1、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015化化疗疗放放疗疗 3000 BC 1500s 1800s手手术术激素治激素治疗疗 1950 1950 1997HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）
2、HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润 HER-2 检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 准确、重复性
3、好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单免疫组织化学（IHCIHC） 检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）HER-2 检测现状 国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要HER2检测的标准化进程首次检测采用IHC 实验室应符
4、合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0, +IHC +IHC +将标本送至参比实验室HER-2（）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测首次检测采用采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）中国版）2016年第一版年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家
5、共识标准HER-2检测和结果判定 1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定 如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会建议建议进行进行HER-2的重新检测的重新检测可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本更提倡复发
6、病灶再活检更提倡复发病灶再活检方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫组化检测免疫组化检测HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2阳性阳性再进行再进行FISH检测以明确检测以明确HER-2阴阴性性比值比值2.2HER-2阳性阳性结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确HER-2阴阴性性FISH检测检测临界值临界值：1.8-2.2比值比值2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）多西他赛（75100mg/m2）PT（N
7、=107）帕妥珠单抗（840420mg）曲妥珠单抗（86mg/kg）PD（N=96）帕妥珠单抗（840420mg）多西他赛（75100mg/m2）SURGERY研究剂量：q3w4所有治疗组手术后续的化疗方案和曲妥珠单抗的治疗方案都是相同的L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505病人的基线特征（病人的基线特征（ITT人群）人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=107）PD（n=96）中位年龄中位年龄范围范围50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOG PS，%0194.35.789.710.386.014.
8、083.316.7HR阳性（阳性（ER和和/或或PR阳性）阳性）%46.746.747.747.9HR阴性（阴性（ER和和/或或PR阴性）阴性）%53.353.351.952.1可手术可手术%59.860.760.762.5局部晚期局部晚期%33.629.932.732.3炎症性炎症性%6.59.36.55.2L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505新辅助和辅助化疗的耐受性：新辅助和辅助化疗的耐受性：10个常见个常见3级的级的AE事件（安全性人群）事件（安全性人群）病人病人,n%新辅助新辅助辅助辅助TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）P
9、D（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞减少及粒细胞减少及粒细胞减少减少62（57.9） 49（45.8） 1（0.9） 54（57.4） 24（23.3） 25（24.5） 45（47.9）21（23.9）发热性嗜中性发热性嗜中性粒细胞减少粒细胞减少8（7.5）9（8.4）07（7.4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹泻腹泻4（3.7）6（5.6）04（4.3）01（1.0）3（3.2）1（1.1）无力无力02（1.9）02（2.1）1（1.0）03（3.2）1（1.1）皮疹皮疹2（1.9）2（1.9）
10、01（1.1）-药物过敏药物过敏01（0.9）2（1.9）0-ALTALT升高升高3（2.8）001（1.1）-呕吐呕吐-3（2.9）01（1.1）2（2.3）恶心恶心-2（1.9）1（1.0）1（1.1）0放射性皮肤伤放射性皮肤伤害害-2（1.9）1（2.0）2（2.1）0L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：治疗全程和后续的联合化疗的心脏安全性：安全性人群安全性人群病人事件，病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意级别）（任意级别）2（1.9）9（
11、8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（3级）级）01（0.9）1（0.9）0LVEF从基线下降到从基线下降到50%并且并且10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的所有的LVDsLVDs和和LVEFLVEF的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性的下降都是可以恢复的除了一例患者的无症状性LVDLVD事件，发生事件，发生于于PTPT方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续方案的随访中并且在最后分析的时候仍然在继续L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505PFS：所有治疗组的：所有治疗组的ITT人群人群L Gianni, et a
12、l. 2015 ASCO Abstract 505DFS：所有治疗组的：所有治疗组的ITT人群人群L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505基于基于tpCR的的PFS：所有治疗组联合的：所有治疗组联合的ITT人群人群L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505tpCR vs no tpCR的的PFS：ITT人群的亚人群的亚组分析组分析L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505HR阴性的阴性的ITT人群的人群的tpCR和和no tpCR的的PFSL Gianni, et al. 2015 A
13、SCO Abstract 505HR阳性的阳性的ITT人群的人群的tpCR和和no tpCR的的PFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的PFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的PFS：亚组：亚组分析分析L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505ITT人群的人群的TD vs PTD方案的方案的DFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505研究
14、水平相关的化疗（研究水平相关的化疗（CT）和化疗（）和化疗（CT）加直接的抗）加直接的抗HER2治疗的治疗的pCR和和EFSL Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505总结总结 联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够联合帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗能够延长生存获益延长生存获益 - 虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是虽然结果是这样的，但是研究评估的首要终点仍然是pCR - 激素受体阴性的患者获益更加的明显激素受体阴性的患者获益更加的明显 研究中取得研究中取得tpCR的降低了达到的降低了达到PFS或者或者DFS事件的风险事件的
15、风险 没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入没有新的长期的安全性事件，也没有因为帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性到曲妥珠单抗和多西他赛治疗中出现额外的心脏毒性L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505结论结论 PFS和和DFS是在首要研究终点（是在首要研究终点（pCR）之后的结论，证明）之后的结论，证明了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗了帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗和多西他赛的新辅助治疗中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的）中能够有一个持续的获益（虽然辅助化疗是一样的） 在长期的随访中安全性没有出
16、现变化在长期的随访中安全性没有出现变化 NeoSphere研究中：研究中： - 为为pCR和长期生存结果之间提供了新的观点和长期生存结果之间提供了新的观点 - 支持支持pCR作为首要研究终点和早期预测新辅助作为首要研究终点和早期预测新辅助HER2靶靶向治疗方案获益的指标向治疗方案获益的指标L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新辅助TDM1内分泌治疗获显著疗效Harbeck N et al. 2015 ASCO Abstract 506.MARIANNE 初步结果：T
17、-DM1 帕妥珠单抗 vs.曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2+ MBC的随机、III期研究Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIANNE ：研究设计原理：研究设计原理 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+紫杉紫杉 初治初治HER2+MBC临床研究标准治疗方案临床研究标准治疗方案 T-DM1 已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的已证实在曲妥珠联合紫杉治疗后的HER2+MBC中是安全中是安全有效的有效的 在初治在初治HER2+MBC的的2期随机研究中获得良好的有效性及期随机研究中获得良好的有效性及安全性安全性 T-DM1+帕妥珠单抗帕妥珠单抗 在培养细胞中具有协
18、同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可在培养细胞中具有协同细胞毒性作用，在移植瘤模型中可增强抗肿瘤活性增强抗肿瘤活性 1b/2期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性期研究中显示可接受的安全性数据及药物活性Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIANNE： 由由IRF统计的统计的PFSPaul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIANNE：OS（首次中期分析）（首次中期分析）NR：未达到终点Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIANNE：客观缓解率及
19、其持续时间：客观缓解率及其持续时间客观缓解率客观缓解率持续期Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIANNE：不良反应事件：不良反应事件HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1 + P（n=363）所有所有AE，%98.698.998.63级级AE，%54.145.446.2导致死亡的导致死亡的AE，%1.71.11.9导致任何治疗药物中断的导致任何治疗药物中断的AE，%29.718.319.1LVEF50%和和对比基线减少对比基线减少15%，%4.50.82.5Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstr
20、act 507.MARIANNE： 发生率发生率 3%的的3级级AEsAE类别，类别， 3级，级，%HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1 + P（n=363）中性粒细胞减少中性粒细胞减少19.84.42.7发热性中性粒减少发热性中性粒减少6.500腹泻腹泻4.20.32.5高血压高血压3.14.44.9贫血贫血2.84.76.0ALTALT增高增高0.84.45.2ASTAST增高增高0.36.63.0血小板减少血小板减少06.47.9在HT组发生率较高在 含T-DM1 组发生率较高Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.MARIAN
21、NE：结论：结论 证实证实 T-DM1和和T-DM1+P 非劣效于非劣效于HT，但也未优于，但也未优于HT T-DM1 联合紫杉醇并未增加联合紫杉醇并未增加PFS T-DM1 对比对比 HT，前者耐受性更好，前者耐受性更好 前者前者 3级级AEs较少，因较少，因 3级级AEs而中断治疗的发生率较而中断治疗的发生率较低低 前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较前者无发热性中性粒减少发生；神经症、腹泻及秃头症较少；少； 前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高前者转氨酶升高、血小板减少发生率较高 T-DM1组健康相关生活质量维持时间更长组健康相关生活质量维持时间更长 在未治在未治HER2+
22、 MBC中，中，T-DM1是是HT 的一个替代治疗选择的一个替代治疗选择Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.ExteNET研究：一项关于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后的随机、安慰剂对照III期研究（2年首次分析）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.首要研究终点：首要研究终点：ITT人群的人群的iDFSAriene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.首要终点：首要终点：iDFS（ITT）Ariene Chan, et al
23、. 2015 ASCO Abstract 508.iDFS 事件事件N(%)Neratinib(n=1420)安慰剂（安慰剂（n=1420）所有所有iDFSiDFS7070（4.94.9）109109（7.77.7）局部局部/ /局限浸润复发局限浸润复发8 8（0.60.6）2525（1.81.8）同侧乳腺癌同侧乳腺癌4 4（0.30.3）4 4（0.30.3）对侧乳腺癌对侧乳腺癌2 2（0.10.1）5 5（0.40.4）远处复发远处复发5252（3.73.7）7373（5.15.1）骨骨2121（1.51.5）2121（1.51.5）脑脑1111（0.80.8）1515（1.11.1）肝肝
24、1313（0.90.9）2121（1.51.5）淋巴结淋巴结6 6（0.40.4）1010（0.70.7）其他其他1313（0.90.9）2020（1.41.4）首次复发之前死亡首次复发之前死亡4 4（0.30.3）2 2（0.10.1）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.次要终点：次要终点：DFS-DCISAriene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.iDFS：HR+ vs. HR-Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.预分组亚人群分析预分组亚人群分析Ar
25、iene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.安全性（副反应事件安全性（副反应事件10%10%）N（%）Neratinib(n=1420)Placebo(n=1420)所有分级3-4级所有分级3-4级腹泻1343（9504）562（39.9）499（35.4）23（1.6）恶心605（43.0）26（1.8）303（21.5）2（0.1）乏力382（27.1）23（1.6）283（20.1）6（0.4）呕吐369（26.2）47（3.3）113（8.0）5（0.4）一般性腹痛340（24.1）24（1.7）144（10.2）3（0.2）头痛278（19.7）
26、8（0.6）275（19.5）6（0.4）上腹痛212（15.1）11（0.8）96（6.8）3（0.2）疹子211（15.0）5（0.4100（7.1）0纳差170（12.1）3（0.2）40（2.8）0肌肉痉挛159（11.3）1（0.1）45（3.2）1（0.1）头晕146（10.4）3（0.2）128（9.1）3（0.2）关节痛86（6.1）2（0.1）162（11.5）4（0.3）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.结结 论论 初期分析结果显示：初期分析结果显示：Neratinib服用服用12个月，个月， 2年年iDFS有明显获益，绝
27、对差达到有明显获益，绝对差达到2.3% 2年年DFS-DCIS绝对差达到绝对差达到2.9% HR阳性可能获益更大，需要进一步验证阳性可能获益更大，需要进一步验证 腹泻是可预测的最常见副反应事件腹泻是可预测的最常见副反应事件 推荐使用洛派丁胺进行强化预防推荐使用洛派丁胺进行强化预防Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.局限性局限性 2年初期分析只能做到早期随访分析年初期分析只能做到早期随访分析 分析时间过早，无法进行生存分析分析时间过早，无法进行生存分析 由于方案修正，存在潜在的随访由于方案修正，存在潜在的随访/丢失偏倚丢失偏倚 虽然如此，整个研究过程中未观察到有所差别（无相关数虽然如此，整个研究过程中未观察到有所差别（无相关数据表明）据表明）Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.
