1、隐球菌性脑膜炎隐球菌性脑膜炎背景隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者，它是AIDS患者主要机会性感染和常见死亡原因之一，随着HIV感染的流行，隐球菌病发病呈显著增加趋势，据报道约6%10%的AIDS患者会合并隐球菌感染，在美国AIDS高发城市旧金山、亚特兰大等地，隐球菌病的发病率约为5/100 000，其中1/5出现中枢神经系统（CNS）受累。近年随着高效抗逆转录病毒治疗的应用，AIDS相关隐球菌性脑膜炎的发病率已显著下降。背景但值得关注的是，欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非AIDS相关隐球菌性脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低
2、下基础疾病，仅7%32%患者免疫功能正常。而我国内地、香港、台湾地区，以及新加坡华裔患者的数据显示，高达50%77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者。新近研究结果显示，所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷，由此可见，我国隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。病原学隐球菌性脑膜炎的病原菌为隐球菌，隐球菌属至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新型隐球菌和格特隐球菌。我国以新型隐球菌感染为主。新型隐球菌新型隐球菌感染脑膜和（或）脑实质所引起的感染脑膜和（或）脑实质所引起的亚急性或慢性脑膜炎亚急性或慢性脑膜炎。主要传染源：含新型隐球菌的鸽粪主要传染源：含新型隐球菌的鸽粪传播方式
3、：主要是呼吸道吸入传播方式：主要是呼吸道吸入 约约1/31/3患者经皮肤黏膜、消化道传患者经皮肤黏膜、消化道传染染易感人群：长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、易感人群：长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDSAIDS、淋巴、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者隐球菌属真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜隐球菌属真菌，呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、动物、草地蜂巢及鸽粪中广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、动物、草地蜂巢及鸽粪
4、中发热，头痛，发热，头痛，脑膜刺激脑膜刺激症症发热，头痛，发热，头痛，意识障碍，抽搐意识障碍，抽搐定义感染途径发病机制I.抑制机体免疫反应，荚膜毒性的最主要成分是多糖荚膜。.激活补体；.抑制吞噬细胞；.减少诱发特异性T淋巴细胞反应；.抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和IL-1等使菌体逃避宿主防御系统。II.另一个重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通过清除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏。III.黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应、降低两性霉素B的敏感性等作用。可能是隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。IV.当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生
5、大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。 隐球菌的微生物学鉴定1.脑脊液墨汁染色涂片隐球菌的微生物学鉴定2.脑脊液的隐球菌培养培养基常规选用沙氏葡萄糖琼脂斜面（SDA）。无菌条件下接种2管，每管接种0.5 ml脑脊液，分别置25 及37 培养24周。未经抗真菌治疗的患者，其脑脊液中隐球菌在37 34 d开始生长。但经抗真菌治疗后的患者，最迟可在3周开始生长。隐球菌的微生物学鉴定3.隐球菌的生理生化实验现今多采用商品化鉴定系统：API-20C Aux，ID32C 和VITEK2系列。API-20C Aux为目前常用的酵母鉴定试剂，不需要仪器，可在72 h内鉴定新型隐球菌。隐
6、球菌病的免疫学诊断临床上最常用的为隐球菌荚膜抗原的检测，其方法有：乳胶凝集试验(latex agglutination test, LA)、酶联免疫分析法（enzyme immunoassay, EIA）侧流免疫层析法(lateral flowimmunoassay, LFA)其中LFA因其简单、快速已成为目前国内临床上诊断隐球菌感染最常用的方法之一。隐球菌病的免疫学诊断乳胶凝集试验(latex agglutination test, LA)可以检测血清、脑脊液、胸腔积液及肺泡灌洗液等体液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原，其敏感性和特异性均高于墨汁染色和真菌培养。99%中枢神经系统隐球菌感染者为阳性
7、，90%非中枢神经系统(肺、肾)隐球菌感染者为阳性。类风湿因子阳性者、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、结核性脑膜炎及系统性红斑狼疮患者均可能出现假阳性反应。隐球菌病的免疫学诊断侧流免疫层析法(lateral flowimmunoassay, LFA)又称“金标法”“胶体金免疫层析法”，其可用于定性、半定量检测血清、脑脊液、中段尿中隐球菌荚膜多糖抗原，操作简单、报告快速，研究结果显示检测血液标本敏感性可达100%，检测尿液标本的敏感性也可达70.7%92.0%。隐球菌荚膜多糖抗原阳性提示隐球菌感染，滴度的高低提示疾病的严重程度。但抗原检测是否转阴不能作为隐球菌病是否治愈的指标。隐球菌性脑膜炎的
8、临床表现亚急性或慢性起病；发热（50%）（低热和中等度发热）；渐进性头痛；精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）；颅内压增高往往比较明显，头痛、恶心呕吐较剧烈；病情进展可能累及脑神经（动眼神经、外展神经、视神经等），出现脑神经麻痹(表现为听觉异常或失聪、复视或视力模糊、眼球外展受限等)和视乳头水肿，脑实质受累可出现运动、感觉障碍，脑功能障碍，癫痫发作和痴呆等临床表现。隐球菌性脑膜炎的临床表现CNS感染可同时伴发肺部或其他部位播散性感染，但大多数不伴有其他感染的临床表现。与非HIV/AIDS的隐球菌性脑膜炎患者相比，HIV感染患者隐球菌性脑膜炎的临床症状无明显差异，但H
9、IV患者症状持续时间较非HIV感染者长，且更不典型。诊断与治疗原则“隐球菌病治疗临床实践指南，美国感染病学会2010更新”2018中国隐球菌性脑膜炎诊治专家共识对于任何伴有发热、头痛以及CNS相关体征或症状的免疫功能受损患者，或表现出亚急性或慢性脑膜炎的免疫功能正常个体，均应考虑新型隐球菌性脑膜炎的可能。通过脑脊液培养、印度墨汁染色和/或隐球菌抗原检测来对脑脊液仔细评估应能明确诊断。诊断与治疗原则难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理持续感染指在给予有效抗真菌药物及有效剂量抗真菌治疗4周后脑脊液培养持续阳性。感染复发是指经过治疗脑脊液培养已经转阴性，再次出现培养阳性，且感染的症状和体征在消失后又再
10、次出现。持续感染常见于初始治疗不足、氟康唑耐药、抗真菌药物不能穿透到感染部位（脑实质炎症、隐球菌瘤）；复发常见于氟康唑治疗中耐药性增高、抗真菌治疗依从性不好、新的CNS隐球菌感染（新的获得性感染、身体其他部位感染播散）。难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理无论是持续感染还是复发患者，一旦诊断，均需立即重新开始更长时间（410周）的诱导治疗，推荐联合抗真菌治疗，且药物剂量需加大。联合治疗仍首选两性霉素B和氟胞嘧啶，在资源缺乏或两性霉素B不能耐受时，可选择高剂量氟康唑联合氟胞嘧啶，氟康唑剂量8001 200 mg/d。也有报道采用高剂量氟康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B三药联用。应测定持续感染和复发菌株的
11、最小抑菌浓度（MIC），如果氟康唑MIC16 mg/L或氟胞嘧啶MIC32 mg/L，或者治疗过程出现MIC较前升高至少3个稀释度，需考虑更换其他药物治疗。难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理鞘内或脑室内给予两性霉素B 脱氧胆酸盐（AmBd）并不作为常规推荐，但仍有文献报道鞘内或脑室内注射两性霉素B联合静脉抗真菌疗效高于仅用静脉治疗，因此针对难治性病例，全身静脉抗真菌治疗失败时，鞘内或脑室内注射可用于补救治疗，但需注意避免并发症的发生。难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理完成再次诱导治疗后，考虑使用高剂量氟康唑（8001200 mg/d）或伏立康唑（200400 mg，2 次/d）或泊沙康唑（20
12、0 mg，4次/d或400 mg，2次/d）补救性巩固治疗1012周。对于难治性隐球菌性脑膜炎，在抗真菌治疗同时可考虑采用免疫调节辅助治疗，据报道重组干扰素（IFN）的辅助治疗可用于存在细胞免疫缺陷患者。2010年IDSA指南推荐体重50 kg的成年患者使用重组IFN 100 g/m2（体重35cmH2O；（2）伴视力、听力及其他颅神经损害症状；（3）不能耐受脱水药物的副作用。鉴别诊断项目项目隐球菌性隐球菌性 结核性结核性发病人群发病人群免疫力低下，鸽子接触者免疫力低下，鸽子接触者免疫力低下，结核病接触免疫力低下，结核病接触起病形式起病形式慢性或亚急性慢性或亚急性亚急性亚急性发热发热早期不明显
13、，后多不规则早期不明显，后多不规则较早发热较早发热脑神经受累脑神经受累视神经受累多见视神经受累多见 展神经受累多见展神经受累多见胸部胸部X X线或线或CTCT部分可有结节性病灶部分可有结节性病灶 多数可找到结核灶多数可找到结核灶腰穿压力腰穿压力明显升高明显升高 增高增高脑脊液生化脑脊液生化糖降低明显，氯化物降低糖降低明显，氯化物降低 氯化物明显降低糖降低氯化物明显降低糖降低涂片找菌涂片找菌墨汁染色（墨汁染色（+ +）抗酸染色（抗酸染色（+ +）培养培养新型隐球菌新型隐球菌 结核杆菌结核杆菌 概率小概率小隐球菌抗原检测隐球菌抗原检测阳性阳性阴性阴性试验性抗结核治疗试验性抗结核治疗无效无效有效有效
