1、地中海贫血的诊断及地中海贫血的诊断及产前保健产前保健主任医师 胡丽砂主要内容n地贫是什么疾病，有何危害n地贫的临床诊断要点n地贫的孕前产前筛查及诊断n地贫的产科一、地中海贫血概述、地中海贫血概述Thalassemia中国南方不同高发地中国南方不同高发地区人群携带率区人群携带率 1 23%地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一研究背景研究背景研究背景研究背景研究背景研究背景5月8日是“世界地中海贫血日”1、历史回顾历史回顾n1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, n由于所有
2、病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（ mediterranean anemia）。n19321932年，年，WhippleWhipple和和BrasfordBrasford借用希腊语借用希腊语thalassathalassa（, , 意为意为“海洋海洋”）将地中海贫血定义为海洋性）将地中海贫血定义为海洋性贫血贫血 （ThalassemiaThalassemia）。）。n19401940年，美国血液学家年，美国血液学家WintrobeWintrobe报道报道CooleyCooley贫血患者的家贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，族中存在轻型地中海贫血的
3、患者，指出地中海贫血系常染指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。n在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文ThalassemiaThalassemia译为译为“地中海贫血地中海贫血”. .2、地中海贫血的定义地中海贫血的定义n地中海贫血亦为海洋性贫血，简称地贫，n是血红蛋白的珠蛋白肽链有一种或几种的合成受到部分和完全抑制所引起的遗传性血红蛋白病n是一组常染色体不完全显性遗传性慢性溶血性贫血，n正常人成人的血红蛋白A（占95%以上）由一对链和一对链组成， 基因位于16号染色体
4、， 基因位于11号染色体n地贫： 珠蛋白基因缺失或缺陷（缺失为主），导致珠蛋白链合成减少或缺失n 地贫： 珠蛋白基因缺陷。导致珠蛋白链合成减少或缺失。正常：22地贫：4地贫：43、血红蛋白的结构和功能结构：结构： HbHb = =血红素血红素 + 珠蛋白珠蛋白 血红素血红素= =原卟啉原卟啉 + Fe+ Fe+ 珠蛋白珠蛋白=1=1对对 类类 肽链肽链 + 1+ 1对非对非 类类 肽链肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（ 类类 和非和非 类）共类）共4 4个个血红蛋白单体
5、构成的四聚体。血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条只有由两条 类肽链和两条非类肽链和两条非 链组成的四聚体才是最稳定链组成的四聚体才是最稳定的。的。珠蛋白血红素珠蛋白类链，141氨基酸（，）类链，146氨基酸（， ，）六种血红蛋白4、地中海贫血的病理生理、地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多其他类型珠蛋白肽链相对过多珠蛋白肽链合成间的平衡异常珠蛋白肽链合成间的平衡异常正常正常Hb的生物的生物合成降低合成降低- -贫血贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC
6、，RBC被破坏被破坏 无效造血和溶血无效造血和溶血1、骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，、骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，2、输血、输血- -继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症n溶血性贫血，溶血性贫血，n铁负荷增多症铁负荷增多症5、地中海贫血的发病率地中海贫血的发病率珠珠海海韶关韶关汕头汕头广州广州湛江湛江广东省五个地区地中海贫血广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查遗传流行病学调查地贫基因携带率分布图中国南方中国南方和和地贫的人群携带率地贫的人群携带率地区地区携带率携带率(%)(%) 地贫地贫 地贫地贫 广东广东 8.53 2.54 广西广西 14.95 6.78 四川四川 1.9
7、2 2.18 贵州贵州 4.72 台湾台湾 4.20 1.10 香港香港 5.02 3.41重庆地贫的发病情况 重庆地区产前筛查阳性率高达6%！6 6、重型地中海贫血的危害、重型地中海贫血的危害n重型重型-地贫：早期可能会发生流产、晚期发生严重水肿导致孕妇难产或死产，分娩后不到24小时会死亡；n部分中间型-地贫：类似重型-地贫，需要经常输血维 持生命；n 重型重型-地贫：出生半年后开始出现进行性加重性贫血，靠输血维持生命，一般10岁左右会夭折，每个重型地贫孩子带来100万经济负担。n 重型地贫病人平均用血量：n400ml/人/月n广州目前标准：250元/100ml红细胞悬液n输血费用：1000
8、元/人/月n去铁药物费用：3000元/人/月n全年费用约5万元/人n目前广东省重型地贫约3000人，每年经济负担约为1.5亿元。 6 6、地中海贫血遗传规律、地中海贫血遗传规律n常染色体隐性遗传n父母双方轻型可以没有临床症状，存有隐蔽性第一个问题总结第一个问题总结n常染色体不完全显性遗传病：和性别无关，常见有两种类型:地中海贫血和地中海贫血n是一种严重致死（）、致残（）的遗传性血液病n夫妇双方都是同一种地贫基因携带者，才会生育中重型地贫患儿，几率是1/4n目前尚无有效的治疗方法，有效婚前、孕前以及产前筛查与诊断是目前最有效的防控措施二、地中海贫血的分型及诊断要点二、地中海贫血的分型及诊断要点n
9、地中海贫血n静止性n标准型n中间型n重型n地中海贫血n轻型n中间型n重型（一）（一）地中海贫血地中海贫血n目前世界上已发现至少35种缺失，中国人最常见缺失有以下3种型。n东南亚缺失型（-SEA）、n右侧缺失（-3.7）n左侧缺失（-4.2）n珠蛋白基因缺失或缺陷（缺失为主），导致珠蛋白链合成减少或缺失。1、重型重型地中海贫血地中海贫血Hb BartHb Bart, ,s s水水肿综合征肿综合征n4个基因都缺失了(-(-SEASEA /- /-SEASEA) ) n华南地区95%的水肿胎（大肚仔）的由此引起。胎儿苍白、全身水肿伴腹水、肝脾显著肿大；n该种胎儿常于妊娠3040周死于母腹中或出生0.
10、5小时24小时内死亡；n并大大增加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前（后）出血和羊水过多等致死性并发症的风险。2、中间型中间型地中海贫血地中海贫血Hb HHb H病病n缺失3个基因( -/-SEA)或缺2个基因另有一个基因突变( T T/-SEA) n电泳大多可见HbH区带，又叫HbH病n该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，该种患儿常有轻至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。生长发育迟缓。n少部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度日，严重影响生命的生活质量。n表现千差万别，也可能是父母带有同型的地贫基因，在外部条件被修饰等。轻型轻型地贫地贫n可以称为地贫1 基因表现为：n缺失缺失2 2个个基因基
11、因( /( /-SEA)()(-/ / -)n或或2 2个个基因突变基因突变( ( T T / / T T ) ) n缺缺1 1个个基因另有一个基因另有一个基因突变基因突变(-/ / -) ，n轻度贫血或不贫血。轻度贫血或不贫血。静止型静止型地贫地贫n又叫地贫2 ，基因表现为：n缺失缺失1 1个个基基(/-) (/-) 或或n1 1个个基因突基因突(/(/T T ) )n不会贫血。不会贫血。临床类型临床类型类类 型型症症 状状正常人正常人静止型静止型 + +地贫杂合子地贫杂合子无症状无症状轻轻 型型（标准型）（标准型） 0 0地贫杂合子地贫杂合子轻度贫血轻度贫血 + +地贫纯合子地贫纯合子血红
12、蛋白血红蛋白H H病病 0 0地贫和地贫和 + +地地贫双重杂合子贫双重杂合子溶血性贫血溶血性贫血Hb BartHb Barts s胎儿胎儿水肿综合征水肿综合征 0 0地贫纯合子地贫纯合子胎儿水肿胎儿水肿（二）（二） 地中海贫血地中海贫血1 1、遗传特点、遗传特点n地贫多为基因的点突变所致。n有些点突变使链完全不能生成，称0地贫；有些突变仅使链生成减少，称+地贫。n珠蛋白基因缺陷的常染色体显性遗传n纯合子重型n杂合子轻型2 2、分型、分型n轻型（ + ）地贫通常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或轻度肿大。 n中间型（ 0 / + ）中度贫血，脾大，可见靶形细胞，少数有轻度的骨骼改变，或性发育
13、迟缓。n重度重度地贫（地贫（ 0 0 纯合子）患儿出生时多与正常纯合子）患儿出生时多与正常婴儿无明显差异，但于出生后婴儿无明显差异，但于出生后6 69 9个月时开始出个月时开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾现贫血症状，且呈进行性加重，可有黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同肿大，儿童发育不良，智力迟钝，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。时伴有骨骼改变，通常未成年就死亡。 重度重度地贫（地贫（ 0 0 纯合子）纯合子）n苍白和生长迟缓这些征兆都从半岁开始就可以被察觉。n主要是由严重的贫血导致。而后将出现骨骼畸形和肝脾肿大。（三）（三） 地中海贫血的地中海
14、贫血的诊断要点诊断要点THANK YOUSUCCESS2022-4-81 1、重型、重型地中海贫血地中海贫血( (血红蛋白血红蛋白BartBarts s胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征) )n临床表现临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，n产科情况：巨大胎盘。孕妇可有妊娠高血压综合征，难产科情况：巨大胎盘。孕妇可有妊娠高血压综合征，难产，以及产前漏诊产，以及产前漏诊BartBarts s胎儿胎儿的医疗纠纷。的医疗纠纷。n实验室检查实验室检查：脐血：血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞
15、增多。血红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。n遗传学遗传学：父母双方均为地中海贫血，患儿为纯合子。n诊断：符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需诊断：符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。进行基因分析。缺失4个基因2 2、血红蛋白血红蛋白H H病（中间型病（中间型地中海贫血）地中海贫血）n临床表现临床表现：轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾肿大和黄疸，可有“地中海贫血”面容。n产科情况：贫血、产科情况：贫血、FGR/IUGR,FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白产
16、后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白H H病的医疗纠纷病的医疗纠纷n实验室检查实验室检查：红细胞形态基本同重型地中海贫血所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带，HbH成分占5%30%(个别患者HbH成分可小于5%或高达40%)，也可出现少量Hb Barts（出生时Hb Barts可达15%以上）。非缺失型血红蛋白H病可出现微量Hb Constant Spring。n遗传学遗传学：父母双方均为地中海贫血n诊断：诊断：符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。缺失3个基因( -/-SEA)或缺2个基因另有一个基因突变( T/-SEA) 3 3、
17、 轻型轻型地中海贫血地中海贫血 （标准型（标准型地中海贫血或地中海贫血或地中海贫血地中海贫血1 1）n临床表现：无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大。产前保健关注重产前保健关注重点人群。点人群。n实验室检查：出生时Hb Barts可占5%15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性，血红蛋白电泳正常。n产科情况：贫血、产科情况：贫血、FGR/IUGR,FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白产后出血等以及以及产前漏诊血红蛋白H H病的医疗纠纷病的医疗纠纷n遗传学：父母一方或双方为地中海贫血除外其他
18、地中海贫血、缺铁性贫血和慢性疾病。n诊断：符合上述条件可作出临床初步诊断，确定诊断需做基因分析（缺失缺失2 2个个基因基因( /( /-SEA)()(-/ / -)4、静止型静止型地海中贫血（地贫基因地海中贫血（地贫基因携带者或携带者或地中海贫血地中海贫血2 2） n临床表现：无贫血。产前保健关注重点人群。产前保健关注重点人群。n n实验室检查出生时Hb Barts约为1%2%，随后很快消失，血红蛋白电泳正常，红细胞形态常正常(少部分可见MCV79fl，MCH27pg，红细胞脆性试验阳性)。n遗传学：父母中至少一方为地中海贫血n确定诊断需做基因分析（缺失缺失1 1个个基基(/-) (/-) ）
19、。 （四）（四） 地中海贫血的诊断要点地中海贫血的诊断要点1 1、重型、重型地中海贫血地中海贫血n临床表现：自出生后3-6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的“地中海贫血”面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样；发育滞后。n产科情况：重型患儿的产前诊断n实验室检查：血红蛋白3.5%。n遗传学：父母均为地中海贫血。n符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。3、 轻型轻型地中海贫血地中海贫血n临床表现临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大，产前保健关注重产前保健关注重点人群。点人群。n产科情况：产科情况：贫贫血、血、FGR
20、/IUGR,FGR/IUGR,产后出血等以及以及产前漏诊产后出血等以及以及产前漏诊中间型中间型地中海贫血地中海贫血的医疗纠纷的医疗纠纷n实验室检查实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。MCV79fl，MCH3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。n遗传学遗传学：父母至少一方为地中海贫血。n除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析（杂合子）。 第二个问题总结第二个问题总结n轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日常生活n中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重
21、型地贫n重型地贫表现严重n确诊需要基因诊断n地贫主要病变分子机理是基因缺失，也有突变； 地贫主要为基因突变所致，也存在基因缺失n地贫病人的孕产前保健是值得妇产科医师关注的重地贫病人的孕产前保健是值得妇产科医师关注的重要疾病要疾病地中海贫血的产前筛查及地中海贫血的产前筛查及产前诊断产前诊断妇产科医师要做什么？1 1、地中海贫血的产前保健环节、地中海贫血的产前保健环节地贫的筛查地贫的筛查环节环节产前保健产前保健中重型地贫的临床诊中重型地贫的临床诊断断孕前保健孕前保健妇科检查及体检妇科检查及体检保健保健婚前保健婚前保健地贫产前筛查及产前诊断的意义地贫产前筛查及产前诊断的意义n基于医院的模式：能够减少
22、重型或中间型地中海贫血，但是存在局限性。n基于群体筛查的模式，基本上能够杜绝重型或中间型地中海贫血，值得推广。n通过产前筛查及产前诊断，能够减少甚至基本杜绝重型或中间型地贫的出生，减轻社会和家庭负担，提高出生素质。2、地贫的筛查血常规是最一般，最基本的血液检验。是对血液中的有形成分即红细胞、白细胞及血小板这三个系统的量和质进行检测与分析。目前我院使用自动化血液分析仪做血常规检验（现在称血液学分析），根据仪器对白细胞的分类原理不同，分为血常规三分类和五分类分析。血液常规对地贫筛查和诊断的主要指标红细胞常见参数红细胞常见参数RBC HGBRBC HGB MCV MCH MCHCMCV MCH MC
23、HC RDW HCTRDW HCT红细胞图形红细胞图形三分类直方图三分类直方图 五分类九分图五分类九分图细胞形态分析细胞形态分析红细胞大小红细胞大小 血色素含量血色素含量 异形红细胞异形红细胞红细胞各项参数在地贫患者中的变化MCV 平均红细胞体积平均红细胞体积 MCV=HCT/RBC MCV=HCT/RBC 79fl79flMCH 平均红细胞血红蛋白浓度平均红细胞血红蛋白浓度MCH=HGB/RBC MCH=HGB/RBC 27pg27pgMCHC 平均血红蛋白浓度平均血红蛋白浓度MCHC=HGB/HCTMCHC=HGB/HCTMCH 平均红细胞血红蛋白浓度平均红细胞血红蛋白浓度红细胞各项参数在
24、地贫患者中的变化 RBC 红细胞数红细胞数/LHGB 血红蛋白含量血红蛋白含量/LRDW 红细胞分布宽度红细胞分布宽度HCT 红细胞比容红细胞比容/L3、地贫的基因检测、地贫的基因检测如何看基因检查报告单4、地贫的产前诊断n轻型地贫遗传咨询n严禁基因选择n注意丈夫地中海贫地中海贫血基因的检测血基因的检测n注意中间型地贫胎儿的咨询n注意注意丈夫地中地中海贫血基因的检测海贫血基因的检测n重度地贫胎儿什么情况下需要做地贫的产前诊断n怀孕或分娩过巴氏水肿胎n分娩过重度地贫患儿n双方为同一种地贫携带者n夫妇双方之一为夫妇双方之一为地贫基因携带者，另一方地贫基因携带者，另一方为为合并合并地贫基因携带者地贫
25、基因携带者三、地贫的妇产科处理三、地贫的妇产科处理妇产科医师的职责妇产科医师的职责：在于筛查出地贫基因携带者，早期发现中重度地贫儿，及早终止妊娠。配合血液科医师纠正患者贫血状况。1、重视地贫的筛查n要求仔细阅读每一份血常规报告，注意血常规地贫筛查的阳性指标，n所有筛查阳性的孕妇，建议夫妻双方做基因检查，包括地贫基因，地贫基因n根据基因检查的结果，了解地贫的分型，建议血液科会诊及产前遗传咨询。2 2、及早产前诊断、及早产前诊断n产前诊断为Hb Bart或重型陆地贫的胎儿，应引产终止妊娠。n地贫产前诊断时机地贫产前诊断时机n经腹绒毛活检术：孕1114周n羊膜腔穿刺抽取羊水术：孕16周以上n脐静脉穿
26、刺术：23周以上原则：越早越好越早越好 当地完善术前检查当地完善术前检查3 3、适当的输血治疗、适当的输血治疗n轻型病例，无须治疗轻型病例，无须治疗n有输血指征的地贫孕妇。应在孕期接受间断的、少量的输血，临产时或剖宫产前应做配血准备。低量输血：仅在贫血严重时才输血，维持Hb6070g/L.高量输血：维持Hb100g/L，保证患（胎）儿生长发育，减少骨骼损害。采用 成分输血： 输注浓缩红细胞（RBC Concentrate)，3ml/kg，提高Hb 10g/L。先反复输注使Hb达120150g/L，然后1015ml/kg.次，34 周一次，维持Hb90100g/L。危险性：继发性铁负荷增多症：1
27、ml全血含 0.5mg铁。 输血相关性疾病：丙型肝炎、爱滋病正规治疗者寿命可接近正常健康人3 3、注意与缺铁性贫血相鉴别慎重补铁、注意与缺铁性贫血相鉴别慎重补铁n注意与缺铁性贫血相鉴别，同时注意地贫合并缺铁性贫血（孕期最常见的贫血）n正常年轻妇女体内储存铁约300 mg，而整个妊娠期总需求约1000 mg，其中有300 mg主动向胎儿和胎盘运输，200 mg通过正常的途径丢失，另500 mg用于妊娠期的血液的增加。若不增加孕期的铁摄人量，即使铁储备正常的孕妇也可能发生ID。n建议检查血清铁蛋白，血清铁蛋白低于12微克/升即可诊断体内存储铁耗尽（ ID），考虑合并有合并缺铁性贫血的可能n镜检检查
28、血液中有无红细胞碎屑n请血液科会诊，决定是否补铁治疗5、去铁治疗、去铁治疗n适应症：适应症：年龄年龄2323岁岁, ,已接受已接受10201020次以上的输血并有铁负荷过重的指次以上的输血并有铁负荷过重的指征：征：SF5001000ug/L, TSSF5001000ug/L, TS完全饱和或完全饱和或SI 35.8mmo/LSI 35.8mmo/L。n去铁胺（去铁胺（deferoxamine, DF) deferoxamine, DF) 商品名：得斯芬商品名：得斯芬 与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不与三价铁离子结合形成大分子铁胺复合物从尿及粪便中排泄。不能阻止肠道吸收铁。能阻止肠道吸收铁。 指征：指征：SF1000ug/LSF1000ug/L 用法：用法：2550mg/kg.d2550mg/kg.d，皮下注射，皮下注射12h12h，57d/w57d/w。长期。长期。 2040mg/kg2040mg/kg，静点或加入血液中输注。，静点或加入血液中输注。 加用维生素加用维生素C C（200mg/d)200mg/d)促进铁的排泄。促进铁的排泄。6、最新的治疗手段n宫内造血干细胞移植国外有报道用胎肝造血细胞行宫内移植治疗宫内确诊的地贫胎儿获得成功。n谢谢THANK YOUSUCCESS2022-4-8
