1、1双膦酸盐在骨转移癌中应用概概 述述肿瘤骨转移的治疗肿瘤骨转移的治疗内 容双磷酸盐在骨转移治疗中的作用双磷酸盐在骨转移治疗中的作用一、概 述恶性肿瘤骨转移发生率高，患者生存期短溶骨型骨转移更多成骨型骨转移更多1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http:/www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Onco
2、l. 2001;19(2):379-382.不同原发灶骨转移发生率不同原发灶骨转移发生率不同病理类型肺癌骨转移发生率赵锡江,王凤明等.肺癌骨转移特性的探讨.中华肿瘤杂志 1998,20(1).8.骨转移发生部位侵袭血管侵袭血管形成多细胞聚集体形成多细胞聚集体血管新生原发肿瘤Adapted by permission of Macmillan Publishers Ltd: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-
3、593. Copyright 2002. 转移依赖于骨吸收过程中由破骨细胞释放的骨源性生长因子远端毛细血管驻留微小转移粘附并迁移至血管外骨转移发病机制VEGFTGFIGFs骨转移发病机制骨转移发病机制骨质破坏吸收增加，修复下降；高钙血症骨组织破坏塌陷、骨折、肿瘤压迫；高钙血症转移介导的骨损伤导致骨相关事件(SREs)风险增加1,2:骨痛病理性骨折脊髓压迫症骨放疗或手术治疗肿瘤高钙血症(HCM)骨转移导致骨相关事件(SREs)的发生FDAFDA已接受骨相关事件已接受骨相关事件(SREs)(SREs)作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点Johnson JR,
4、et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21疾病疾病骨转移骨转移 骨折骨折高钙血症高钙血症放疗和骨手术放疗和骨手术 骨痛骨痛骨相关事件骨相关事件脊髓压迫脊髓压迫丧失自主性后果后果严重的并发症骨痛生存时间减少生存时间减少医疗保健和资源花费增加骨相关事件及其严重后果Adapted with permission from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl):S28-S31. 最最终终后果后果骨相关事件（SREs）
5、几乎涵盖了其中所有客观、可评价的关键事件影像学检查二、骨转移瘤的治疗骨转移瘤的治疗目的目的 缓解疼痛缓解疼痛 脊髓减压脊髓减压 保存和恢复神经功能保存和恢复神经功能重建脊柱稳定性重建脊柱稳定性提高生存质量提高生存质量总体适应症总体适应症1.病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期病理性骨折或濒临病理性骨折，估计生存期10W2.脏器功能尚可耐受手术者脏器功能尚可耐受手术者3.脊柱转移灶引发神经症状脊柱转移灶引发神经症状3个月个月4.肿瘤复发早已根治或广泛切除肿瘤复发早已根治或广泛切除；ECT仅发现单个转移仅发现单个转移灶灶，应视其与原发恶性肿瘤一样处理。应视其与原发恶性肿瘤一样处理。骨转移瘤的治疗
6、放疗作用原理放疗作用原理 抑制或杀死肿瘤细胞抑制或杀死肿瘤细胞 使胶原蛋白合成增加使胶原蛋白合成增加 血管纤维机制大量产生血管纤维机制大量产生 成骨细胞活性增加而形成新骨成骨细胞活性增加而形成新骨 放射治疗疼痛缓解率放射治疗疼痛缓解率 85% 疼痛完全消失疼痛完全消失 约约50% 50%以上疼痛在治疗开始后以上疼痛在治疗开始后1-2周内出现缓解周内出现缓解 90%疼痛缓解在疼痛缓解在3个月之内个月之内 若若6周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已周疼痛仍无缓解，表示疼痛缓解的机会已 非常小非常小骨转移瘤的治疗放射治疗放射治疗 核素治疗骨转移瘤的治疗内科治疗内科治疗 化疗重要地位重要地位 若原发肿
7、瘤对化疗敏感，则化疗可在极短时间内缓解骨转移所致的疼痛，2-3周后ECT检查可发现骨转移灶明显减少，核素浓集变淡。 一般主张，无论原发肿瘤是否切除，转移灶是单发或多发，或转移瘤是否切除，均应根据原发肿瘤的病理类型采取联合化疗。骨转移瘤的治疗内科治疗内科治疗 膦酸盐原理：原理：属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨属于骨吸收抑制剂，其治疗骨转移疼痛的主要机制为抗骨吸收。吸收。1.1.吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。吸附于矿物质的结合位点上，干扰破骨细胞的附着。2.2.被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，被破骨细胞摄取，抑制溶酶体酶及前列腺素等的合成，致破骨细
8、胞功能下降。致破骨细胞功能下降。3.3.抑制成骨细胞介导的细胞因子如抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6IL-6、TNFTNF的产生，组织的产生，组织破骨细胞的修复。破骨细胞的修复。4.4.诱导破骨细胞凋亡。诱导破骨细胞凋亡。作用：作用：1.可预防和治疗骨破坏病变。可预防和治疗骨破坏病变。2.可预防高钙血症。可预防高钙血症。3.可缓解疼痛。可缓解疼痛。但对于改善生存率没有贡献但对于改善生存率没有贡献三、双膦酸盐在骨转移治疗中的作用第一代：不含氮双膦酸盐第一代：不含氮双膦酸盐依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸第二代：第二代：含氮含氮双膦酸盐双膦酸盐帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦
9、酸帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸第三代：具第三代：具杂环杂环结构的含氮双膦酸盐：结构的含氮双膦酸盐：利塞膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸唑来膦酸T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302不含氮双膦酸盐不含氮双膦酸盐氯屈膦酸氯屈膦酸R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162大量累积大量累积含氮双膦酸盐含氮双膦酸盐帕米膦酸、唑来膦酸帕米膦酸、唑来膦酸直接抑制直接抑制甲羟戊酸途径（细胞信号甲羟戊酸途径（细胞信号传导途径）传导途径）
10、细胞内代谢形成细胞内代谢形成ATP ATP 类似物类似物(AppCp)(AppCp) 破骨细胞活性降低 凋亡增加体内的相对抑制效力, TPTX 动物模型中骨丢失100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强抑制骨吸收的活性最强利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 阿伦膦酸盐 奥帕膦酸钠 帕米膦酸二钠 奈立膦酸钠 氯膦酸盐 羟乙膦酸钠 体外的相对抑制效力，bone culturesR = 0.97Green JR, et al. J Bone Miner Res 1994;9:745-751; Coleman RE, Cancer Treat Rev 2
11、001;27:165-176.双膦酸盐体外活性比较含氮双膦酸盐抗肿瘤机制NBPs, NBPs, 含氮双膦酸盐含氮双膦酸盐Adapted from Clzardin P, et al. Cancer Res 2005;65(12):4971-4974.NBPsNBPsNBPsNBPsNBPsNBPs的直接抗肿瘤效果肿瘤细胞的浸润和粘附肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡NBPsNBPs的间接抗肿瘤效果破骨细胞活性肿瘤血管生成 T细胞抗肿瘤活性肿瘤细胞肿瘤细胞浸润浸润肿瘤细肿瘤细胞增值胞增值激活破骨激活破骨细胞活性细胞活性 骨转移骨转移双膦酸盐的适应症欧洲批准= 全球批准=Prescribing info
12、rmation for pamidronate and zoledronic acid is available at: and . Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and . 骨转移的治疗目标双膦酸盐在乳腺癌骨转移中的应用乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移1.Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001 Jun;27(3):165-76. 2.John R. J
13、ohnson, Grant Williams,et al. J Clin Oncol 21:1404-1411. 3.Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11 Suppl 2:S28-31. Epub 2007 Sep 4.Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23 乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移SRE的构成的构成临床特点临床特点乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移诊断乳腺癌骨转移诊断 ECT只是只是初筛，初筛，不能用于骨转移的确诊不能用于骨转移的确诊 X / CT / MRI 可观察有无骨质破坏，可观察有无骨质破坏，确诊确诊骨转移骨转移
14、 X / CT扫描扫描既能诊断又能既能诊断又能评价评价药物疗效药物疗效 MRI发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放发现椎体转移患者是否脊髓压迫，应及时放疗，但不能评价疗效疗，但不能评价疗效 PET-CT的价值有待进一步研究的价值有待进一步研究 临床上各种诊断方法应合理应用临床上各种诊断方法应合理应用 必要时通过骨活检病理诊断必要时通过骨活检病理诊断乳腺癌骨转移诊断l骨转移初筛诊断方法：骨放射性核素扫描（ECT）l推荐用于出现骨疼痛、骨折、AKP升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查l乳腺癌分期T3N1M0患者常规检查l复发转移乳腺癌患者的常规检查乳腺癌骨转移的治疗方法手术手术是治疗单
15、发病灶的积极手段是治疗单发病灶的积极手段放疗放疗是有效的局部治疗手段是有效的局部治疗手段全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主全身治疗（化疗、内分泌治疗）为主双膦酸盐类双膦酸盐类是有效的药物治疗是有效的药物治疗手术治疗l治疗方法：固定术、置换术和神经松解术l治疗选择l固定术：选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间4周l预防性固定术：可以考虑选择性用于l股骨转移灶直径2.5 cml股骨颈骨转移l骨皮质破坏50%l预期生存时间4周的乳腺癌骨转移患者乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移放射治疗l放疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法l放疗的主要作用l缓解骨疼痛l减少病理性骨折的危险l放射治疗方法l体外照射l放射
16、性核素乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移体外照射l体外照射是骨转移姑息性放疗的首选方法l主要适应症l有症状的骨转移l用于缓解疼痛及恢复功能l选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移体外照射l骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法骨转移体外照射三种常用剂量及分割方法 300300cGy/cGy/次，共次，共1010次；次； 400400cGy/cGy/次，共次，共5 5次；次； 800800cGy/cGy/次，单次照射次，单次照射l 骨痛缓解率骨痛缓解率85% 85% 完全缓解率完全缓解率 50 %50 % 70% 70%的患者止痛疗效维持的患者止痛疗效维持3 3个月个
17、月 或持续缓解至死亡或持续缓解至死亡 乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移放射性核素治疗放射性核素治疗放射性核素聚集于转移病灶区放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射止痛显效及持续时间类似体外照射优点：优点：缓解广泛性骨转移疼痛缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：缺点：骨髓抑制，且恢复缓慢（骨髓抑制，且恢复缓慢（12周）周）10%治疗初期短暂疼痛加重治疗初期短暂疼痛加重乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移 化疗化疗指征指征 无病间隔期较短无病间隔期较短 存在广泛转移存在广泛转移, 特别是内脏转移（肝特别是内脏转移（肝 肺）肺） 疾病迅速进展疾病迅
18、速进展 内分泌治疗无效（内分泌治疗无效（non-responsive）乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移内分泌治疗内分泌治疗P0.0587654时间(月)内分泌治疗化疗P0.001P0.050321起效时间缓解期TTPTTF乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移乳癌骨转移（无内脏转移）可以首选内分泌治疗双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的作用骨转移的作用可减少可减少 SREs 30%50%延迟延迟 SREs 的出现的出现乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移专家共识专家共识推荐使用双膦酸盐的推荐使用双膦酸盐的五种情形五种情形1 治疗影像学诊断骨转移所致的骨痛治疗影像学诊断骨转
19、移所致的骨痛2 治疗骨转移所致的高钙血症治疗骨转移所致的高钙血症3 ECT异常，异常，X线线 (或是或是CT/MRI)证实的骨证实的骨 转移患者转移患者4 ECT异常，异常，X线正常，但线正常，但CT或或MRI显示显示 骨破坏骨破坏5 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗专家共识双膦酸盐治疗专家共识骨扫描异常平片正常且CT或MRI也未显示骨破坏不推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐 ！乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦酸盐治疗指征双膦酸盐治疗指征骨扫描异常不能作为X线线/CT/MRI确诊骨转移确诊骨转移乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移双膦
20、酸盐治疗指征双膦酸盐治疗指征 !专家观点：专家观点：用药指征用药指征双膦酸盐治疗开始时间双膦酸盐治疗开始时间 不论是否有骨痛，是否发生骨相关不论是否有骨痛，是否发生骨相关事件，事件，一经平片一经平片/CT/MRI确诊骨转移确诊骨转移，即应开始使用双膦酸盐即应开始使用双膦酸盐乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移专家观点：专家观点：用药时机用药时机专家观点：专家观点：用药时间用药时间 对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗对于乳癌骨转移患者，双膦酸盐用于预防和治疗 乳腺乳腺 癌骨相关事件的用药时间至少癌骨相关事件的用药时间至少 6个月个月乳腺癌骨转移乳腺癌骨转移停药指征l用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关
21、严重不良反应l治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命l临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药,但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用肺癌骨转移l肺癌骨转移的发病率：30%40%。l预后：未经治疗的患者中位生存期4-5月，经过治疗的患者1年存活率为40%50%。l分类：溶骨性、 成骨性、 混合性。l病因：肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。Semin Oncol 2007；34(suppl 4):S17-S23 肺
22、癌骨转移肺癌骨转移SRE的构成的构成肺癌骨转移的诊断共识lIchinose等对早期（I 期和II 期）非小细胞肺癌的研究发现1 1：l在所有病人中常规进行骨ECT检查对无症状（骨痛）骨转移的诊断率提高不超过3% l确诊骨转移且ECT扫描阳性（真阳性）的患者94%都有骨痛症状或血清学指标的升高lECTECT检查推荐人群检查推荐人群2-32-3l高钙血症l血清碱性磷酸酶升高l血清乳酸脱氢酶升高 l病理性骨折或骨痛1. Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al. Chest, 1989, 96(5):11049.2. Michel F, Soler M, Imhof E,
23、et al. Thorax, 1991, 46(7): 469-73.3. ASCO: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1997, 15(8):2996-3018.肺癌骨转移的诊断共识对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐进行以下的检查，以帮助明确诊断诊断1.1.放射性核素骨显像扫描检查放射性核素骨显像扫描检查2.2.对有条件的患者可以考虑推荐对有条件的患者可以考虑推荐PET
24、-CTPET-CT，对有症状但，对有症状但PET-PET-CTCT阴性的患者再行阴性的患者再行ECTECT检查检查3.3.X X线线/CT/MRI/CT/MRI检查检查4.4.患者还应该进行患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查血清钙等生化指标检查证据级别：证据级别： 推荐级别：推荐级别：B B肺癌骨转移的治疗手段l全身性抗肿瘤治疗（化疗、生物靶向治疗等）l手术治疗l放射治疗（包括放射性同位素的内照射治疗）l镇痛治疗l双膦酸盐治疗这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防骨相关事件的发生、这几种治疗方法均可治疗骨转移、治疗和预防
25、骨相关事件的发生、提高生存质量提高生存质量双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件l唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移 （包括溶骨和成骨）引起的骨相关事件的发生。l治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件，推荐静脉注射唑来膦酸4mg（不小于15分钟），每34周重复一次。证据级别：II推荐级别：B专家组对骨痛需要放疗的SRE定义l非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS4分），经中度止痛药治疗无效而接受放疗属于SREsl承重骨骨转移，伴疼痛（VAS4分），接受放疗属于SREsl承重骨骨转移无疼痛，但有明显骨质破坏而接受放疗属于伴随治疗统一骨痛需要放疗的定义，避免放疗不当骨标记物在双膦酸盐治疗肺癌骨转移中应用NTX尿氨基
26、末端肽、BALP血骨碱性磷酸酶基线高，至首次SRE时间短，生存期短BALP升高预示SRE风险增加骨标记物水平判断肺癌BMD临床获益在基线高NTX患者中，SRE的发生较多，唑来膦酸可使多数（81%）患者NTX在3个月内降至正常。唑来膦酸治疗3个月NTX水平恢复正常可：显著降低肺癌患者发生首次SRE的风险显著降低肺癌患者的死亡风险3 个月内NTX正常化的患者生存期延长进一步期待前瞻性、随机临床试验证实上述临床观察的结果 双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用双膦酸盐在前列腺癌骨转移中的应用 前列腺癌骨转移患者处于SREs高风险中1.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2
27、004;96(11):879-882. 2.Spandidos Publications from Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.24个月安慰剂组(N=208)的数据1 发生SRE的患者， % 病理性骨折 放疗骨手术脊髓压迫所有骨相关事件SREs：骨相关事件双膦酸盐治疗成骨性骨转移的机制溶骨性溶骨性成骨性成骨性混合性混合性X线线10100300200400500氨基末端肽氨基末端肽(BCE/M Cr)与溶骨性或混合性病灶相比，骨吸收在成骨性病灶时有更显著的增加1,21. Body J-J. Rationale for the u
28、se of bisphosphonates in osteoblastic and osteolytic bone lesions. The Breast. 2003; Suppl 2:S37-S44.2. Lipton A, Costa L, Ali S, et al. Use of markers of bone turnover for monitoring bone metastases and the response to therapy. Semin Oncol. 2001; 28 (suppl 11):54-59.前列腺癌骨转移以成骨性为主双膦酸盐治疗激素耐药前列腺癌骨转移(H
29、RPC)研究唑来膦酸对各种SREs均有治疗效果Saad F, et al. Presented at: 19th EAU Congress, 2004. Poster 615.P P = .028 = .0283838262617174 46 62 20 04949333325258 87 74 41 10102030405060所有SRE骨放疗骨折脊髓压迫抗癌治疗改变骨手术高钙血症唑来膦酸4 mg (n = 214)安慰剂(n = 208)发生SRE的患者, %039研究基线无疼痛患者双膦酸盐疗效更好基线时无疼痛的患者基线时有疼痛的患者发生SRE的患者， %SRE相对风险降低39%SRE相对
30、风险降低18%Saad F, et al. Eur Urol Suppl. 2005;4:145.3040494901020304050607080唑来膦酸4 mg安慰剂基线无疼痛的患者，唑来膦酸预防SRE的疗效更好治疗中发生了SREs，患者仍能从唑来膦酸治疗中获益唑来膦酸唑来膦酸039039研究中再次研究中再次SRESRE发生风险下降发生风险下降40%40%风险风险比比(唑唑来来膦膦酸酸4mg vs 安慰安慰剂剂)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于有利于唑唑来来膦膦酸酸有利于安慰有利于安慰剂剂.011P 值值40%风险风险降低降低0.601第二次第二次SRE风险风险
31、Saad F,Clin Genitourin Cancer. 2007 Sep;5(6):390-6. 双膦酸盐的安全性与耐受性双膦酸盐的安全性与耐受性 静脉和口服双膦酸盐的不良反应M. Aapro，et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420432, 2008不良反应静脉用双膦酸盐的常见不良反应低钙血症：可以通过补充维生素低钙血症：可以通过补充维生素D D和钙
32、获得有效和钙获得有效的预防的预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗和治疗肾脏安全性（血肌酐升高）肾脏安全性（血肌酐升高）一过性急性期反应（流感样症状）所有的含氮双膦酸盐都有所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状可能出现的急性症状一般发生于首次注射后一般发生于首次注射后3 3天内轻到中度感冒样症状：天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，发热和肌肉疼痛，通常出现在通常出现在第一次第一次静脉输注含静脉输注含N-N-双膦酸盐后双膦酸盐后在在第二次使用后的发生率降低第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第在开始用药后的第24-4824-48小
33、时达到高峰，小时达到高峰，3 3天后逐渐开始缓解天后逐渐开始缓解 。无超过无超过3/43/4级以上的严重毒性反应级以上的严重毒性反应自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬 ）没有必要停止双膦酸盐的使用没有必要停止双膦酸盐的使用Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1987; 41: 326331.双膦酸盐引起肾脏毒性临床表现临床表现血肌酐水平的升高血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化局灶阶段性肾小球硬
34、化急性肾小管坏死急性肾小管坏死可能致病机制仍然不明确可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径, ,诱导凋亡诱导凋亡有关有关相关危险因素相关危险因素脱水脱水肾功能损伤史肾功能损伤史肿瘤进展肿瘤进展使用肾毒性药物使用肾毒性药物更短注射时间更短注射时间多剂量双膦酸盐使用多剂量双膦酸盐使用Perazella MA, Markowitz GS. et al.Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-93. Epub 2008 Aug 6.原因：原因：同时接受化疗药物和类固醇激素，同时接受化疗
35、药物和类固醇激素， 引起血管内引起血管内 皮细胞损害，干扰颌骨的正常微环境，导致末皮细胞损害，干扰颌骨的正常微环境，导致末端端 营养动脉内的血栓形成营养动脉内的血栓形成预防预防：接受治疗事先完成牙科检查和必要的治疗接受治疗事先完成牙科检查和必要的治疗，治疗治疗 期间避免牙科操作和创伤期间避免牙科操作和创伤 双膦酸盐安全性 颌骨坏死 是否仅在使用双膦酸盐是否仅在使用双膦酸盐 治疗时会出现颌骨坏死？治疗时会出现颌骨坏死？ 是否对已发生颌骨坏死是否对已发生颌骨坏死 的患者继续使用双膦酸盐？的患者继续使用双膦酸盐？ 观点不一观点不一小 结v 骨转移诊断：骨转移诊断：ECTECT只用筛查，只用筛查， X
36、 X线线/CT/MRI/CT/MRI检查检查确诊确诊 v 骨转移治疗：骨转移治疗：据各肿瘤据各肿瘤SRESRE构成比不同个体化治疗构成比不同个体化治疗v三代双膦酸盐有治疗骨转移的作用，可治疗三代双膦酸盐有治疗骨转移的作用，可治疗SRESRE ， 研究显示研究显示第三代双膦酸盐，有疗效更好、毒性更低和第三代双膦酸盐，有疗效更好、毒性更低和 使用更方便的优点使用更方便的优点v双膦酸盐使用时间：双膦酸盐使用时间：目前推荐至少目前推荐至少6 6月，随双膦酸盐用药时间月，随双膦酸盐用药时间的延长，能够有效减少的延长，能够有效减少SRESRE事件的发生，以及延缓事件的发生，以及延缓SRESRE发生时发生时间间v双膦酸盐使用时机：早期、长期、规律治疗早期、长期、规律治疗 重强调骨转移确诊后立即使用双膦酸盐， 不要出现SRE或者骨痛等症状 才进行双膦酸盐治疗的误区v骨标记物的应用价值探讨：逐渐成熟，有待新的证据谢 谢！
