1、2022-4-9.1肝细胞损伤机制及抗炎保肝药物肝细胞损伤机制及抗炎保肝药物的临床应用的临床应用 上海交通大学医学院附属仁济医院上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科消化内科 华静华静2022-4-9.2主要内容主要内容肝脏炎症和肝细胞损伤是各类慢性肝病进展的肝脏炎症和肝细胞损伤是各类慢性肝病进展的共同病理基础共同病理基础正确认识肝脏炎症同正确认识肝脏炎症同ALTALT之间的关系之间的关系抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性12022-4-9.3肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1随着炎症加重，肝脏疾病最终可进展为肝硬化和肝癌2
2、肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌肝癌正常肝脏正常肝脏肝衰竭肝衰竭王宇明. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(1):76-77.Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003; 39(s1):s3-25.肝硬化肝硬化肝脏炎症肝脏炎症肝纤维化肝纤维化肝病发展进程肝病发展进程32022-4-9.4肝细胞损伤机制肝细胞损伤机制 病原因素（病毒、酒精等） 氧应激（活性氧自由基、细胞色素P450活化） 线粒体损伤 细胞因子网络
3、微循环障碍 异常的免疫反应正常肝脏正常肝脏肝纤维化肝纤维化/ /肝硬化肝硬化2022-4-9.5炎症是各类慢性肝病进展的主要原因炎症是各类慢性肝病进展的主要原因王宇明. 中华肝脏病杂志. 2011; 19(1):76-77Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol. 2003;39(s1):s3-25Gressner OA, et al. Comp Hepatol. 2007;6:7HBV,HCV感染感染肝硬化肝硬化肝纤维化肝纤维化静脉回静脉回流受阻流受阻寄生虫寄生虫酒精酒精ASH药物毒性药物毒性酒精性酒精性脂肪肝脂肪肝肝细胞受损肝细胞受损
4、加密基因加密基因自身免疫性攻击自身免疫性攻击胆汁淤积胆汁淤积代谢性疾病代谢性疾病介质介质细胞募集细胞募集HSC活化活化肝星状细胞肝星状细胞肌成纤维细胞肌成纤维细胞骨髓纤维细胞骨髓纤维细胞单核细胞单核细胞MFB-pool增值增值胶原胶原弹性弹性蛋白聚糖蛋白聚糖糖蛋白糖蛋白透明质酸透明质酸原发性肝原发性肝细胞肝癌细胞肝癌肝硬化机制肝硬化机制352022-4-9.6肝硬化发展的三部曲肝硬化发展的三部曲3个相互个相互联系的病联系的病理过程理过程62022-4-9.7主要内容主要内容肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础正确认识肝脏炎症同正确认识肝脏炎症同ALT
5、ALT之间的关系之间的关系抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性22022-4-9.8各种病因引起的肝功能损伤各种病因引起的肝功能损伤 病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝病酒精性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病非酒精性非酒精性脂肪性肝病脂肪性肝病其他其他药物性药物性肝损伤肝损伤ALT/ASTALT/ASTSB,AKP,r-SB,AKP,r-GTGT1-姚光弼，主编，临床肝脏病学，第二版，上海；上海科学技术出版社2022-4-9.9判定肝脏存在炎症的标准判定肝脏存在炎症的标准肝脏炎症的明确诊断依赖于血清生化和组织学检查的组合，实验室检肝脏炎症的明确诊断依赖于血
6、清生化和组织学检查的组合，实验室检查常被用于临床预测肝炎活动和随访监测查常被用于临床预测肝炎活动和随访监测Chenong jy, et al. Liver Int. 2011; 31(9):1352-1358.9ALT ALTASTALPGGT2022-4-9.10ALTALT是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志是肝脏炎症、肝纤维化进展的重要标志ALT越高，肝炎疾病进展的发生率就越高1 肝纤维化进展主要发生在ALT升高的患者22:1980年-2000年收治符合标准的123例慢性丙型肝炎患者，在4-212个月(平均44个月)内经历2次肝活检，进行不干预治疗，肝脏组织学评估和预测纤维化进展速率平均肝
7、纤维化进展评分(年)初步肝活检ALT(升高倍数)Sinn DH, et al.World J Gastroenterol. 2013; 19(14): 2256-2261.Ghany MG, et al. GASTROENTEROLOGY. 2003; 124:97104. 累计发病率%随访时间(yr)n=16n=33n=47n=221:对232 ALT正常（ 41 IU/L)仍在“正常高值”仍在“正常低值”102022-4-9.11ALTALT高于高于2ULN2ULN肝组织学有显著炎性病变肝组织学有显著炎性病变Zhuang L, et al. J Clini Hepatol. 2011; 2
8、7(12)1278-1284.将HBeAg阳性和阴性的两种ALT轻度升高的CHB患者120例，按不同HBV DNA水平分组，再以ALT正常值上限的二倍（80U/L）分为ALT80U/L和ALT80U/L两组进行肝组织学研究,探讨ALT轻度升高的慢性乙型肝炎（CHB）患者ALT正常值上限二倍上下的肝脏组织学改变有无差异112022-4-9.12ALTALT轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显 研究显示，在年龄大于40岁、ALT60IU/L的患者肝组织病变也处于活动期，仍有炎症存在G274.5%及S284.3%Dai XF, et al. J Clin He
9、patol. 2012; 15(3):229-231.不同年龄及不同年龄及ALTALT水平水平cHBcHB患者肝组织病理学改变患者肝组织病理学改变( () )的比较的比较年龄年龄ALT例例数数炎症分级炎症分级(G)纤维化分期纤维化分期(S)G1G2G3-4G2S1S2S3-4S240岁4060U/L6132(52.5)15(24.6)14(22.9)29(47.5)26(42.6)23(37.7)12(19.7)35(57.4)6080U/L6336(57.1)17(27.0)10(15.9)27(42.9)33(52.4)16(25.4)14(22.2)30(47.6)40岁4060U/L4
10、115(36.6)13(31.7)13(31.7)26(63.4)15(36.6)10(24.4)16(39.0)26(63.4)6080U/L5113(25.5)11(21.6)27(52.9)38(74.5)8(15.7)12(23.5)31(60.8)43(84.3)选择216例ALT轻度升高的慢性乙型肝炎患者及83例慢性HBV携带者，进行肝活检，分析肝脏炎症分级(G)及纤维化分期(s)与ALT及年龄的关系122022-4-9.13肝脏炎症的评估肝脏炎症的评估ALTALT水平正常时水平正常时ALTALT水平异常时水平异常时European AssoclatlOn For The Stud
11、y Of The Llver. J Hepatol. 2009; 50(2) :227-242.中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 中华肝脏病杂志. 2014; 22(1):95-104.当当ALTALT指标高于正常值指标高于正常值(40 (40 50 IU/L)50 IU/L)时，可基本判定时，可基本判定肝脏有炎症的存在，但是仍需应当通过全面的辅助检查肝脏有炎症的存在，但是仍需应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估对肝脏炎性损害的程度进行评估建议对患者进行肝组织穿刺活检，来判断肝脏炎症建议对患者进行肝组织穿刺活检，来判断肝脏炎症和纤维化的存在。和纤维化的
12、存在。132022-4-9.14肝脏纤维化的评估肝脏纤维化的评估肝组织学检查肝组织学检查血清学检测血清学检测判断肝纤维化存在和分期的金标准，判断肝纤维化存在和分期的金标准，Knodell HAIKnodell HAI和和IshakIshak等肝纤维化半定量计分评价。等肝纤维化半定量计分评价。14HA,HA,层粘连蛋白，胶原酶，层粘连蛋白，胶原酶，FIB4, APRIFIB4, APRI影像学检查影像学检查 FibroScan, Fibrothuch, CT,MRIFibroScan, Fibrothuch, CT,MRI2022-4-9.15主要内容主要内容肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理
13、基础肝脏炎症是各类慢性肝病进展的共同病理基础正确认识肝脏炎症同正确认识肝脏炎症同ALTALT之间的关系之间的关系抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性抗炎保肝药在慢性肝病治疗中的地位及重要性32022-4-9.16抗炎保肝药物在各种肝病中的应用抗炎保肝药物在各种肝病中的应用病因治疗病因治疗抗炎保肝药抗炎保肝药2022-4-9.1720201515年年中国指南中国指南治疗目标：治疗目标：最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制HBVHBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCCHC
14、C及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAgHBsAg消失，并伴有消失，并伴有ALTALT复常和肝脏组织学的改善复常和肝脏组织学的改善。20052005年年中国指南中国指南治疗目标：治疗目标：最大限度地长期最大限度地长期抑制或消除抑制或消除HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、延缓和阻
15、止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生及其并发症的发生, ,从而改善生活质量和从而改善生活质量和延长存活时间。延长存活时间。20201010年年中国指南中国指南治疗目标：治疗目标：最大限度地长期最大限度地长期抑制抑制HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎治疗治疗目标目标2022-4-9.18单纯抗病毒治疗，不能阻止炎症进展单纯抗病毒
16、治疗，不能阻止炎症进展 单纯抗病毒治疗并不能及单纯抗病毒治疗并不能及时、直接和充分控制肝脏时、直接和充分控制肝脏炎症反应炎症反应（包括ALT增高的问题），炎症一直存在中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 中华肝脏病杂志. 2014; 22(1):95-104.182022-4-9.19保肝抗炎药物在保肝抗炎药物在CHBCHB治疗中的地位治疗中的地位 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。 抗病毒治疗初期，对于ALT升高者或肝组织学明显炎症 坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。 抗病毒治疗中出现ALT反弹，排除耐药及其它使ALT升 高原
17、因后，可用抗炎保肝药治疗。 在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALTAST仍异常者可用抗炎保肝药治疗。 疗效不好，不宜或不能用抗病毒治疗者。.20NAFLDNAFLD分步骤干预分步骤干预202022-4-9.21保肝抗炎药物在保肝抗炎药物在NAFLD/NASHNAFLD/NASH患者中的应用患者中的应用 肝组织学确诊的NASH患者； 临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和(或)进展性肝纤维化者； 拟用的其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或在他汀类药物降低血脂过程中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高者； 合并嗜肝病毒现症感染或其他慢性活动性肝病的FLD患者；
18、 存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝（特别是合并肝酶异常）者；中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠病学和肝病学杂志，2010; 19(6):483-4872022-4-9.2222AIH中重度界面性肝炎中重度界面性肝炎进展期纤维化进展期纤维化/肝硬化活动期肝硬化活动期个体化处理：个体化处理： 年龄较轻（年龄较轻（ 65岁）岁） 症状明显症状明显 患者依从性佳患者依从性佳 无治疗反指无治疗反指征征如不治疗，每如不治疗，每3月检测：月检测：肝功能、免疫球蛋白肝功能、免疫球蛋白G；如如ALT和和IgG升高可复查升高可复查免疫抑制治疗免疫抑制治疗轻度界面炎轻度界面炎自身免疫性肝炎的治疗指征
19、自身免疫性肝炎的治疗指征是否中重度界面炎中国自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)2022-4-9.23不适合免疫抑制剂治疗的患者：不适合免疫抑制剂治疗的患者： 轻微炎症活动轻微炎症活动 转氨酶水平转氨酶水平33倍正常值上限倍正常值上限(ULN)(ULN)、IgG1IgG15 X ULN5 X ULN、 轻度界面性肝炎（轻度界面性肝炎（G1,S1G1,S1）；）； 对标准治疗应答不佳对标准治疗应答不佳; ; 有激素治疗禁忌证有激素治疗禁忌证; ; 不能耐受长期激素治疗的患者。不能耐受长期激素治疗的患者。中重度中重度AIH AIH 患者的辅助用药。患者的辅助用药。抗炎保肝药在抗炎保肝药在AIH
20、 AIH 患者中的应用患者中的应用2022-4-9.24保肝药物治疗目的保肝药物治疗目的 目的是维护肝细胞功能的稳定性，目的是维护肝细胞功能的稳定性，减少肝脏组织的炎症程度，尽可能减减少肝脏组织的炎症程度，尽可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维的发展。少肝细胞破坏和延缓肝纤维的发展。 2022-4-9.25抗炎保肝药物的作用分类抗炎保肝药物的作用分类分类分类作用机制作用机制抗炎类抗炎类(1)抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子(2)免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱生-干扰素，增强NK细胞活性；(3)可抗过敏、抑制钙离子内流甘草酸类制剂发展到了第四代，代表药物异甘草酸镁注射液(天晴甘美)；甘草酸二铵肠
21、溶胶囊（天晴甘平）非非抗抗炎炎类类修复肝细胞膜类与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生代表药物多烯磷脂酰胆碱解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减轻组织损伤，促进修复代表药物为GSH(还原型谷胱甘肽)、硫普罗宁抗氧化类抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力代表药物为水飞蓟素类利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用代表药物为熊去氧胆酸(UDCA)、S-腺苷蛋氨酸中华医学会感染病学分会, 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会. 中华肝脏病杂志. 2014; 22(2
22、):94-103.252022-4-9.26抗类保肝药物的作用机制抗类保肝药物的作用机制中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会, 中国实用内科杂志; 2014;34(2):152-162 解毒药物解毒药物抗炎药物抗炎药物抗氧化药物抗氧化药物谷胱甘肽（GSH）多烯磷脂酰胆碱（PPC）水飞蓟素双环醇甘草酸制剂-腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸肝细胞膜修复保护剂肝细胞膜修复保护剂利胆药物利胆药物推荐意见：推荐意见：保肝药物的药理作用存在差异，各有特点。应结合各种病保肝药物的药理作用存在差异，各有特点。应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择因肝脏炎症的特点和不同药物的功能
23、特性进行适当选择2022-4-9.27抗炎类保肝药物抗炎类保肝药物 干草甜素类制剂：复方甘草甜素、异甘草酸镁，已发展有四代。 作用机制:通过控制炎症因子和免疫因子而发挥抗炎作用，有类激素样作用。 其他作用:具有刺激单核细胞-巨噬细胞系统、诱生IFN-r并增强自然杀伤细胞活性，从而发挥免疫调节功能。 假性醛固酮增多症：低钾、水钠潴留、浮肿是主要不良反应2022-4-9.28稳定肝细胞膜性结构、抑制凋亡稳定肝细胞膜性结构、抑制凋亡 多烯磷脂酰胆碱（易善复）多烯磷脂酰胆碱（易善复）提供高剂量容易吸收利用的高能必需磷脂，增加膜的完整性、稳定性和流动性。调节肝脏能量代谢，通过增加RNA和蛋白合成及糖原含
24、量而促进肝细胞再生。磷脂分子尚可分泌入胆汁，并能将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。由于其多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，目前尚未见该药物的不良反应报道2022-4-9.29熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA） 促进内源性胆酸排泌，改变BA的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰，抑制肝细胞凋亡。 PBC患者唯一有效的药物2022-4-9.30S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 (SAMe)(SAMe) 腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷经腺苷蛋氨酸合成酶催化生成。 在肝细胞转甲基和转硫基两个重要的生化反应中起关键
25、作用，体内50多种物质需要SAMe提供甲基。 在肝内，增加谷胱甘肽合成，增强抗氧化功能. 提高了肝细胞膜上的Na/K-ATP酶的活性，改善了胆汁分泌和流动，清除肝内胆汁淤积，改善肝功能。2022-4-9.31拮抗氧化应激拮抗氧化应激 还原型谷胱甘肽(GSH）和N-乙酰半胱氨酸（NAC) NAC能刺激GSH合成，两者可提高细胞内GSH的生物合成，减轻氧化应激和脂质过氧化反应。 NAC可特异性应用于对乙酰胺基酚引起的急性肝功能衰竭的治疗。 GSH和NAC不良反应偶可见：恶心、呕吐、头痛及皮疹发生，停药后可消失2022-4-9.32抗炎及抗纤维化抗炎及抗纤维化 水飞蓟素制剂通过抗脂质过氧化反应维持肝
26、细胞膜的流动性、增强肝细胞对多种损伤因素的抵抗力，直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活作用，从而达到抗肝纤维化作用。 2022-4-9.33保肝药物的临床疗效保肝药物的临床疗效 保肝药物作为肝病患者综合治疗的重要组分，目前已保肝药物作为肝病患者综合治疗的重要组分，目前已被广泛用于被广泛用于各种肝病各种肝病的辅助治疗的辅助治疗； 保肝药物品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择保保肝药物品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择保肝药物不仅可以最大地程度上发挥保肝作用，而且可肝药物不仅可以最大地程度上发挥保肝作用，而且可以减少不必要的用药以减少不必要的用药； 保肝药物安全性好，且可能起到保肝降酶退黄和抗
27、纤保肝药物安全性好，且可能起到保肝降酶退黄和抗纤维化之效维化之效。2022-4-9.34选择保肝抗炎药物的原则选择保肝抗炎药物的原则不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用脏负担及药物间相互作用应按照循证医学的原则选用，以提高疗效应按照循证医学的原则选用，以提高疗效用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案要时及时调整用药方案部分药物有一定不良反应，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意部分药物有一定不良反应，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意肝脏炎症及其防治专家共识 中国实用内科杂志 2014,34（2）：152 2022-4-9.35总总 结结 肝脏炎症和肝细胞损伤是各型慢性肝病及肝硬化的共同病理基础。 ALT是评价肝脏炎症和肝细胞损伤的主要指标；但肝脏慢性低度的炎症和纤维化需全面评估。 保肝药物的临床应用需根据疾病类型和进展选择合适类型。3536 ThanksThanks/10/29.37NoImage
