 高血压高血压n常用常用硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平,可控制可控制严重严重的的高血压高血压. .硝苯地平硝苯地平降压作用最降压作用最强强。n特点：特点：血压水平越血压水平越高高，降压作用越，降压作用越显著显著；降压效果与给药途径无关，但降压效果与给药途径无关，但显效快慢显效快慢有差别；有差别；不减少不减少心、脑、肾等心、脑、肾等重要器官血流量重要器官血流量。使全身外周阻力下使全身外周阻力下降降30-40%，肺循
21、，肺循环阻力下降。环阻力下降。n可根据病人具体情况可根据病人具体情况选药选药高血压合并高血压合并冠心冠心 - 硝苯地平（硝苯地平（扩扩冠冠脉作用强）脉作用强）合并合并脑脑血管病变血管病变 - 尼莫地平尼莫地平合并合并肾肾功不良功不良 -尼群地平（尼群地平（扩扩肾肾血管作用强）血管作用强）伴有快速心律失常者伴有快速心律失常者-维拉帕米维拉帕米可与可与受体阻断药受体阻断药-普萘洛尔普萘洛尔( (心得安心得安) )合用合用, 以消除以消除硝苯地平硝苯地平引起的反射性引起的反射性心动过速。心动过速。3 3、心律失常：、心律失常：室上性心动过速室上性心动过速首选维拉帕米首选维拉帕米4 4、脑血管疾病：、
22、脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪尼莫地平、氟桂利嗪等用于脑血管痉挛、血管性头痛等用于脑血管痉挛、血管性头痛5 5、其他：、其他：雷诺病雷诺病尼莫地平、硝苯地平尼莫地平、硝苯地平预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等维拉帕米维拉帕米对抗肿瘤药物耐药性（对抗肿瘤药物耐药性（肿瘤耐药逆转剂肿瘤耐药逆转剂）维拉帕米维拉帕米【体内过程体内过程】 口服均能吸收，首关效应大，生物利用度口服均能吸收，首关效应大，生物利用度低，肝中代谢，肾脏排泄低，肝中代谢，肾脏排泄【不良反应不良反应】1、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红、一般反应：头痛、眩晕、颜面潮红2、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞、严重反应：低血压、心动过缓、传导阻滞及心功能抑制。及心功能抑制。
