1、绝绝 经经 综综 合合 征征 思考题思考题 围绝经期生殖内分泌激素变化围绝经期生殖内分泌激素变化 ？ 绝经期综合征的临床表现与处理？绝经期综合征的临床表现与处理？ 激素治疗需要注意哪些问题？激素治疗需要注意哪些问题？ 绝经综合征的定义绝经综合征的定义 绝经综合征绝经综合征(menopause syndrome) 定义：定义：指妇女绝经前后出现的一系列绝经相关症状，指妇女绝经前后出现的一系列绝经相关症状， 由性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神神经由性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神神经 症状。症状。 近期表现：近期表现：月经紊乱月经紊乱 血管舒缩功能不稳定：潮热血管舒缩功能不稳定：潮热
2、神经精神症状：激动易怒、焦虑、抑郁等神经精神症状：激动易怒、焦虑、抑郁等 远期表现：远期表现：泌尿生殖功能异常（阴道干燥、反复阴道感染、泌尿生殖功能异常（阴道干燥、反复阴道感染、 反复尿路感染）反复尿路感染） 骨质疏松骨质疏松 代谢异常及心血管疾病代谢异常及心血管疾病 认知功能下降、认知功能下降、Alzheimers diseaseAlzheimers disease 分类分类(Types) 1、自然绝经、自然绝经(natural menopause) ： 卵巢内卵泡生理性耗竭所致卵巢内卵泡生理性耗竭所致 卵泡对卵泡对GnH丧失反应丧失反应 2、人工绝经、人工绝经(induced menopa
3、use) 双卵巢经手术切除或放疗双卵巢经手术切除或放疗 围绝经期卵巢内卵泡数明显减少围绝经期卵巢内卵泡数明显减少 原 始 卵 泡 数 量 年龄（岁） Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30 围绝经期和绝经后的性激素、抑制素变化围绝经期和绝经后的性激素、抑制素变化 ? 1 1、雌激素雌激素(estrogen) 卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对 FSH敏感性降低敏感性降低 , FSH水平升高水平升高 绝经过渡早期雌激素水平波动很大（绝经过渡早期雌激素水平波动很大（E2 4040400400Pg/ml）, FSH升高对卵泡过渡刺激可至升高
4、对卵泡过渡刺激可至E2过多分过多分 泌。泌。卵泡生长发育停止时卵泡生长发育停止时E 2 ? 绝经后期：绝经后期： ? E2 101020 Pg/ml20 Pg/ml, E1 303070 Pg/ml 70 Pg/ml 芳香化酶芳香化酶 ? 肾上腺皮质肾上腺皮质 卵巢卵巢 雄烯二酮雄烯二酮 雌酮雌酮 雌二醇雌二醇 脂肪（肝、肾、脑）脂肪（肝、肾、脑） ? E1/E21 ? E2 - 绝经的信号绝经的信号 ? 2、孕酮、孕酮(Progesterone) 绝经过渡期：卵泡期延长，黄体功能不全，绝经过渡期：卵泡期延长，黄体功能不全，P 绝经后丧失排卵功能时，无孕酮分泌。绝经后丧失排卵功能时，无孕酮分泌
5、。 ? 3、雄激素、雄激素(Androgen) 绝经后期主要来源于卵巢间质细胞及肾上腺绝经后期主要来源于卵巢间质细胞及肾上腺 , ,总体水平总体水平下降下降 雄烯二酮雄烯二酮 1/2,1/2,主要来源肾上腺主要来源肾上腺 卵巢主要产生睾酮卵巢主要产生睾酮 , ,由于升高的由于升高的 LHLH对卵巢间质细胞的刺对卵巢间质细胞的刺激，睾酮水平较绝经前增高激，睾酮水平较绝经前增高 ? 4、促性腺激素、促性腺激素GnH 绝经过渡期绝经过渡期 FSH/LH FSH/LH1 FSH1 FSH波动波动, LH, LH正常正常 绝经后期绝经后期 FSH/LH1 FSH/LH1 ? 5 5、促性腺激素释放激素、
6、促性腺激素释放激素GnRH GnRH ? 6、抑制素、抑制素(inhibin) 卵巢产生抑制素卵巢产生抑制素 FSH 抑制素下降抑制素下降较较E2早且明显，早且明显，可能成为反映卵巢可能成为反映卵巢功能衰退更敏感的功能衰退更敏感的 指标指标 卵泡闭锁导致雌激素和抑制素水平降低卵泡闭锁导致雌激素和抑制素水平降低 、 FSH水水平升高，是绝经的主要信号平升高，是绝经的主要信号 围绝经期妇女体内激素水平明显波动 雌激素的活性 生育期生育期 年龄（岁） 绝经后期绝经后期 绝经过渡期绝经过渡期 年龄（岁）? ?“围绝经期围绝经期 应该被看成是一种激素缺乏状态应该被看成是一种激素缺乏状态” 140 (pg
7、/ml) 130 120 100 80 60 40 20 44 46 48 50 52 54 56 58 雌酮雌酮 绝经后期绝经后期 雌二醇雌二醇 围绝经期围绝经期 (ng/ml) 32 28 FSH 24 20 16 12 8 4 60 FSH, FSH, 雌二醇雌二醇+ +雌酮不同年龄的变化雌酮不同年龄的变化 Kim W. Endocninolgy of menopause (n=257)(n=257) Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas
8、 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258 绝经前后激素水平的对比 绝经前绝经前 绝经后绝经后 FSH FSH LH LH 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 孕酮孕酮 Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30 绝经相关症状和远期危害 绝经绝经 40 yrs 40 yrs 50 yrs 50 yrs 60 yrs 60 yrs 潮热潮热 睡眠障碍睡眠障碍 激动易怒、焦虑抑郁激动易怒、焦虑抑郁 阴道萎缩阴道萎缩 性交困难性交困难 皮肤萎缩皮肤萎缩 月经紊乱月经紊乱 骨质疏松骨质疏松 动脉粥
9、样硬化、心脑血管疾病动脉粥样硬化、心脑血管疾病 , ,AlzheimerAlzheimer s disease s disease 雌二醇雌二醇 Adapted from Bungay G Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163 70. et al. Br Med J 黄体酮黄体酮 1980;281:181 3; 绝经综合征临床表现绝经综合征临床表现 () 月经紊乱月经紊乱 类型类型 1)渐进渐进 2)突然突然 3)绝经过渡期功血绝经过渡期功血 （）血管舒缩症状（）血管舒缩症状(vasomotor symptoms) 潮热、心悸、眩晕、耳鸣等潮热、心悸
10、、眩晕、耳鸣等 持续持续1 15 5年或更长年或更长 手术绝经发生率更高，发生于术后一周内手术绝经发生率更高，发生于术后一周内 （3）精神神经症状）精神神经症状(psychosomatic manifestations) 烦燥、焦虑、抑郁。记忆力减退及注意力不集中烦燥、焦虑、抑郁。记忆力减退及注意力不集中 （4）泌尿生殖道萎缩症状）泌尿生殖道萎缩症状(Urogenital Atrophy) ( 5 ) 代谢异常和心血管疾病代谢异常和心血管疾病 （6）骨质疏松）骨质疏松 ? 骨痛、驼背、骨折骨痛、驼背、骨折 ? 绝经后骨矿含量丢失绝经后骨矿含量丢失3 35 5/年年 持续持续 10101515年
11、，骨量年，骨量降低，脆性改变，微结构变化降低，脆性改变，微结构变化骨质疏松症骨质疏松症 骨折骨折 （7）认知功能下降）认知功能下降 绝经后妇女骨质疏松绝经后妇女骨质疏松骨折风险骨折风险 流行病学调查流行病学调查 约约 1/3 1/3的的50 50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松; ; 约约 1/3 1/3的的5050岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折。岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折。 如发生髋部骨折则有如发生髋部骨折则有 约约3030的患者可能因并发症如静脉栓塞、感染等原因死亡的患者可能因并发症如静脉栓塞、感染等原因死亡; ; 约约
12、3030的患者可能致残。的患者可能致残。 ?Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-8 Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-8 Li NH et al, Chin Med J 2002;115 Li NH et al, Chin Med J 2002;115（5 5）:773-5 :773-5 心脏病是绝经后妇女死亡的重要原因心脏病是绝经后妇女死亡的重要原因 心脏病 死亡数/100，乳腺癌 髋骨骨折 Kramarow E et al. Health and Aging Chartbook. Health, United States
13、1999. National Center for Health Statistics,1999 000 年龄（岁） 心血管疾病的发生心血管疾病的发生 ? Menopause and coronary heart disease: the Framingham study. Ann Intern Med 1978;89:157(R)61 心血管疾病心血管疾病 绝经前妇女冠心病发病率明显低于同龄男性绝经前妇女冠心病发病率明显低于同龄男性 绝经后妇女动脉硬化、冠心病发病率较绝经前绝经后妇女动脉硬化、冠心病发病率较绝经前明显增加，可能与雌激素低下和雄激素活性增强有明显增加，可能与雌激素低下和雄激素活
14、性增强有关关 雌激素对脂代谢良性作用雌激素对脂代谢良性作用 - -抑制动脉粥样斑块的形成抑制动脉粥样斑块的形成 阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease) 绝经后妇女患病率高于男性绝经后妇女患病率高于男性 , ,与内源性雌激素水平下降与内源性雌激素水平下降有关有关 绝经综合征的诊断绝经综合征的诊断 病史病史 临床表现临床表现 辅助检查辅助检查 除外相关症状的除外相关症状的器质性疾病器质性疾病 心血管疾病心血管疾病 抑郁症抑郁症 甲亢甲亢 卵巢功能评价试验卵巢功能评价试验 1 1、FSHFSH、E E2 2测定测定 绝经过渡期绝经过渡期 FSH 10U/LFSH 10U/L
15、，提示卵巢储备功能下，提示卵巢储备功能下降降 闭经闭经 FSH 40U/L FSH 40U/L E E2 210-20pg/ml 10-20pg/ml 提示卵巢功能提示卵巢功能衰竭衰竭 2 2、抑制素、抑制素B 45B 45ng/ml,ng/ml,提示卵巢功能减退。提示卵巢功能减退。 3 3、AMH0.5ng/ml,AMH65 65岁岁 1500mg/d 1500mg/d 维生素维生素D 400 IUD 400 IU500IU/500IU/日日 性激素治疗性激素治疗（hormone therapy , HT）或或 激素补充治疗激素补充治疗（ hormone replacement therap
16、y， HRT ） 1、适应证、适应证 2、禁忌证、禁忌证 3、药物制剂、药物制剂 4、用药途径及方案、用药途径及方案 5、用药时间、用药时间 6 6、副作用与风险、副作用与风险 HRT的适应证 血管舒缩血管舒缩 症状症状 泌尿生殖道泌尿生殖道 萎缩萎缩 低骨量低骨量 骨质疏松症骨质疏松症 血管舒缩症状血管舒缩症状-HRTHRT的首要指征的首要指征 泌尿生殖道萎缩相关问题泌尿生殖道萎缩相关问题-HRTHRT最有效最有效 骨质疏松症的高危因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症骨质疏松症的高危因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症 -HRT-HRT为一级预防手段之一为一级预防手段之一 HRTHRT的禁忌证和
17、慎用情况的禁忌证和慎用情况T T HRT禁忌证 HRT慎用情况 ? 已知或怀疑妊娠；已知或怀疑妊娠； ? 原因不明的阴道出血；原因不明的阴道出血； ? 已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有乳腺癌； ? 已知或怀疑患有性激素依赖性恶已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；性肿瘤； ? 患有活动性静脉或动脉血栓栓塞患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近性疾病（最近6 6个月内）；个月内）； ? 严重肝肾功能障碍；严重肝肾功能障碍； ? 血卟啉症、耳硬化症；血卟啉症、耳硬化症； ? 脑膜瘤（禁用孕激素）；脑膜瘤（禁用孕激素）； 子宫肌瘤；子宫肌瘤； 子宫内膜异位症；子宫内膜异位症； 子宫内膜增生史；子
18、宫内膜增生史； 高催乳素血症；高催乳素血症； 尚未控制的糖尿病及严重高血压；尚未控制的糖尿病及严重高血压； 有血栓形成倾向；有血栓形成倾向； 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘； 乳腺良性疾病；乳腺良性疾病； 乳腺癌家族史乳腺癌家族史 HRTHRT制剂、用药途径制剂、用药途径 制剂制剂 ?雌激素：雌激素：戊酸雌二醇、结合雌激素、戊酸雌二醇、结合雌激素、 17 17- -雌二醇雌二醇 、尼尔雌醇、尼尔雌醇 ?孕激素：孕激素：醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）、微粒化孕酮、地屈孕酮醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮）、微粒化孕酮、地屈孕酮 ?组织选择性雌激素活性调节剂组织选择性雌激素活性调节
19、剂：替勃龙替勃龙 用药途径用药途径 口服：简便口服：简便, ,血药浓度稳定、肝首过效应对脂代谢呈有利影响、血药浓度稳定、肝首过效应对脂代谢呈有利影响、 可刺激产生肾素底物及凝血因子可刺激产生肾素底物及凝血因子 经阴道给药经阴道给药 避免肝脏首过效应避免肝脏首过效应, ,对血脂影响较小对血脂影响较小 经皮肤给药经皮肤给药 避免肝脏首过效应避免肝脏首过效应, ,对血脂影响较小对血脂影响较小 用药方案用药方案(scheme)(scheme) 方案方案 单用雌激素单用雌激素 雌、孕激素周期序贯法雌、孕激素周期序贯法 雌、孕激素连续联合法雌、孕激素连续联合法 HRT的用药方案 1天 28天 单纯雌激素补
20、充治疗 周期性序贯治疗 连续性序贯治疗 连续性联合用药 雌激素 孕激素 停药 Sturdee DW, Pines A; International Menopause Society Writing Group, et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14(3): 302-320. ?用药时间与剂量用药时间与剂量 最小有效剂量最小有效剂量, ,短期用药短期用药 口期）口期
21、） ? 卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状即开始应用卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状即开始应用 （窗（窗? 3-53-5年为宜年为宜, ,每年评估利弊与风险每年评估利弊与风险 ? 逐步停药逐步停药 HRTHRT副作用与风险副作用与风险 子宫出血子宫出血: : 突破性出血多见，突破性出血多见， B B超了解内膜，必要时诊刮超了解内膜，必要时诊刮 与与E E有关：有关：乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着 减少剂量或停药或改用雌三醇减少剂量或停药或改用雌三醇 与与P P有关：有关：抑郁、易怒、乳房痛、浮肿抑郁、易怒、乳房痛、浮肿 改变剂型和剂量改变剂型和剂量
22、与与T T有关：有关：高血脂、动脉样硬化、血栓、体重增加、多毛高血脂、动脉样硬化、血栓、体重增加、多毛 及痤疮、肝功能影响及痤疮、肝功能影响 子宫内膜癌：子宫内膜癌： 长期单用长期单用E E 风险风险6 61212倍倍 孕激素保护内膜孕激素保护内膜 乳腺癌：乳腺癌：WHIWHI研究研究 雌孕联合组风险雌孕联合组风险2626 年龄大，年龄大，4 4年后趋势明显年后趋势明显 STRAW + 10分期系统 月经初潮 末次月经 0 月经周期是主要参考指标月经周期是主要参考指标 +1b +1c +2 晚期晚期 3-6 年年 余生余生 分期分期 -5 早期早期 -4 -3b -3a -2 早期早期 可变可
23、变 -1 +1a 生育期生育期 峰期峰期 晚期晚期 可变可变 规律规律 规律规律 经量或经量或周期长周期长度轻微度轻微改变改变 可变可变* 低低 低低 少数少数 绝经过渡期绝经过渡期 晚期晚期 早期早期 2 年年(1+1) 绝经后绝经后 围绝经期围绝经期 1-3 年年 停经间隔停经间隔=60天天 持续时间持续时间 主要指标主要指标 月经周期月经周期 从可从可 支持指标支持指标 变到变到规律规律 周期长度周期长度持续改变持续改变 =7天）天） 内分泌内分泌FSH AMH 抑制素抑制素-B 窦卵泡数窦卵泡数 描述性特征描述性特征 症状症状 低低 低低 少数少数 可变可变 低低 低低 少数少数 25
24、IU/L25IU/L* * * 低低 低低 少数少数 血管舒缩血管舒缩症状可能症状可能 可变可变 低低 低低 极少数极少数 血管舒缩症状很可能血管舒缩症状很可能 稳定稳定 极低极低 极低极低 极少数极少数 泌尿生殖道泌尿生殖道萎缩症状增萎缩症状增加加 *在周期第在周期第2-5天取血天取血 *依据现用的国际标准估算的预期水平依据现用的国际标准估算的预期水平 升高升高 Harlow et al.Climacteric. 2012 Apr;15(2):105-14 女性绝经期不同阶段所需 激素治疗剂量不同 分期分期 早期早期 月经初潮月经初潮 末次月经末次月经 0 月经周期是主要参考指标月经周期是主
25、要参考指标 +1b +1c +2 晚期晚期 3-6 年年 余生余生 -5 -4 -3b -3a -2 早期早期 可变可变 -1 +1a 早期早期 2 年年(1+1) 生育期生育期 峰期峰期 晚期晚期 可变可变 规律规律 规律规律 经量或经量或周期长周期长度轻微度轻微改变改变 可变可变* 低低 低低 少数少数 绝经过渡期绝经过渡期 晚期晚期 绝经后绝经后 围绝经期围绝经期 1-3 年年 持续时间持续时间 主要指标主要指标 月经周期月经周期 从可从可 支持指标支持指标 变到变到规律规律 周期长度周期长度持续改变持续改变 =7天）天） (2mg-1mg dose) 25IU/L25IU/L* * *
26、 低低 低低 少数少数 血管舒缩血管舒缩症状可能症状可能 可变可变 低低 低低 极少数极少数 血管舒缩症状很可能血管舒缩症状很可能 稳定稳定 HRT 连续联合连续联合极低极低 (1mg-0.5 mg dose) 极低极低 极少数极少数 泌尿生殖道泌尿生殖道萎缩症状增萎缩症状增加加 停经间隔停经间隔序贯序贯=60天天 HRT 内分泌内分泌FSH AMH 抑制素抑制素-B 窦卵泡数窦卵泡数 描述性特征描述性特征 症状症状 低低 低低 少数少数 可变可变 低低 低低 少数少数 *在周期第在周期第2-5天取血天取血 *依据现用的国际标准估算的预期水平依据现用的国际标准估算的预期水平 升高升高 Harl
27、ow et al.Climacteric. 2012 Apr;15(2):105-14IMS指南对于指南对于HT治疗策略的变化治疗策略的变化 2004IMS 指出激素补充治疗可能有预防心血管疾病和神经系统的临床获益，但尚未得到证实。 2007IMS 将HRT视为维持绝经后妇女健康全部策略的一部分；首次提出并明确强调早期应用的重要性；强调早期治疗的证据是可以早期降低心血管疾病和骨质疏松的危险性 。 2011IMS 增加了增加了“中年女性健康预防策略中年女性健康预防策略”的表述；近的表述；近十年的研究发现在最佳时机选择最佳方案，可十年的研究发现在最佳时机选择最佳方案，可以将风险最小化、获益最大化；
28、在围绝经期有以将风险最小化、获益最大化；在围绝经期有症状的中年妇女中使用症状的中年妇女中使用HRTHRT，会形成一个长期，会形成一个长期对心血管和神经的保护作用。对心血管和神经的保护作用。 J. Wright / Maturitas 48 (2004) 27 31 Amos Pines et al.CLIMACTERIC 2007;10:181 194 RECOMMENDATIONS 2011 International Menopause SocietyCLIMACTERIC 2011;14:302 320 绝经激素治疗的全球共识（绝经激素治疗的全球共识（20132013） HRT MHT
29、HRT(MHT)HRT(MHT)最新国际共识最新国际共识 ? HRTHRT（MHT)MHT)需强调在有适应证、无禁忌证的情况下应用。需强调在有适应证、无禁忌证的情况下应用。 ? 宜在雌激素缺乏的早期开始使用宜在雌激素缺乏的早期开始使用( (即窗口期理论）即窗口期理论）, ,一般为绝一般为绝经经1010年之内或年之内或6060岁以前，对绝经早期有症状的中年妇女进行岁以前，对绝经早期有症状的中年妇女进行激素补充治疗会形成一个对骨骼、心血管和神经系统的长期激素补充治疗会形成一个对骨骼、心血管和神经系统的长期保护作用。保护作用。 ? 对未用对未用HRTHRT的的6060岁以上妇女，不推荐开始使用岁以上
30、妇女，不推荐开始使用HRTHRT。 ? 不同的激素补充药物特别是孕激素，具有不同的风险和益处。不同的激素补充药物特别是孕激素，具有不同的风险和益处。 ? 权衡利弊，选择最低剂量、个体化。权衡利弊，选择最低剂量、个体化。 ? 至少每年一次个体化危险至少每年一次个体化危险/ /受益评估。受益评估。 绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程 处理处理 健康指导健康指导 HRT治疗治疗 子宫完整者子宫完整者 其他非其他非 激素治疗激素治疗 已切除子宫已切除子宫 仅为改善泌尿生仅为改善泌尿生殖道的萎缩症状殖道的萎缩症状 ?健康饮食健康饮食 ?良好的生活方式良好的生活方式 ?植物药植物药 ?中药中药 坤泰胶囊坤
31、泰胶囊 绝经过渡期绝经过渡期 月经月经 紊乱紊乱 绝经相关绝经相关症状影响症状影响生活工作生活工作 绝经后绝经后 愿意有月经样愿意有月经样出血的妇女出血的妇女 不愿意有月经不愿意有月经样出血的妇女样出血的妇女 单独单独 孕激素为主孕激素为主 雌孕激素雌孕激素序贯方案序贯方案 雌孕激素序雌孕激素序贯方案贯方案 雌孕激素连续雌孕激素连续联合方案联合方案 或替勃龙或替勃龙 一般单用一般单用 雌激素雌激素 推荐局部用药推荐局部用药 思考题思考题 围绝经期生殖内分泌激素变化围绝经期生殖内分泌激素变化 ？ 绝经综合征的临床表现与处理？绝经综合征的临床表现与处理？ 激素治疗需要注意哪些问题？激素治疗需要注意哪些问题？
