1、 A, 2015. Z M, 2015. M, 2016 , . J 2017; 67:862-873.亚洲国家肥胖症的患病率变化趋势中国脂肪肝的患病率变化趋势近年来，已超越乙型肝炎成为我国最常见的肝脏疾病；肥胖是儿童的独立危险因素；美国儿童患病率为3%11%；亚洲及中国儿童的患病率分别为6.3%和3.4%；在肥胖及超重儿童中患病率显著增高，为50%80%，儿童慢性肝病的常见病因符合以下15项，和（6）或（7）中任何1项：（1）年龄在18周岁以下，无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性140 周，女性70 周； （2）除外其他可导致脂肪肝的特定病因（表1）（3）除原发疾病临床表现外，部分患者可伴有乏力、
2、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有超重、肥胖（向心性肥胖）、空腹血糖升高、脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征；（5）升高大于正常值上限的1.5倍（60 ）并持续3个月以上；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准13项。（2）生化检查基本正常。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准（4）肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准凡具备下列第（1）、（2）、（3）项或第（1）、（4）项者即可诊断。（1）具备临床诊断标准1
3、3项。（2）不明原因血清60 并持续3个月以上。（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。（4）肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准凡具备下列第（1）、（2）项，同时满足第（3）、（4）项中任何1项者即可诊断（1）具备临床诊断标准13项。（2）有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准。（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准用于诊断存在一定局限性和漏诊率，但考虑到经济原因及方法学的普及程度，仍是筛查的首选生化指标。目前我国缺乏儿童正常值上限标准，实验室正常值上限为40 ，将值实验室正常值上限的1.5倍（60 ）并持续3个月以上作为的诊断标准，而80 者更容易进展为。比值
4、1、持续高水平 和胆汁酸可作为进展为的预测指标。其他新型生化指标，如反映肝细胞凋亡的细胞角蛋白18（18）、细胞外基质代谢的型N端胶原前肽（P）、（152及122等）可用于的预测并与肝脏纤维化程度相关，但尚未在临床检测中推广B超：具备以下3项中2项者即可诊断为弥漫性脂肪肝。（1）肝脏近场回声弥漫性增强，强于肾脏回声；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。l诊断标准：肝脏密度普遍降低，计算机断层扫描（）肝/脾密度值之比1.0（肝/脾密度值0.5为重度，0.5且 0.7为中度，0.7且1.0为轻度脂肪肝）。l氢质子磁共振波谱可定量检测肝内脂肪含量，具有安全、定量、敏感和准确（与活
5、检结果高度一致）的优势，但因费用高及技术普及面窄而不常规推荐。l尽管B超对肝脏脂肪变性30%的患者检出率低，但考虑到经济因素、安全性及依从性等因素，作为筛查手段仍优于磁共振成像（）及等检查。 . J 2014; 2015; 2015; 2017; J 2017肝脏细胞脂肪变性5%是儿童最低组织学诊断标准，但儿童肝汇管区病变常较小叶内严重。：肝脏细胞脂肪变性，无脂肪性肝炎表现，伴或不伴肝纤维化。：肝脏细胞脂肪变性伴炎症改变，伴或不伴肝细胞气球样变及纤维化；腺泡3区气球样变、腺泡1区常无气球样变。伴纤维化：或伴门静脉、门静脉周围、窦周或桥接样纤维化。脂肪性肝纤维化肝硬化为半定量评分系统，由3部分组
6、成：（1）肝细胞脂肪变性：03分，分别为5%、5%33%、33%66%、66%；（2）小叶内炎症（20 倍镜下计数坏死灶）：03分，分别为无、2个、24个、4个；（3）肝细胞气球样变：02分，分别为无、少见、多见。总分8分，02分可排除，34分为可能，58分可诊断参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会（）推荐标准：（1）经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；（2）年龄在10周岁以上，升高或B超证实脂肪肝经36个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；（3）对于有家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。筛查人群推荐： 10岁及以上所有肥胖儿童体重指数（）第95
7、百分位，超重儿童（第85 百分位第95百分位）伴其他危险因素者（向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有或家族史）需常规筛查。 10岁伴中重度肥胖、有或家族史或垂体功能低下者推荐筛查。 患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍。的筛查、诊断及病情评估推荐： B超联合为儿童最佳筛查方法，但B超由于敏感性和特异性差，不推荐用于儿童 的病情评估。 诊断儿童时需排除其他原因（表1）导致升高或肝脏脂肪变性的原因。 由于其辐射性、由于其费用昂贵，不推荐常规用于儿童的诊断和病情评估。 的筛查、诊断及病
8、情评估推荐： 肝活检不推荐为儿童的常规诊断标准，需严格掌握活检指征。 对存在代谢危险因素（向心性肥胖、胰岛素抵抗或2型糖尿病（T2）、血脂紊乱、高血压，近期体重增加或急剧下降）的患者，常规进行肝功能及上腹部B超检查。 对诊断的儿童，常规检查身高、体重、腰围、血压、肝功能、空腹血糖及胰岛素、糖化血红蛋白（1）、血脂谱、肝脏B 超。的筛查、诊断及病情评估推荐： 对诊断的儿童，根据病情需要可供选择的检查指标包括： 对空腹血糖受损或胰岛素抵抗患儿可进行口服糖耐量试验（）； 疑似或明确肝硬化患儿需检测凝血酶原时间、胃镜检查食管-胃底静脉曲张，并监测血清甲胎蛋白筛查肝癌； 对肝脏B超不能除外恶性肿瘤时需进
9、行腹部或 检查； 对血脂异常或有确切的早发冠心病（）家族史（55岁以前）的患儿，建议行颈部血管超声检测动脉内膜中层厚度或动脉硬化； 根据病情需要，必要时检测甲状腺功能、垂体功能、尿酸、尿微量蛋白、超敏C反应蛋白等指标。由于儿童发育的特殊性及缺乏疾病前瞻性研究， 自然史目前仍不十分明确；患儿肝病进展速度主要取决于初次肝活检的严重程度，肥胖（特别是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、80 、1、持续高水平 和胆汁酸是 和肝纤维化进展的危险因素；进展缓慢，成人随访1020年肝硬化发生率仅0.6%3.0%，而患者1015年内肝硬化发生率高达15%25%近年来数据显示，儿童进展为终末期肝病的发生率与成人接近，一旦
10、发生肝硬化，30%40% 将在10 年内死亡。儿童寿命较正常对照显著缩短；一项在对66例儿童进行20年的随访过程中，2例（3.03%）因失代偿性肝硬化进行了肝移植，13 例再次肝活检者中4 例肝纤维化进展（30.8%）；常被认为是病情进展的一种疾病状态，可显著增加肝细胞肝癌及心血管疾病的发生率。正常肝脏单纯性脂肪肝 肝纤维化肝硬化年发病率 3-4%; 改变生活方式使60%的 缓解25%的单纯性脂肪肝进展为，后者很难自发缓解单纯性脂肪肝和患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道 肝细胞癌30-50%的相关没有肝硬化背景，非肝硬化每年发病率 0.1%。每年1-4% , . J 20
11、17; 67:862-873. 30首要目标是控制体重、改善胰岛素抵抗、防治代谢综合征及其相关终末期器官病变；次要目标是减轻肝脏脂肪变性，避免的发生及肝病进展，预防或减少肝硬化、肝癌等发生。治疗方法治疗方法美国 20122017中国中国20102018意大利2010欧盟20102016亚太20072018改变生活方式改变生活方式是是是是是是控制代谢紊乱是是是是是是减肥手术否是是否是是保肝抗炎抗纤维化是是是否是否/是肝脏移植是是是是是加强健康宣教，改变生活方式，是儿童的一线干预方案。具体实施方案参照2012中国儿童青少年代谢综合征定义和防治建议中的饮食处方和运动处方，并结合患儿及家庭情况，制定个
12、体化方案，达到控制体重，改善各项代谢指标的目的。改变饮食组分，避免高脂高糖饮食，控制碳水化合物、限制饱和脂肪酸、反式脂肪酸、胆固醇以及富含果糖的果汁和饮料的摄入，增加食物中黏性纤维、植物甾醇（脂）的含量。早、中、晚三餐按照所提供的能量占全天总能量的比例分别为30%、40%、30%，蛋白质、脂肪、碳水化合物的供能比例分别为12%14%、25%30%、55%65%，控制热量的同时保证儿童生长发育所需能量供应。保持食物的多样化，注意荤素兼顾、粗细搭配，保证鱼、肉、奶、豆类和蔬菜的摄入；在控制总能量摄入的同时，要保证蛋白质、维生素、矿物质的充足供应；适宜吃的食物：新鲜蔬菜和水果、鱼、虾、蛋、奶、牛肉、
13、禽类、肝、豆腐、豆浆喝白开水、不添加糖的鲜果蔬汁；少吃的食物：含氢化植物油的各种糕点、糖果、蜜饯、巧克力、冷饮、甜点心、膨化食品、西式快餐、肥肉、黄油、油炸食品、各种含糖饮料。培养儿童长期有规律的运动习惯，注意调动儿童的兴趣性和积极性，如有心肺功能异常或严重高血压等需在医生指导下运动。运动方式建议选择既增加能量消耗又容易坚持的有氧运动项目，如跳绳、游泳、打球、慢跑、快走、上下楼梯、骑自行车、登山等；也可采用力量运动和柔韧性训练，力量训练如哑铃、杠铃、沙袋及机械等，柔韧性训练包括各种伸展性活动。坚持每天不少于3060 中等强度的运动，分散的运动时间可以累加，但每次不少于15 ；运动时间和运动量均
14、宜循序渐进、逐渐增加；每周至少完成中等强度运动5 d才可起到控制体重或减轻体重的作用。减少静态活动时间，看电视、玩手机和（或）电脑时间每周不超过2 h。不躺着看书、看电视；课问10 时应离开座位去做身体活动；课外作业每做40 ，就应活动10 ；周末、假日作息时间应规律，早睡早起，不睡懒觉。运动强度可以用脉搏来衡量。有氧运动时脉搏应达到最大心率的6075，可参照公式： 脉搏=(220一年龄)(6075)。 如l0岁儿童有氧运动时脉搏应达到：126157次。 开始运动时心率可控制在低限，随适应能力的提高，逐渐增加运动时间和频率，使心率达到高限。通过饮食控制和有规律的体育锻炼达到控制体重并逐渐减重（
15、减510体重）的目的针对肥胖的生活方式干预为及其并存疾病的一线治疗措施。（最终目标减少体重及腹围）临床营养师参与，节制饮食、增加运动、修正不良行为。1年内体重下降3-5%以上可使单纯性脂肪肝消退。1年内体重降低710%以上并维持半年以上可使脂肪性肝炎改善伴肝酶恢复正常。体重下降 10% 以上并维持 1 年才能逆转肝纤维化目前没有针对儿童疗效确切的药物，可根据临床需要采用相关药物治疗代谢危险因素及合并症。二甲双胍：10周岁以上伴糖尿病前期表现者，经3个月生活方式干预仍不能改善；10岁以上伴有T2或糖尿病前期合并任一危险因素如高血压、高三酰甘油（）、低高密度脂蛋白胆固醇（）、16%或一级亲属有糖尿
16、病的患儿，应立即给予二甲双胍治疗剂量：500 次，23次，总量不超过2000 。疗效：二甲双胍可增加胰岛素敏感性，对儿童代谢综合征及有一定疗效，但对儿童水平及肝脏组织学改善仍存在争议。注意事项：肝肾功能不全（肝酶升高3倍以上）、严重感染、重大手术或放射检查使用碘化造影剂时禁用。长期使用二甲双胍可能与维生素B12 缺乏有关，在用二甲双胍治疗的患儿，尤其伴有贫血或周围神经病变的患儿，应该考虑定期监测维生素B12的水平。对组织学明确为的患儿推荐36个月中等剂量维生素E（800 ）治疗；疗效：维生素E因具有抗氧化作用，一项关 于817岁儿童治疗的多中心随机双盲对照试验（）显示，维生素E 对 患儿水平无
17、明显改善，但可明显减轻及疑似的炎症情况；注意事项：长期维生素E治疗的安全性尚存在争议，成人研究显示，长期大剂量补充维生素E可增加疾病总体病死率及前列腺癌的风险。对儿童伴肝功能异常或经组织学证实为者根据疾病活动度及病期合理选择护肝药物，如复方甘草酸苷片、多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、葫芦素片以及熊去氧 胆酸等药物治疗。分类分类作用机制作用机制抗炎类抗炎：抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核抗炎：抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强细干扰素，增强细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流代表药物异甘草酸镁注射液
18、、甘草酸二铵肠溶胶囊、其它甘草制剂代表药物异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊、其它甘草制剂修复肝细胞修复肝细胞膜类膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复修复
19、代表药物为（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁代表药物为（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁抗氧化类抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类、双环醇代表药物为水飞蓟素类、双环醇利胆类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、胆宁片代表药物为熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、胆宁片王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.肝活检提示肝活检提示伴肝酶增高伴肝酶增高基础治疗导致肝损基础治疗导致肝损基础治疗可能伤肝基础治疗可能伤肝
20、并存进展性纤维化并存进展性纤维化改变生活方式纠正代谢紊乱保肝抗炎抗纤维化避免加重肝损害处 理并发症控制体重腰围肥胖胰岛素抵抗氧化应激炎症损伤2010年版中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2015年版中国脂肪肝防治指南科普版（1）减肥药：奥利司他、西布曲明，分别可用于12岁及16岁以上儿童，但由于药物副反应及缺少儿童用药经验，不常规推荐使用。奥利司他 长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，成人：推荐剂量为餐时或餐后一小时内服120胶囊一粒。如果有一餐未进或食物中不含脂肪，则可省略一次服药。西布曲明，抑制食欲，有增加心脏病的风险，已停售。对于轻中度血脂异常患儿可通过饮食改变达到降脂目的，用药指征包括：
21、 10周岁以上的儿童，经饮食干预6个月至1 年无效，低密度脂蛋白胆固醇（）4.94 （1900 ）或者4.16 （1600 ）并伴有以下问题：（1）确切的早发家族史（55岁以前）（2）同时存在两个或两个以上的危险因素早发、脑血管意外或突发外周血管疾病的家族史、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、缺乏锻炼、0.91 （350 ）； 建议使用低剂量他汀类药物，尽量将水平控制在3.36 （1300 ）以内对于需药物干预患儿需严格把握用药指征并推荐至专业血 脂中心接受治疗。疗效：国外成人研究显示，他汀类药物可改善肝脏酶学指标并减少心血管疾病发生率，但缺乏对及组织学水平疗效的随机对照试验证据。注意事项：用药过程
22、中密切随访有无肌痛症状及转氨酶、肌酸激酶、血脂等生化指标，根据血脂水平调整药物用量。还原酶抑制剂，上市的6种药物包括瑞舒伐他汀(，冠脂妥)、阿伐他汀(，立普妥)、辛伐他汀(，舒降脂)、洛伐他汀(10，美降脂)、普伐他汀(，普拉固)和氟伐他汀(，来适可)、匹伐他汀（力维乐）；通常治疗剂量为1040 d。还原酶是肝脏中胆固醇合成过程中的关键酶，他汀类药物通过抑制此酶的活性，减少肝细胞内胆固醇合成，进而上调受体表达，进一步清除血浆。通常情况下，此类药物可以使血浆胆固醇水平降低2050。美国已批准了上述此类药物用于10岁及以上儿童青少年家族性高胆固醇血症治疗的一线药物，其中普伐他汀可应用于8岁及以上儿
23、童他汀类药物的常见不良反应有肝脏转氨酶和肌酸激酶升高、肌肉酸痛以及潜在的致胎儿畸形作用高强度：他汀类每日剂量降低50%；中等强度：他汀类每日剂量降低 30%50%；低强度：他汀类每日剂量降低30%。研究显示益生菌不仅可有效减轻患儿水平，还可减轻胰岛素抵抗、肝脏脂肪沉积和氧化应激损伤；尚处于临床研究阶段。减肥手术在治疗成人重度肥胖、改善严重程度中取得了显著效果，但用于儿童减肥及改善肥胖相关合并症的治疗经验较少。减肥手术不作为儿童的常规治疗方 案，但对重度肥胖（35）的 且合并T2、严重睡眠呼吸暂停及高血压等患儿可考虑减肥手术治疗。主要用于相关终末期肝病及部分隐源性肝硬化肝功能失代偿患儿的治疗；术
24、前需筛查代谢情况，40为手术禁忌；成人研究显示肝移植术后复发率高，目前缺乏儿童肝移植治疗经验西方国家西方国家亚洲国家亚洲国家的患病率的患病率25%25% 的检出率的检出率20-30%10-20% 进展性肝纤维化的检出率进展性肝纤维化的检出率10%3-5% 、肝移植、肝移植 三大原因之一且在增多三大原因之一且在增多少见但呈增多趋势少见但呈增多趋势 25 2 成人患病率成人患病率10%8-19%的危险因素的危险因素肥胖，代谢综合征，遗传易感肥胖，代谢综合征，遗传易感基因基因城镇化、多坐少动，西方饮食城镇化、多坐少动，西方饮食，3的应用的应用普及率一般普及率一般普及率高普及率高改变生活方式的疗效改变
25、生活方式的疗效肯定肯定肯定肯定对维生素对维生素E和皮格列酮的疗效和皮格列酮的疗效肯定肯定资料有限资料有限对减肥手术的治疗效果对减肥手术的治疗效果肯定肯定资料有限资料有限 , , . J 2017; 67:862-873.患儿每36个月检测体重、腰围、血压、肝功能、血脂、血糖，每半年1次肝、胆、胰、脾B超；对伴有肝功能异常的患儿每个月检测肝功能，或根据病情遵医嘱定期随访；根据实际情况筛查恶性肿瘤、代谢综合征相关终末期器官病变及肝硬化相关并发症疗效监测需综合评估代谢综合征组分、血清酶学及肝脏影像学的变化，以便及时启动及调整治疗方案，肝脏组织学检查不常规用于临床随访及疗效监测。生活方式干预需医生、患
26、者及家长共同参与，医生制定个体化饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关观察指标，患儿及家长自行记录。随访过程中需注意儿童社会心理问题，必要时提供相应支持治疗。非侵入性方法诊断 和肝纤维化至今仍不能替代肝活检，需要加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学，以及新兴影像学技术的研发和临床应用，而肠道稳态结构和功能改变的研究可能为无创诊断和有效防治 提供新思路。我国传统的膳食结构、锻炼方式，以及益生元、益生菌、黄连素和广泛使用的保肝药物对 的治疗效果需开展规范的临床试验来证实。是与生活方式密切相关，以肥胖、高血糖、高血压及血脂异常等集结发病为特征的一组临床症候群。中心性肥胖：腰围同
27、年龄同性别儿童腰围的90百分位值(P90)。为儿童青少年基本和必备条件，同时具备至少下列2项： (1)高血糖：空腹血糖受损()：空腹血糖5.6L；或糖耐量受损()： 2h血糖7.8 L，但11.1 L；或2型糖尿病。 (2)高血压：收缩压或舒张压同年龄同性别儿童血压的P95。 (3) 1.03 )或高非高密度脂蛋白胆固醇(3.76 。 (4)高甘油三酯(1.47 )。中心性肥胖的简易识别方法：建议应用腰围身高比( ，)作为筛查指标。切点：男童0.48，女童0.46。高血压的快速识别方法： 收缩压130(1 0.133 ) 舒张压85 。肥胖：BMI或腰围同年龄同性别儿童BMI或腰围的P95高血压：血压同年龄同性别儿童血压的P95快速识别：收缩压120 mmHg或舒张压80 mmHg脂代谢紊乱：低HDL-C(1.03 mmol/L；高non-HDL-C(3.76 mmol/L)；高TG(1.47 mmol/L )。高血糖：空腹血糖 5.6 mmol/L。建议行OGTT，以便及时发现是否存在IGT或2型糖尿病。对于存在多项代谢异常的6年龄10(岁)儿童，应警惕MetS可能，及早进行干预。
