1、 定定 义义n多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM):(multiple myeloma MM):是一种是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生以异常浆细胞在骨髓异常增生, ,引起骨髓造血引起骨髓造血功能衰竭功能衰竭, ,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白产生异常增多的单克隆免疫球蛋白, ,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病征的浆细胞疾病. .1 浆细胞浆细胞n浆细胞浆细胞(plasma cell),又称效应又称效应B B细胞细胞. .是骨髓中比例是骨髓中比例较少的白细胞较少的白细胞, ,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和
2、脾脏浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏. .浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内. .浆细胞具有合成浆细胞具有合成, ,贮存抗体即免疫球蛋白贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)(immunoglobulin,Ig)的功能的功能, ,参与体液免疫反应参与体液免疫反应. . 23 M蛋白蛋白(Monoclonal Protein)n即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一, ,无与抗源结合的免疫活性无与抗源结合的免疫活性( (无完整结构无完整结构, ,无活性无活性) )的免疫球蛋白的免
3、疫球蛋白. .4本周氏蛋白本周氏蛋白(BerceJones)本斯本斯琼斯蛋白琼斯蛋白: : 异常浆细胞异常浆细胞 合成的合成的M M蛋白的多肽链亚单位蛋白的多肽链亚单位( (轻链轻链),),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除因轻链为小分子可经肾小球滤过排除, ,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外. .5 流行病学流行病学n我国我国MM发病率约为发病率约为1/10万，低于西方万，低于西方工业发达国家（约工业发达国家（约4/10万）。发病年龄万）。发病年龄大多在大多在5060岁之间，岁之间，40岁以下者较少岁以下者较少见，男女之比为见，男女之比为3：2。6【
4、病因和发病机制】病因和发病机制】n细胞因子白介素细胞因子白介素-6（IL-6）是促进）是促进B细细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中患者骨髓中IL-6异常升高，提示以异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。髓瘤细胞增生。7【病理生理和临床表现】【病理生理和临床表现】n（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏官的浸润与破坏n（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引
5、起的全蛋白）引起的全身紊乱身紊乱n（三）肾功能损害（三）肾功能损害8 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏组织器官的浸润与破坏n1、骨骼破坏骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。n骨痛为常见症状。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和骨痛为常见症状。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、肢体。有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下
6、胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者发生串珠样结节者.n单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。910 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏组织器官的浸润与破坏 2、髓外侵润、髓外侵润n器官肿大器官肿大 n神经损害神经损害 : : n 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓外周神经系统症状：感觉异常、麻木等外周神经系统症状：感觉异常、麻
7、木等n POEMS POEMS综合症综合症: :多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者。疫球蛋白血症和皮肤改变者。n髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤 n浆细胞白血病浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.02.0109/L109/L时即可诊断，大多属时即可诊断，大多属IgAIgA型，其症状和治疗同其他急型，其症状和治疗同其他急性白血病。性白血病。11（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的
8、全身紊乱蛋白）引起的全身紊乱体液免疫缺陷，反复感染肾脏损害淀粉样变性高粘滞综合征出血倾向12（三）肾功能损害（三）肾功能损害n为仅次于感染的致死原因。临床表现有为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：n游离轻链游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，
9、则导致肾小管扩张则导致肾小管扩张n高血钙高血钙引起多尿，以至少尿；尿酸引起多尿，以至少尿；尿酸过多，沉积在肾小管。过多，沉积在肾小管。1314HyperCalcemia（ 高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）15血血象象骨骨髓髓象象检验其它其它检验检验16【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】n（一）血象（一）血象n 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱钱串状（缗钱状叠迭），状叠迭），可伴有少数幼
10、粒、幼红细胞。可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。大量出现，形成浆细胞白血病。17 血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列18多发性骨髓瘤血象多发性骨髓瘤血象19【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】（二）骨髓（二）骨髓n 异常浆细胞大于异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（见多核（23个核），核内有核仁个核），核内有核仁14个，个，核核旁淡染区消失旁淡染区消失，胞浆内可有少
11、数嗜苯胺蓝颗粒，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体（偶见嗜酸性球状包涵体（Russel小体）或大小体）或大小不等的空泡（小不等的空泡（mott cell）。核染色质疏松，）。核染色质疏松，有时凝集成大块，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列但不呈车轮状排列。自。自骨压骨压痛处穿刺痛处穿刺，可提高阳性率。，可提高阳性率。n骨髓瘤细胞免疫表型为骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+，n 80%的骨髓瘤患者的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。基因重排阳性。20 高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生21 以原始骨髓瘤细胞为主22 幼稚骨髓瘤细胞增生幼稚骨髓瘤细胞增生23
12、以成熟骨髓瘤细胞为主24多发性骨髓瘤骨髓象多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）（浆细胞样骨髓瘤细胞）25多发性骨髓瘤骨髓象多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞）（网状细胞样骨髓瘤细胞）26 桑椹状骨髓瘤细胞27 葡萄状骨髓瘤细胞28 Russel小体2930反映肿瘤负荷与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良HLA的轻链反映肿瘤负荷增高提示预后不良3132333435其他n血沉：明显增加血沉：明显增加 n染色体检查：染色体检查：1/31/3患者有异常，以患者有异常，以1313、1414重排最常见重排最常见 n细胞免疫学检查：细胞免疫学检查：CD38CD38、CD56CD56均有高
13、表达均有高表达 n分子生物学检查分子生物学检查 ：免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出：免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为率为80803637【鉴别诊断】【鉴别诊断】n（一）（一）MM以外的其他浆细胞病以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia）n（二）反应性浆细胞增多症（二）反应性浆细胞增多症 n（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病 38（一）（一）MM以外的其他浆细胞病以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia）n巨球蛋白血症巨球蛋白血症 n意义未明的单株免疫球蛋白血症（意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUSMGUS） n继发性单株
14、免疫球蛋白增多症继发性单株免疫球蛋白增多症 n重链病重链病n n原发性淀粉样变性原发性淀粉样变性 39（二）反应性浆细胞增多症（二）反应性浆细胞增多症n可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过一般不超过15%且无形态异常，免疫表且无形态异常，免疫表型为型为CD38+ 、CD56-且不伴有且不伴有M蛋白，蛋白，IgH基因重排阴性。基因重排阴性。40（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病n如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及
15、甲状旁腺功能亢进症等，管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。成堆的癌细胞将有助于鉴别。41422-M=3.5g/dL2-M=5.5mg/LII期分两类：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-342043骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。 44防止进一步的器官损伤45年轻患者年轻患者Refined “Total Therapy”Increase the cure fraction老年患者老年患者Individualized sequential approach long-term disease control46474849
