1、肝肝 性性 脑脑 病病(hepatic encephalopathy)(hepatic encephalopathy)教教 学学 要要 求求n掌握掌握肝性脑病的概念和主要临床表现；肝性脑病的概念和主要临床表现；肝性脑病发病机制中比较公认的学说肝性脑病发病机制中比较公认的学说n熟悉熟悉肝性脑病的分类与分型；肝性脑病肝性脑病的分类与分型；肝性脑病的诱因的诱因n了解了解肝脏的主要生理功能；肝性脑病的肝脏的主要生理功能；肝性脑病的防治原则防治原则肝性脑病的概念肝性脑病的概念急、慢性肝功能衰竭或严重慢性急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病实质性肝脏疾病引起的，以引起的，以代谢代谢紊乱紊乱为基础的为
2、基础的中枢神经系统功能中枢神经系统功能失调失调的神经精神综合征。的神经精神综合征。病病 因因v 肝硬化肝硬化: :占总发病率的占总发病率的50%50%，尤其是门脉性、坏，尤其是门脉性、坏死性和血吸虫性死性和血吸虫性v 重症肝炎重症肝炎: :占占25%25%，暴发性病毒性肝炎、中毒性，暴发性病毒性肝炎、中毒性( (氟烷、四氯化碳氟烷、四氯化碳) ) 肝炎、药物性肝炎肝炎、药物性肝炎v 肝癌肝癌: :占占15%15%v 门门- -体静脉分流术后体静脉分流术后: :占占10%10%v 严重急性肝中毒严重急性肝中毒第二节第二节肝性脑病的病因与分类肝性脑病的病因与分类 二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病
3、的发病机制？机制尚未阐明，脑内并机制尚未阐明，脑内并无明显、特异性形态学无明显、特异性形态学变化，一般认为是脑的变化，一般认为是脑的代谢和功能障碍所引起代谢和功能障碍所引起 氨中毒学说氨中毒学说 假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 GABAGABA学说学说 其它毒物在肝性脑病发病中的作用其它毒物在肝性脑病发病中的作用发病机制学说发病机制学说氨中毒学说氨中毒学说 基本观点：基本观点： 当肝功能严重受损时，当肝功能严重受损时，尿素尿素合成发合成发生障碍，因而生障碍，因而血氨血氨水平升高。升高水平升高。升高的血氨通过血脑屏障进入的血氨通过血脑屏障进入脑组织脑组织，
4、从而引起脑功能障碍。从而引起脑功能障碍。血液、脑脊液中血液、脑脊液中NH3可诱发可诱发HEv 动物实验：给予大量铵盐可诱发动物实验：给予大量铵盐可诱发HE证证 据据NH3的正常代谢的正常代谢氨的来源：氨的来源：v 肠道肠道含氮物质分解：含氮物质分解：血血NHNH3 3的重要来源的重要来源v 肾肾小管上皮细胞分泌：小管上皮细胞分泌：谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶v 肌肉肌肉中腺苷酸分解中腺苷酸分解正常人血氨的来源与去路正常人血氨的来源与去路尿尿素素 尿素酶尿素酶氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶NH3NH4+ H+OH-粪粪 NH3鸟鸟AA 循环循环尿素尿素尿素尿素腺苷酸腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶
5、75%25%NH3氨的去路：氨的去路：v 肝脏尿素的合成肝脏尿素的合成v 肾脏以肾脏以NH4+排出排出v 转化为谷氨酸、谷氨酰胺转化为谷氨酸、谷氨酰胺一、血氨升高的原因一、血氨升高的原因（一）产（一）产NHNH3 3增加增加1. 肠腔产氨肠腔产氨：v 肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠道细菌肠道细菌生长活跃生长活跃v 肝硬化伴有消化道出血肝硬化伴有消化道出血血液蛋白质血液蛋白质 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中的肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中的pH2. 肾产氨肾产氨：v尿素弥散进入肠腔，经肠内细菌尿素酶作用尿素弥散进入肠腔，经肠内细菌尿素酶作用3. 肌肉产氨增多：肌肉产氨增多
6、：v肌肉抽搐，腺苷酸分解肌肉抽搐，腺苷酸分解 （二）清除不足（二）清除不足n 鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍：肝严重受损，肝严重受损，ATPATP、酶活性、酶活性n 侧支循环：侧支循环：门门-体静脉分流术后，体静脉分流术后，氨不经过肝脏氨不经过肝脏体循环体循环血氨血氨v 消耗大量消耗大量-酮戊二酸酮戊二酸v NADH消耗过多消耗过多v 乙酰辅酶乙酰辅酶A 生成生成v 谷氨酰胺合成中消耗大量谷氨酰胺合成中消耗大量ATP能量代谢障碍机制能量代谢障碍机制 (二二) 干扰神经递质间的平衡干扰神经递质间的平衡草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATP
7、NADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱 NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH3脑内神经递质异常脑内神经递质异常兴奋性递质：兴奋性递质：ACHACH和谷氨酸和谷氨酸抑制性递质：抑制性递质：谷氨酰胺谷氨酰胺氨酪酸氨酪酸CNS功功能紊乱能紊乱(三三)干扰神经细胞膜的离子转运干扰神经细胞膜的离子转运细胞细胞Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3n 干扰细胞膜上干扰细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，使膜电位酶活性，使膜电位变化和兴奋性异常；变化和兴奋性异常；n 氨与氨与K+竞争进入细胞内，竞争进入细胞内，造成细胞内缺钾。造成细胞内缺钾。氨中毒学说的不足氨中毒学说
8、的不足n 部分肝昏迷的病人，血氨正常部分肝昏迷的病人，血氨正常n 血氨很高的病人不一定出现昏迷血氨很高的病人不一定出现昏迷n 有些血氨有些血氨并昏迷的病人，降低并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转血氨后，昏迷并不好转肝功能衰竭时，某些芳香族氨基酸（如酪氨酸、苯丙氨酸等），经肠道脱羧酶的作用转变为-羟酪氨和苯乙醇胺、不能被肝内单胺氧化酶分解清除而进入脑组织，由于其结构与儿茶酚胺相似，但传递神经冲动的作用很弱，故称为假性神经递质。此种假性神经传导递质可取代真性神经传导递质儿茶酚胺，使神经冲动传导发生障碍，而出现意识障碍与昏迷。 此学说认为此学说认为苯乙醇胺苯乙醇胺和和羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺, ,
9、其其化学结构与正常神经递质化学结构与正常神经递质( (多巴胺多巴胺、去甲肾去甲肾上腺素上腺素) ) 相似，可被神经元摄取、贮存、释相似，可被神经元摄取、贮存、释放，但生理效应仅为正常神经递质的放，但生理效应仅为正常神经递质的1/101/10。苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素取代取代3. 氨基酸代谢不平衡学说： 肝功能衰竭时，会导致血支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值降至1或更低（正常33.5）。支链氨基酸和芳香族氨基酸在相互竞争的排斥的通过血脑屏障进入大脑，进入脑中的芳香族氨基酸增多，可进一步形成假性神经递质。4. 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用：
10、 在动物实验中，给予肝衰竭动物氨、硫醇或短链脂肪酸这三种毒性物质的任何一种，如用量较小都不诱发肝性脑病；如联合使用，相同剂量也能诱发意识模糊、定向力差、昏睡和昏迷等脑部症状。 临 床 表 现n 肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。 n急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝性脑病常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在急性肝功能衰竭，诱因不明显，患者在起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷起病数周内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状前可无前驱症状。 临 床 表 现n慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量慢性肝性脑病多是门体分流
11、性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和肝硬化患者和(或或)门腔分流手术后门腔分流手术后 n以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现， n常有摄入大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。 n在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐步加深，最后死亡。临 床 表 现n 根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。 肝性昏迷肝性昏迷 (hepatic coma)临 床 表 现n一 期(前驱期) 轻度性格改变和行为失常，如欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准
12、确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼(击)样震颤(flapping tremor或 asterixis)。亦称肝震颤，即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节急促而不规则地扑击样抖动。瞩患者手紧提医生手一分钟，医生能感到患者抖动。脑电图多数正常。此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。 临 床 表 现n 二期(昏迷前期) 以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。前一期的症状加重。定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图(如搭积木、用火柴杆摆五角星等)，言语不清、书写障碍、举止反常也很常见。多有
13、睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁而被看成一般精神病。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛及Babinski征阳性等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。 临 床 表 现n 三期(昏睡期) 以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征常呈阳性，脑电图有异常波形。临 床 表 现n 四期(昏迷期) 神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者
14、不能合作，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。 临 床 表 现n 以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠，病情发展或经治疗好转时，程度可进级或退级。少数慢性肝性脑病患者由于中枢神经不同部位有群质性损害而出现智能减退、共济失调、锥体束征阳性或截瘫，这些表现可能暂时存在，也有成为永久性的。 临 床 表 现n 亚临床或隐性肝性脑病患者，由于没有任何临床表现而被视为健康人的社会活动。在驾驶各种交通工具时，有发生交通事故的危险，因此西方国家近年十分重视。n 肝功能损害严重的肝性脑病有明显黄疸、出血倾向和肝臭，易并
15、发各种感染、肝肾综合征和脑水肿等情况，使临床表现更为复杂。 实验室和其他检查n血氨：慢性HE多，急性多正常n脑电图检查：节律变慢，47次/秒的波或三相波，也有13次/秒的波n诱发电位：有视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）。SEP价值较大n心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用，常用数字连接试验和符号连接试验n影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可有脑萎缩 （一）诊断 肝性脑病的主要诊断依据为：严重肝病（或）广泛门体侧支循环；精神紊乱、昏睡或昏迷；肝性脑病的诱因；明显肝功能损害或血氨增高。扑翼样震颤和典型脑电图改变有重要参考价值。 （二）鉴别
16、诊断 本病以精神症状为主时应与精神病鉴别，同时还应与引起昏迷的其他疾病，如糖尿病酮症酸中毒、低血糖、尿毒症、脑血管意外等鉴别。治 疗一、消除诱因n禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪n及时控制感染及上消化道出血n避免快速和大量、排钾利尿和放腹水n纠正水、电解质和酸碱平衡失调三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱n降氨药物：谷氨酸钾、谷氨酸钠 盐酸精氨酸：1020g 鸟氨酸门冬氨酸：20g/dn支键氨基酸nGABA/BZ复合体受体拮抗药：荷包牡丹碱 氟马西平n人工肝四、肝移植五、其他对症治疗n纠正水、电解质和酸碱平衡失调n保护脑细胞功能n保持呼吸道通畅n防治脑水
17、肿目标检测一、单项选择题1慢性肝病病人出现精神症状、扑翼样震颤，应考虑A 肝肾综合征 B 肝性脑病 C 感染 D 肝硬化 E 肝癌2治疗肝性脑病时，为抑制肠菌生长，首选药物是A 卡那霉素 B 新霉素 C 庆大霉素 D 链霉素 E 红霉素 治 疗一、消除诱因 n某些因素可诱发或加重肝性脑病。肝硬化时，药物在体内半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物，可出现昏睡，直至昏迷。 n当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、哌替啶(度冷丁)及速效巴比妥类，可减量使用(常量的12或 13)地西泮(安定)、东莨菪碱，并减少给药次数。 治 疗一、消除诱因 n异丙嗪(非那根）、氯苯
18、那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时可作镇静药代用。 n必须及时控感染和上消化道出血，避免快速和大量的排钾利尿和放腹水 n纠正水、电解质和酸碱平衡失调。治疗二、减少肠内毒物的生成和吸收n (一)、饮食 n (二)灌肠或导泻 n (三)抑制细菌生长 饮 食n开始数日内禁食蛋白质。 n每日供给热量5.06.7kJ和足量维生素，以碳水化合物为主要食物，昏迷不能进食者可经鼻胃管供食。 n脂肪可延缓胃的排空宜少用。 n鼻饲液最好用25的蔗糖或葡萄糖溶液，每毫升产热量4.2J。每日可加进3-6g必需氨基酸。 饮 食n胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注胃不能排空时应停鼻饲，改用深静脉插管滴注25葡葡萄糖溶液维
19、持营。萄糖溶液维持营。 n在大量输注葡萄糖的过程中，必须警惕低钾血症、心在大量输注葡萄糖的过程中，必须警惕低钾血症、心力衰竭和脑水肿。力衰竭和脑水肿。 n神志清楚后，神志清楚后， 可逐步增加蛋白质至可逐步增加蛋白质至40-60gd。 n植物蛋白最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较植物蛋白最好。植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。少，含支链氨基酸较多，且能增加粪氮排泄。 n此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌壁解产酸有此外，植物蛋白含非吸收性纤维，被肠菌壁解产酸有利于氨的排除，且有利通便，故适用于肝性脑病患者利于氨的排除，且有利通便，故适用于肝性脑病患者。
20、(二)灌肠或导泻 n清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲33硫酸镁3060ml导泻。 n对急性门体分流性脑病昏迷患者用66.7乳果糖500ml灌肠作为首选治疗特别有用。 (三)抑制细菌生长 n口服新霉素24gd或选服巴龙霉素、去甲万古霉素、利福昔明(rifaximin)均有良效。 n长期服新霉素的患者中少数出现听力或肾功能减损，故服用新霉素不宜超过一个月。 n口服甲硝唑0.2g，4次d，疗效和新霉素相同，适用于肾功能不良者。 (三)抑制细菌生长 n乳果糖(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形
21、成和吸收。 n对忌用新霉素或需长期治疗的患者，乳果糖或乳梨醇(lactitol，beta-galactosidosorbitol)为首选药物。 n乳果糖的剂量为30-60gd，分3次口服，从小剂量开始以调节到每日排粪23次，粪pH56为宜。 (三)抑制细菌生长 n副作用为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等， n乳梨醇是和乳果糖类似的双糖，制成结晶、片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式和疗效与乳果糖相同，剂量为3045gd，分3次口服。 n近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。治疗三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基
22、酸代谢的紊乱 n (一)降氨药物 n (二)支链氨基酸 n (三)人工肝 (一)降氨药物 n 谷氨酸钾(每支6.3g/20ml,含钾34mmol)和谷氨酸钠(每支5.75g20ml，含钠34mmpl)，每次用4支，加人葡萄糖液中静脉滴注，1-2次日。谷氨酸钾、钠比例视血清钾、钠浓度和病情而定，尿少时少用钾剂，明显腹水和水肿时慎用钠剂 n 精氨酸1020g加入葡萄糖液中静滴1次日，此药可促进尿素合成，药呈酸性，适用于血pH偏高的患者。降氨药对慢性反复发作的门体分流性脑病的疗效较好，对重症肝炎所致的急性肝性脑病无效。 (一)降氨药物 n苯甲酸钠可与肠内残余氮质如甘氨酸或谷氨酰胺结合，形成马尿酸，经
23、肾排出，因而降低血氨。治疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖相当。剂量为每次口服5g，2次日。 n苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降低血氨浓度。鸟氨酸-酮戊二酸和鸟氨酸门冬氨酸均有显著的降氨作用，已受到重视。鸟氨酸门冬氨酸的剂量为20gd。 (二)支链氨基酸 n 口服或静脉辅注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门体分流性脑病的疗效尚有争议。 n对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。 (三)人工肝 n 用活性炭、树脂等进行血液灌流或用聚丙烯腈进行血液透
24、析可清除血氨和其他毒性物质，对于急、慢性肝性脑病有一定疗效。治 疗四、肝移植 n正位肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法，各种顽固、严重的肝性脑病在肝移植术后能得到显著的改善。 治 疗五、其他对症治疗n1纠正水、电解质和酸碱平衡失调 每日入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的人液量应加控制(一般约为尿量加1000ml)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注 n2保护脑细胞功能 用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。治 疗五、其他对症治疗n3保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。 n4防治脑水肿 静脉滴注高溶葡萄糖、甘露醇等脱水剂以防治脑水肿。 预后n 诱因明确且容易消除者(例如出血、缺钾等)的预后较好。 n肝功能较好，分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好。 n有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。 n暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后最差。 预 防n积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素。 n严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。
