1、 新生儿缺氧缺血性脑病新生儿缺氧缺血性脑病Hypoxic Ischemic EncephalopathyHypoxic Ischemic Encephalopathy，HIEHIE 北京大学第一医院儿科北京大学第一医院儿科 1感谢你的观看2019年7月3概述各种围产期各种围产期(perinatal(perinatal period) period)因素引因素引起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和新生儿的脑损伤。新生儿的脑损伤。 特征性的神经病理损害特征性的神经病理损害, ,并在临床出现一并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可留有神经系列脑病的表现。部分病例可留
2、有神经系统后遗症系统后遗症. .2感谢你的观看2019年7月3概述足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一的常见原因之一活产婴 18002000万年窒息发生率 约35 其中1030%不同程度伤残(约30万)3感谢你的观看2019年7月3病因：病因：缺氧是发病的核心缺氧是发病的核心：1.1.产前产前(antepartum(antepartum) ) 宫内窘迫宫内窘迫-孕母疾病、胎盘脐带异常孕母疾病、胎盘脐带异常2.2.产时产时(intrapartum(intrapartum) ) 窒息窒息3.3.产后产后(postnatal)(postnatal) MA
3、S MAS、RDSRDS、ApneaApnea、重度贫血等、重度贫血等4感谢你的观看2019年7月3分娩前后不同时间缺氧比例Volpe报告不同时间缺氧的比例：报告不同时间缺氧的比例： 生前生前 20 % 分娩时分娩时 35% 分娩时和生前分娩时和生前35% 生后生后10%5感谢你的观看2019年7月3HIE确切的机理尚未完全明了，随确切的机理尚未完全明了，随着研究的逐步深入，现已认识到着研究的逐步深入，现已认识到HIE的发生与发展是一个多因素介的发生与发展是一个多因素介导与参与的过程。导与参与的过程。 6感谢你的观看2019年7月3发病机理发病机理（一）脑血流减少：（一）脑血流减少： 1. 1
4、. 缺氧后血流重新分布。缺氧后血流重新分布。 2.2.缺氧酸中毒缺氧酸中毒脑血管自主调节功能障碍脑血管自主调节功能障碍压力被动血流压力被动血流血管破裂出血和缺血性损伤血管破裂出血和缺血性损伤7感谢你的观看2019年7月3 （二）脑细胞能量代谢障碍（二）脑细胞能量代谢障碍： 缺氧时缺氧时, ,能量由糖的无氧代谢产生能量由糖的无氧代谢产生, ,造成造成脑组织内乳酸堆积脑组织内乳酸堆积. .细胞线粒体形态及功能受损细胞线粒体形态及功能受损,ATP,ATP生成减生成减少。少。8感谢你的观看2019年7月3（三）细胞内钙超载 钙内流钙内流膜功能受损膜功能受损钾镁外流、钠钙内流钾镁外流、钠钙内流 细胞死亡
5、细胞死亡 Volpe. Neurology of the newborn. 4ed.2001.331.9感谢你的观看2019年7月3 HIE病理生理病理生理 缺氧缺血缺氧缺血 脑血管自动调节障碍脑血管自动调节障碍 葡萄糖酵解葡萄糖酵解 血管壁内皮细胞肿胀血管壁内皮细胞肿胀 酸中毒、酸中毒、 ATP不足不足 管腔狭窄、血流减少管腔狭窄、血流减少 膜功能受损膜功能受损 区域性脑缺血区域性脑缺血 钾镁外流、钠钙内流钾镁外流、钠钙内流 脑梗塞、白质软化脑梗塞、白质软化 颅压增高颅压增高 脑水肿细胞肿胀代谢障碍脑水肿细胞肿胀代谢障碍 神经元死亡神经元死亡 神经元死亡神经元死亡10感谢你的观看2019年7
6、月3（四）氧自由基生成增加（四）氧自由基生成增加直接降解蛋白、激素，通过脂质过直接降解蛋白、激素，通过脂质过氧化降解细胞膜与核酸，降解透明氧化降解细胞膜与核酸，降解透明质酸，造成神经细胞的结构及功能质酸，造成神经细胞的结构及功能破坏。此外还可以引起脑组织的微破坏。此外还可以引起脑组织的微循环障碍，血脑屏障通透性增加，循环障碍，血脑屏障通透性增加，形成血管源性脑水肿。形成血管源性脑水肿。11感谢你的观看2019年7月3（五）兴奋性神经递质的作用：（五）兴奋性神经递质的作用：谷氨酸、天门冬氨酸释放增加谷氨酸、天门冬氨酸释放增加 再摄取再摄取机制受损机制受损 突触后神经元过度兴奋突触后神经元过度兴奋
7、 细胞渗透性肿胀、变性、坏死细胞渗透性肿胀、变性、坏死（六）神经细胞凋亡（六）神经细胞凋亡12感谢你的观看2019年7月3HIE时脑损害存在两种形式，重度时脑损害存在两种形式，重度HIE发生细胞坏死，表现为溶酶体、发生细胞坏死，表现为溶酶体、线粒体、细胞膜破坏。线粒体、细胞膜破坏。中度中度HIE发生细胞凋亡，表现为细发生细胞凋亡，表现为细胞皱缩，与周围细胞失去接触，核胞皱缩，与周围细胞失去接触，核染色质成块，核膜破裂，形成凋亡染色质成块，核膜破裂，形成凋亡小体。小体。13感谢你的观看2019年7月3细胞凋亡的机制尚未明了，再灌注细胞凋亡的机制尚未明了，再灌注损伤时，兴奋性氨基酸堆积，细胞损伤时
8、，兴奋性氨基酸堆积，细胞内钙超载，自由基大量产生，细胞内钙超载，自由基大量产生，细胞因子因子TNF、IL-1及及NO的产生可能与的产生可能与细胞凋亡有关。细胞凋亡有关。14感谢你的观看2019年7月3HIE-原发和继发神经元死亡原发和继发神经元死亡缺氧性脑损伤缺氧性脑损伤 ATP消耗消耗 神经元死亡神经元死亡(坏死坏死) 和能量衰竭和能量衰竭 原发性神经元死亡原发性神经元死亡 再灌注损伤再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质氧自由基、兴奋性神经递质 细胞病理性水肿细胞病理性水肿 细胞凋亡细胞凋亡 继发神经元死亡继发神经元死亡15感谢你的观看2019年7月3NO是一重要的神经递质，对神经细是一重要
9、的神经递质，对神经细胞既有保护性又有毒性。胞既有保护性又有毒性。HIE发生后数分钟内，发生后数分钟内，NO浓度开始浓度开始增加，其水平随缺血的发展而降低，增加，其水平随缺血的发展而降低，但在再灌注时又增加。一般认为但在再灌注时又增加。一般认为NO的合成在缺血最初几分钟或几小时的合成在缺血最初几分钟或几小时内对脑有保护作用，但几小时或数内对脑有保护作用，但几小时或数天后则有损害作用天后则有损害作用16感谢你的观看2019年7月3病理1.脑水肿脑水肿(cerebral edema) 早期主要病理改变早期主要病理改变 脑容积增大，灰白质界限不清，脑脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受压，神经细胞肿胀，
10、继之坏死。室受压，神经细胞肿胀，继之坏死。17感谢你的观看2019年7月3病理病理 2.选择性神经元坏死选择性神经元坏死 (selective neuronal necrosis) 皮质及皮质下白质皮质及皮质下白质坏死、坏死、软化、软化、多多 囊、层状孔脑囊、层状孔脑 基底节改变基底节改变 大理石样纹状体、大理石样纹状体、 过度过度 髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫 脑干损伤：脑干损伤： 小脑损伤：小脑损伤：18感谢你的观看2019年7月3病理3.颅内出血(intracranial hemorrhage)19感谢你的观看2019年7月3病理4.脑室周围白质软化
11、(periventricular leukomalacia PVL) 早产儿多见20感谢你的观看2019年7月3病理5.脑梗死(cerebral infarction)21感谢你的观看2019年7月3临床表现临床表现：缺氧程度不同，临床表现有很大区别缺氧程度不同，临床表现有很大区别意识障碍意识障碍肌张力异常肌张力异常原始反射异常原始反射异常颅压高、惊厥、脑干症状颅压高、惊厥、脑干症状22感谢你的观看2019年7月3HIE病程症状大多出现在症状大多出现在3 3天之内，重度在天之内，重度在3 37 7天天内死亡，内死亡，. .临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及
12、病程分为三型。病程分为三型。23感谢你的观看2019年7月3 新生儿新生儿HIEHIE分型分型 项目项目 轻型轻型 中型中型 重型重型 意识状态意识状态 过度兴奋过度兴奋 嗜睡，迟钝嗜睡，迟钝 昏迷昏迷肌张力肌张力 正常正常 减低减低 松软或间歇性松软或间歇性 伸肌张力伸肌张力 拥抱反射拥抱反射 稍活跃稍活跃 减弱减弱 消失消失吸吮反射吸吮反射 正常正常 减弱减弱 消失消失惊厥惊厥 无无 通常伴有通常伴有 多见或持续多见或持续中枢性呼衰中枢性呼衰 无无 无或轻无或轻 常有常有瞳孔改变瞳孔改变 无无 无或缩小无或缩小 不对称或扩大不对称或扩大, , 光反应消失光反应消失 前囟张力前囟张力 正常正
13、常 正常或稍饱满正常或稍饱满 饱满、紧张饱满、紧张 24感谢你的观看2019年7月3 新生儿新生儿HIEHIE病程及预后病程及预后 轻型：轻型：兴奋症状在兴奋症状在2424小时内明显，小时内明显，3 3天内逐渐天内逐渐 消失，预后好。消失，预后好。中型：中型：症状大多症状大多1 1周末消失，周末消失，1010天仍不能消失天仍不能消失 者可能有后遗症。者可能有后遗症。重型：重型：病死率高，多在病死率高，多在1 1周内死亡，存活者周内死亡，存活者 症状可持续数周，后遗症可能性较大。症状可持续数周，后遗症可能性较大。 25感谢你的观看2019年7月3诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断：1.1.围产期缺氧病
14、史围产期缺氧病史: :宫内窘迫、窒息宫内窘迫、窒息2.2.神经系统症状，体征。神经系统症状，体征。26感谢你的观看2019年7月3新修订的新修订的HIE临床诊断标准临床诊断标准 2004.11全国新生儿学组（长沙）全国新生儿学组（长沙）一、一、 临床表现临床表现 是诊断是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。条暂时不能确定者可作为拟诊病例。1. 有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现严重的胎儿宫内窘迫表现 (胎心胎心100次次/mi
15、n，持续，持续5min以上；和以上；和/或或 羊水羊水III度污染度污染) 或者在分娩过程中有或者在分娩过程中有明显窒息史；明显窒息史；2. 出生时有重度窒息，指出生时有重度窒息，指Apgar评分评分1分钟分钟 3分，并延分，并延续至续至5min时仍时仍 5分；和分；和/或者出生时脐动脉血气或者出生时脐动脉血气 pH 7.00；27感谢你的观看2019年7月33. 出生后不久出现神经系统症状并持续至出生后不久出现神经系统症状并持续至24h 以以上上,如意识改变如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张，肌张力改变力改变 (增高或减弱增高或减弱)，原始反射异常，原始反射异常
16、(吸吮、吸吮、拥抱反射减弱或消失拥抱反射减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑，病重时可有惊厥，脑干征状干征状 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失迟钝或消失) 和前囟张力增高；和前囟张力增高； 4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。他先天性疾病所引起的脑损伤。 中华儿科杂志，中华儿科杂志，2005，43：584. 中国当代儿科杂志中国当代儿科杂志, 2005，7：7998. 28感谢你的观看2019年7月3H
17、IE主要临床鉴别诊断主要临床鉴别诊断一、巨细胞包涵体一、巨细胞包涵体(CMV)病病 如有神经系统如有神经系统CMV感染应发生在孕早期，可感染应发生在孕早期，可致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和CT扫描在扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。 应检测应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单
18、核细胞检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数；计数；PCR法测法测 CMV-DNA等。血清等。血清 CMV-IgM 只只能提示生后可能有能提示生后可能有CMV感染，不是宫内神经系统感染，不是宫内神经系统CMV感染的指标。感染的指标。29感谢你的观看2019年7月3巨细胞包涵体巨细胞包涵体(CMV)病病CT特点：白质软化、特点：白质软化、脑室轻度扩大、室管膜脑室轻度扩大、室管膜下较多量高密度钙化点下较多量高密度钙化点30感谢你的观看2019年7月3二、脑发育及脑血管发育异常二、脑发育及脑血管发育异常 诊断：巨脑回、脑梗死诊断：巨脑回、脑梗死一例无生前一例无生前 及围产缺氧病史及围产缺氧病史 的足
19、月的足月 新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。形病史。 生前、围产期均无缺氧病史，生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后足月顺产生后 无窒息。生后反应较差，无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，肢为重，无颅高压症， 31感谢你的观看2019年7月3巨脑回、脑梗死巨脑回、脑梗死次日脑电图无异常，头颅次日脑电图无异常，头颅CT扫描，左侧扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死，为著，考虑左脑梗死，MRI显示右侧额显示右侧额颞叶巨脑回
20、，颞叶巨脑回，MRA结果左侧大脑中动脉结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。脑、脑血管发育异常可能性最大。32感谢你的观看2019年7月3三、低血糖性脑损害三、低血糖性脑损害早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、
21、脑组织影像学、脑电图和组织病理点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。学上有其特点。 33感谢你的观看2019年7月3低血糖性脑损害低血糖性脑损害 脑损伤取决于低血糖的严重程度和持续时脑损伤取决于低血糖的严重程度和持续时间。间。低血糖性脑损伤低血糖性脑损伤更容易影响皮层的表面，更容易影响皮层的表面，枕后皮层区域较前额的皮层更易受累，脑干和枕后皮层区域较前额的皮层更易受累，脑干和齿状核也可以有影响，颞叶受影响最小。齿状核也可以有影响，颞叶受影响最小。 低血糖性脑损伤应该包括以下三方面：低血糖性脑损伤应该包括以下三方面：有典型低血糖的临床表现，有典型低血糖的临床表现，用精确的方法测用精确的
22、方法测量出低血糖，量出低血糖，血糖正常后临床表现消失，除血糖正常后临床表现消失，除非神经系统损害已经形成非神经系统损害已经形成 34感谢你的观看2019年7月3实验室检查：实验室检查： 血气分析：有否酸中毒血气分析：有否酸中毒 血生化：血糖、血钙血生化：血糖、血钙 BUNBUN、肌酐、肝功能、心肌酶、肌酐、肝功能、心肌酶 血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶 （CPKCPKBBBB）35感谢你的观看2019年7月3影像学检查 头颅头颅B超、超、 CT 、MRI 不同时期影像学改变早期：脑水肿、颅内出血、脑梗死晚期：脑室旁白质软化 皮质及皮质下白质坏死 脑萎缩36感谢你的观看20
23、19年7月3从CT角度辨别病情严重程度CT特征为低密度 CT值18Hu 轻度: 散在、局灶性低密度影分布于2个 脑叶 中度：低密度影超过2个脑叶 重度：广泛性弥散性低密度影，灰白质 界限消失 37感谢你的观看2019年7月3 电生理检查：电生理检查：脑电图、脑干听觉诱发电位脑电图、脑干听觉诱发电位 脑血流检查脑血流检查38感谢你的观看2019年7月3预后判断动态观察评估生后24h内:HIE是否发生72h左右:脑损伤严重程度1014天：神经系统后遗症可能性及严重性评估。28天：全面恢复情况，制定干预计划 39感谢你的观看2019年7月3预后判断 导致不良预后的一些因素有：重度HIE；出现脑干症状
24、：如瞳孔和呼吸的改变;频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后症状仍未消失者。治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。脑B超和脑CT有-级脑室内出血，脑实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在1-2周后出现囊腔空洞者。40感谢你的观看2019年7月3预防1.做好围产期保健。2.分娩过程中严密监护胎儿心率，发现宫内窘迫须及时处理。3.生后窒息的新生儿，给予及时有效的复苏。4.窒息复苏后的新生儿要密切观察神经症状和监护各项生命体征，一旦发现有异常神经症状要及早给予治疗。41感谢你的观看2019年7月3治疗治疗: :1 1、. .支持疗法支持疗法: : （三支持）（三支持） 供氧，维持血气和供氧，维持血气和pHp
25、H在正常范围在正常范围, ,纠正酸中毒和纠正酸中毒和电解质紊乱。电解质紊乱。 维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心率维持在正常范围。率维持在正常范围。 维持血糖在正常高值（维持血糖在正常高值（5.0mmol/L)5.0mmol/L)42感谢你的观看2019年7月32 2、对症、对症 （三对症）（三对症） （1 1）控制惊厥：）控制惊厥：苯巴比妥钠苯巴比妥钠, ,负荷量负荷量20mg/kg20mg/kg，维持量，维持量5mg/kg.d5mg/kg.d。安定：每次安定：每次0.10.10.3mg/kg0.3mg/kg。（2 2）治疗脑水肿）治疗脑水肿
26、：速尿速尿甘露醇甘露醇 限制液体入量。补液限制液体入量。补液 606080ml80mlkg.dkg.d（3 3）控制及缓解脑干症状）控制及缓解脑干症状纳洛酮每次纳洛酮每次0.050.050.1mg/kg,0.1mg/kg,连用连用2 23 3天天43感谢你的观看2019年7月3促进神经细胞代谢药物促进神经细胞代谢药物胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液 、1.61.6二磷酸果糖、二磷酸果糖、GMGM1 1。44感谢你的观看2019年7月3东莨菪碱；东莨菪碱； M受体阻断剂，解除支气管平滑肌痉挛，扩张毛细受体阻断剂，解除支气管平滑肌痉挛，扩张毛细血管，改善微循环，
27、对呼吸中枢有兴奋作用。血管，改善微循环，对呼吸中枢有兴奋作用。硫酸镁硫酸镁 作用机制可能包括：作用机制可能包括： 1）阻断）阻断NMDA受体；受体； 2）减少兴奋性氨基酸释放；）减少兴奋性氨基酸释放； 3）稳定细胞代谢等）稳定细胞代谢等45感谢你的观看2019年7月346感谢你的观看2019年7月3高压氧治疗高压氧治疗机理：机理： 1）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理 过程；过程； 2）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边缘濒死的缺氧细胞缘濒死的缺氧细胞 存疑：存疑： 但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由基的形成，和脑血管收缩等基的形成，和脑血管收缩等47感谢你的观看2019年7月348感谢你的观看2019年7月349感谢你的观看2019年7月3恢复期治疗随访随访 继续治疗继续治疗早期干预早期干预 康复训练康复训练50感谢你的观看2019年7月351感谢你的观看2019年7月352感谢你的观看2019年7月3
