1、 急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎Rapidly Progressive Glomerulonephritis, RPGN华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科何晓峰何晓峰 Acute nephritic syndrome(急性肾炎综合征急性肾炎综合征)Proteinuria: usually50% Affected area of glomerular capsule 50% Types of Crescent cellulousfibrouscellularfibrousCrescent Formation 免疫荧光免疫荧光 I I型：型： 呈线条
2、状沿肾呈线条状沿肾小球基底膜分布。小球基底膜分布。型：型： 呈颗粒状沉积呈颗粒状沉积于系膜区和毛细血于系膜区和毛细血管壁。管壁。 Pathology Pathology电镜电镜 型：系膜区和内皮下可见电子致密物沉积。型：系膜区和内皮下可见电子致密物沉积。 I I、型：无电子致密物沉积。型：无电子致密物沉积。1.1.型好发于青年，型好发于青年，、型多见于中老年。型多见于中老年。2.2.前驱症状不明显，起病急、进展快。前驱症状不明显，起病急、进展快。3.3.急性肾炎综合征为主，少有肾病综合征，持急性肾炎综合征为主，少有肾病综合征，持续进展致肾功能衰竭。续进展致肾功能衰竭。4.4.型多伴有发热、乏力
3、、消瘦、关节痛或咯型多伴有发热、乏力、消瘦、关节痛或咯血等。血等。 Clinical Manifestation 1.1.血尿、蛋白尿、贫血、肾功能减退。血尿、蛋白尿、贫血、肾功能减退。2.2.型：型：抗肾小球基底膜（抗肾小球基底膜（GBMGBM）抗体（）抗体（+ +）。3.3.型：循环免疫复合物（型：循环免疫复合物（CICCIC）（）（+ +），冷球蛋白（），冷球蛋白（+ +）、）、C3C3降低。降低。4.4.型：型：ANCAANCA（+ +）。5.B5.B超：双肾增大。超：双肾增大。6.6.肾活检：新月体肾炎、免疫学改变。肾活检：新月体肾炎、免疫学改变。 laboratory examin
4、ation 三型三型RPGN的鉴别要点的鉴别要点 I 型型 II 型型 III 型型免疫荧光免疫荧光 沿沿GBM线条状沉积线条状沉积 系膜区及内皮下颗粒系膜区及内皮下颗粒 阴性或微量沉积阴性或微量沉积 状沉积状沉积电镜特点电镜特点 无电子致密物沉积无电子致密物沉积 广泛电子致密物沉积广泛电子致密物沉积 无电子致密物沉积无电子致密物沉积临床特点临床特点 多见于青年多见于青年 肾病综合征多见，可肾病综合征多见，可 多见于中老年，多见于中老年，全全 贫血突出。贫血突出。 有感染前驱症状。有感染前驱症状。 身症状重。身症状重。检验特点检验特点 抗抗GBM（+） CIC（+）、）、冷球蛋白冷球蛋白 AN
5、CA（+） 血症、低补体血症。血症、低补体血症。 Types of RPGNnType I: Goodpastures SyndromenType II: Immune complex nType III: Pauci immune 1919年由年由Goodpasture首先报道首先报道 1例例18岁男性病人，发烧、咯血、急岁男性病人，发烧、咯血、急性肾衰竭性肾衰竭 1967年年Lerner等发现抗等发现抗GBM抗体抗体 1984年年Wieslander等发现等发现 (IV)NC1为为主要靶抗原主要靶抗原 1995年年Kalluri等发现等发现 3(IV)NC1为主要为主要靶抗原靶抗原 Goo
6、dpastures Syndrome (抗抗GBM病）病）The clinical manifestation of Goodpastures disease arise from lung hemorrhage and/or rapidly progressive glomerulonephritis. 50-75% of patients present with acute symptoms of lung hemorrhage and are found to be in a state of advanced renal failure. Usually symptoms are c
7、onfined to the preceding few weeks or months, but very rapid progression or much slower progression may occur.Clinical Manifestation Clinical Type Anti GBM-Antibody deposition in circulation and organs - only lung hemorrhage; - RPGN Type I (Anti-glomerular basement membrane nephritis) - Goodpasture
8、diseaseMorbidity USA -发病率：发病率：1/百万百万 -RPGN中占中占10%-20% -肾小球肾炎中占肾小球肾炎中占1%-2% -单纯肺出血？单纯肺出血？ 我国发病率不详我国发病率不详-北京大学病例逐年上升北京大学病例逐年上升-发病率变化？发病率变化？-认识和检测水平提高？认识和检测水平提高？北京大学第一医院北京大学第一医院Etiology Pathogenesis is unclear. Environmental factors caused the exposure of GBM antigen? ? Flu-like symptoms：20%-60% Flu vi
9、rus A2？ Hydrocarbon-Induced or exacerbated ？汽油、柴油汽油、柴油有机溶剂，油漆有机溶剂，油漆发胶发胶杀虫剂杀虫剂强氧化剂如次氯酸强氧化剂如次氯酸装修装修Predisposing factor Smoke抗抗GBMGBM抗体阳性者吸烟率稍高？抗体阳性者吸烟率稍高？发生肺出血机会大？发生肺出血机会大？造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？ Genetic susceptibility孪生子发生率高，家族聚集现象孪生子发生率高，家族聚集现象HLA-DR2HLA-DR2HLA-DRB1HLA-DRB1* *1501150
10、1HLA-DR15HLA-DR15Pathogenesis Anti GBM-Ab direct participate抗体滴度与病情平行？抗体滴度与病情平行？动物模型动物模型 以肾小球基底膜成分为抗原以肾小球基底膜成分为抗原 注射抗注射抗GBM抗体抗体移植肾复发移植肾复发Alport综合症肾移植后综合症肾移植后Target Antigen of anti GBM-Ab 肾小球基底膜肾小球基底膜IV型胶原型胶原 3链非胶原链非胶原区区1（ 3(IV)NC1 ） 主要存在于主要存在于GBM和和TBM 肺基底膜肺基底膜 其它：眼、主动脉、脉络丛、耳蜗和神经其它：眼、主动脉、脉络丛、耳蜗和神经肌肉接
11、头等肌肉接头等Structure of GBMClinical Manifestation Two peaks 21-30 years old and 51-70 years old gender differences？ Onset and more hiddenUremia attack or hemoptysis Rare multi-system damage Mild hypertension More performance for the RPGNPulmonary Hemorrhage 72%-94% 50%-80% before nephritis Accompanied b
12、y Difficulty breathing：44%-72% Cough：18%-41% Smoke maybe induce lung hemorrhage; lung hemorrhage is useful for early diagnose? Causing death!Young man，anti GBM-Ab (+)，pulmonary hemorrhage occurred the day after smokingYoung man，anti GBM-Ab (+)，Pulmonary hemorrhage occurred the day after smoking ，Suf
13、focation，Autopsy showed 肺泡出血肺泡出血(Alveolar hemorrhage) ，Inflammatory cell infiltration alveolar septum, Hemosiderin-positive cells抗抗GBM抗体合并抗体合并ANCA阳性阳性(Type IV) 发生率发生率20%-35%20%-35% 临床表现可类似小血管炎临床表现可类似小血管炎ANCAANCA阳性者应注意查抗阳性者应注意查抗GBMGBM抗体抗体 治疗反应和预后取决于抗治疗反应和预后取决于抗GBMGBM抗体抗体治疗前治疗前治疗后治疗后xx，F/21，Fever, joi
14、nt pain, hemoptysis for 2 months。cANCA(+)、anti GBM-Ab(+)肾功能正常的抗肾功能正常的抗GBMGBM抗体阳性患者抗体阳性患者 可达可达15%-36% 表现为表现为Goodpasture病病 肺出血轻重不等肺出血轻重不等 肾受累多表现为镜下血尿肾受累多表现为镜下血尿,肾活检为轻度肾活检为轻度系膜增生性肾小球肾炎系膜增生性肾小球肾炎 抗抗GBM抗体多滴度低抗体多滴度低, 阴转快阴转快. 疗效肯定疗效肯定 可能为早期表现可能为早期表现?Laboratory Examination Hematuria, proteinuria and NS is n
15、ot common GFR progressively decreased ANCA(+)（1/4-1/3） Anemia 78-100% 30% ASO , but no evidence of streptococcal infection Early anti-GBM antibody(+)Detect of Anti GBM-Ab direct immunofluorescence 需要肾活检需要肾活检 敏感性和特异性差敏感性和特异性差 不客观不客观 indirect immunofluorescence 新鲜冰冻肾组织新鲜冰冻肾组织 敏感性和特异性差敏感性和特异性差 不客观不客观 E
16、LISA -GBM可溶性抗原可溶性抗原-人或牛人或牛 (IV)NC1-牛牛 3(IV)NC1Pathology light microscope ：crescent , no cell proliferation , GBM disrupt electron microscope：GBM and Bowman capsule break fluorescence ：IgG+/-C3 linear deposition 约约50%50%不典型不典型病情严重病情严重发生在其他肾小病基础上发生在其他肾小病基础上抗体滴度依赖抗体滴度依赖多数肾小球受累多数肾小球受累新月体类型比较均一新月体类型比较均一T
17、ypes of RPGNnType I: Goodpastures SyndromenType II: Immune complex nType III: Pauci immune免疫复合物性新月体型肾炎的疾病构成免疫复合物性新月体型肾炎的疾病构成北京大学北京大学（n=47）美国北卡美国北卡（n=36）Primary15（32%）？IgAN17（36%）5（14%）LN9（19%）12（33%）HSP3（6%）5（14%）MPGN1（2%）3（8%）APSGN1（2%）4（11%）Fiber glomerulopathy07（19%）Clinical Manifestation & Labor
18、atory Examination Clinical features -Composed by a variety of different diseases More common in middle-aged-Nephrotic syndrome more common（45%） Laboratory features-ANA、C3 、Cryoglobulin 冷球蛋白（冷球蛋白（)、CIC()-ANCA and Anti GBM-Ab(-)Pathologic feature of renal biopsy Light microscope Crescentic glomerulone
19、phritis Cell proliferation Addicted to the red protein complex (Mesangial, subendothelial) Immunofluorescence IgG+C3 granular or massive deposition electron microscope contribute to classificationTypes of RPGNnType I: Goodpastures SyndromenType II: Immune complex nType III: Pauci immuneANCA（Anti-neu
20、trophil cytoplasmic autoantibodies） 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 1982年发现年发现 部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具 ANCA相关性小血管炎（相关性小血管炎（ANCA associated small vessel vasculitis, AASV)：临床表现、治：临床表现、治疗方案和预后基本一致疗方案和预后基本一致 Wegeners granulomatosus Microscopic polyangiitis Churg-Srauss syndromeANCA靶抗原靶抗原嗜天青颗粒嗜天青颗粒
21、特异性颗粒特异性颗粒 胞质胞质核板层核板层蛋白酶蛋白酶3(PR3) 乳铁蛋白(LF) -烯醇酶核质成分髓过氧化物酶髓过氧化物酶(MPO) 溶菌酶(Lys) (-enolase) (lamina)杀菌/通透性增强蛋白(BPI) 催化酶(catalase) 人白细胞弹性蛋白酶(HLE) 肌动蛋白(actin) 组织蛋白酶G(CG) 溶菌酶(Lys) 天青杀素(AZU) 防御素(DEF) -葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) 人溶酶体相关膜蛋白2(H-LAMP2) ANCAANCA检测方法检测方法 间接免疫荧光法间接免疫荧光法 IIF 敏感性高，半定量敏感性高，半定量 是区分是区分cANC
22、A和和pANCA的方法的方法 不能区分靶抗不能区分靶抗原原 抗原特异性酶联免疫法抗原特异性酶联免疫法ELISA 可以区分可以区分PR3、MPO等靶抗等靶抗原原 综合综合2种方法，对种方法，对AASV诊断的特异性和敏感性可达诊断的特异性和敏感性可达到到95%以上以上cANCA 胞浆型胞浆型pANCA 核周型核周型系统性血管炎命名分类系统性血管炎命名分类( (denomination and categorization) )（Chapel HillChapel Hill， 19941994） 大血管大血管(large artery) 巨细胞（颞）动脉炎巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎动
23、脉炎 中血管中血管(medium-sized artery) 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病病 小血管小血管(arteriole) 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangitis, MPA） 过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎皮肤白细胞
24、碎裂性血管炎20122012年欧洲风湿病年会（年欧洲风湿病年会（EULAREULAR）血管炎分类）血管炎分类1.大血管性血管炎：大血管性血管炎： 巨细胞动脉炎，大动脉炎（巨细胞动脉炎，大动脉炎（Takayasu） 2.中等血管性血管炎：中等血管性血管炎： 结节性多动脉炎，川崎病结节性多动脉炎，川崎病3.小血管炎小血管炎 : (1) ANCA相关性小管炎相关性小管炎:显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎,肉芽肿性血管炎肉芽肿性血管炎,变应变应性肉芽肿性血管炎（性肉芽肿性血管炎（CSS）;(2)免疫复合物血管炎免疫复合物血管炎:抗肾小球基底膜病抗肾小球基底膜病, IgA血管炎（过敏性紫血管炎（过敏性紫
25、癜）癜）,冷球蛋白症血管炎冷球蛋白症血管炎 ,低补体荨麻疹性血管炎。低补体荨麻疹性血管炎。4.多血管血管炎：多血管血管炎：Cogan合征、白塞病合征、白塞病5.单一脏器血管炎：皮肤血管炎、原发性中枢神经血管炎单一脏器血管炎：皮肤血管炎、原发性中枢神经血管炎6.系统性疾病相关性血管炎：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等系统性疾病相关性血管炎：类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等 7.可能病因相关性血管炎可能病因相关性血管炎 ：乙肝病毒、丙肝病毒、药物、肿瘤等：乙肝病毒、丙肝病毒、药物、肿瘤等ANCA相关性小血管炎相关性小血管炎(ANCA correlated polyangitis) the most c
26、ommon autoimmune disease in western countries 英国：发病率仅次于英国：发病率仅次于RA 我国：不少见我国：不少见 北京大学肾脏病研究所北京大学肾脏病研究所近近7年共新诊断年共新诊断500例例Clinical Manifestation morbidity most common in western countries Not uncommon in China Mostly caused by small vessel vasculitis 50%-90% ANCA(+) MPO-ANCA or PR3-ANCA Multi-system inv
27、olvement clinically More common in old age, but can be found in any ageClinical Manifestations of Renal Damage Hematuria, proteinuria Acute renal failure may occur slowly may rapidly progressive glomerulonephritis many non-oliguric Immunopathology and electron microscopy-trace or negative Light micr
28、oscope Glomerular：Loop necrosis and crescentic glomerulonephritis，ranging from old and new Fibrinoid necrosis of small arteries rare1. 急性肾炎综合征伴肾功能急剧恶化，急性肾炎综合征伴肾功能急剧恶化，2. 肾活检示肾活检示新月体肾炎新月体肾炎，3. 除外其他原发肾小球疾病和系统性疾病。除外其他原发肾小球疾病和系统性疾病。4. 通过血清免疫学和免疫病理学结果进一步通过血清免疫学和免疫病理学结果进一步分型。分型。 Diagnosis 1 1）引起少尿性急性肾衰竭的非
29、肾小球疾病）引起少尿性急性肾衰竭的非肾小球疾病-急性肾小管坏死急性肾小管坏死-急性过敏性间质性肾炎急性过敏性间质性肾炎-梗阻性肾病梗阻性肾病2 2）引起急进性肾炎综合征的其它肾小球病）引起急进性肾炎综合征的其它肾小球病-继发性急进性肾炎继发性急进性肾炎-原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病 Differential Diagnosis 治疗原则：尽快明确病因及免疫病理诊断，早治疗原则：尽快明确病因及免疫病理诊断，早期实施治疗。期实施治疗。1.1.急性期治疗：控制病情进展。急性期治疗：控制病情进展。2.2.维持期治疗：巩固疗效。维持期治疗：巩固疗效。3.3.对症治疗：缓解症状。对症治疗：缓解症状。4
30、.4.替代治疗：急性期或慢性肾衰竭期的治疗。替代治疗：急性期或慢性肾衰竭期的治疗。 Therapy 急性期治疗急性期治疗1.1.甲强龙甲强龙+ +环磷酰胺环磷酰胺：主要用于：主要用于、型。型。 通过抗炎和免疫抑制达到缓解病情的目的。通过抗炎和免疫抑制达到缓解病情的目的。 甲强龙甲强龙1g / 1g / 天天3 3。必要时。必要时7 7天后重复，天后重复， 3 3疗程。疗程。 环磷酰胺环磷酰胺1g / 1g / 月，连续月，连续6 6个月。个月。2.2.血浆置换血浆置换：主要用于：主要用于I I型。型。 通过清除自身免疫成分达到缓解病情的目的。通过清除自身免疫成分达到缓解病情的目的。 用等量正常
31、人血浆置换患者血浆，用等量正常人血浆置换患者血浆，2-4L2-4L，1 1次次/ /天，天， 连续连续6-106-10次。次。甲基强的松龙（甲基强的松龙（MP）冲击疗法）冲击疗法 肺出血肺出血 小动脉小动脉/或袢坏死或袢坏死 新月体性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎 - MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程个疗程 注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留指征指征(indication)方案方案(treatment plan )维持期治疗维持期治疗用于强化治疗后，以达到巩固治疗效果的目的。用于强化治疗后，以达到巩固治疗效果的目的。
32、强的松强的松1mg/ kg1mg/ kgd d-1-1，2 2个月后逐减减量。个月后逐减减量。环磷酰胺环磷酰胺2-3mg/ kg2-3mg/ kgd d-1-1，累计量，累计量8g8g以内。以内。对症治疗对症治疗消肿：利尿剂。消肿：利尿剂。降压：钙拮抗剂、降压：钙拮抗剂、受体阻滞剂、利尿剂。受体阻滞剂、利尿剂。抗感染：根据致病菌选择，注意肾毒性及肾排泄。抗感染：根据致病菌选择，注意肾毒性及肾排泄。终末期肾衰患者的治疗终末期肾衰患者的治疗 透析透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗只要有肾外活动病变，还应积极治疗 肾移植肾移植控制活动病变后可移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活滴度
33、不影响移植肾存活Prognosis of RPGNType of immuno pathologyType IType IIType IIIBadMildbetterIf intensive therapy timelyNo oliguria; Scr530 umol/L; no fibrous crescent; no sclerosis and fibrosegoodPathologytypes of CrescentAgeoldbad Prognosis Common glomerular diseases presenting as RPGNDiseaseAssociationSero
34、logic tests Goodpastures disease(I)Lung hemorrhageAnti-GBM Ab (occasionally ANCA)Vasculitis(III):WG(Wegeners granulomatosis); MPA(Microscopic polyangiitis); CSSUpper and lower respiratory involvement;Multisystem involvementcANCA(cytoplasmic)pANCA(perinuclear)SLEIgA-N/HSPPoststreptococcal GN (II)Other multisystem features of lupusCharacteristic rash/abdominal painPharyngitis,impetigoANA, anti-dsDNA,C3,C4IgA(30%) ASO, C3,C4 normalThanks for your attention！
