1、结直肠癌肝转移与介入治疗结直肠癌肝转移与介入治疗结直肠癌的流行现状结直肠癌的流行现状结直肠癌结直肠癌(全球全球)o 男性发病第三位，占男性发病第三位，占所有肿瘤的所有肿瘤的10.0%o 女性发病第二位，占女性发病第二位，占所有肿瘤的所有肿瘤的9.2%o 55%病例发生在较病例发生在较发达地区发达地区o 澳大利亚澳大利亚/新西兰发新西兰发病率最高病率最高http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx全球发病概况全球发病概况男性男性女性女性美国结直肠癌流行情况美国结直肠癌流行情况(SEER数据)转移性结直肠癌占21%，5年生存率仅为13.5
2、%我国结直肠癌流行情况我国结直肠癌流行情况o 发病率逐年上升，病例数占所有癌种的发病率逐年上升，病例数占所有癌种的9.1%o 粗发病率：粗发病率：23.03/10万（第万（第5位）位）n 男男25.83/10万（第万（第5位）位）n 女女20.08/10万（第三位）万（第三位）ChinJCancerRes2015;27(1):2-12我国结直肠癌流行情况我国结直肠癌流行情况o 死亡率：死亡率：11.11/10万万n 男：男：12.51/10万万n 女：女：9.04/10万万ChinJCancerRes2015;27(1):2-12结直肠癌筛查现状结直肠癌筛查现状筛查工作的意义筛查工作的意义o
3、结直肠癌具有较缓慢的自然病程和较明确的癌前病变，结直肠癌具有较缓慢的自然病程和较明确的癌前病变，适宜筛查适宜筛查o 早诊早治筛查能提高早诊率和患者生存率，有效降低发早诊早治筛查能提高早诊率和患者生存率，有效降低发病率，最终使死亡率明显下降病率，最终使死亡率明显下降筛查方法筛查方法o 粪便潜血试验粪便潜血试验o 乙状结肠镜乙状结肠镜o 纤维结肠镜纤维结肠镜o 钡灌肠检查钡灌肠检查o CT结肠成像结肠成像o 癌基因检测癌基因检测o 粪便蛋白组学粪便蛋白组学美国筛查工作美国筛查工作o 3种推荐筛查技术方案种推荐筛查技术方案n 以每年粪便潜血检查为基础的方案以每年粪便潜血检查为基础的方案n 全结肠镜检
4、方案全结肠镜检方案n 乙状结肠镜检方案乙状结肠镜检方案o 2010年，美国年，美国50岁以上结直肠癌筛查目标人群，其岁以上结直肠癌筛查目标人群，其中有中有60%的人群至少参加过的人群至少参加过1次筛查，其结直肠癌发次筛查，其结直肠癌发病率和死亡率从上世纪病率和死亡率从上世纪80年代中期开始明显下降年代中期开始明显下降o 经计算，如果筛查率进一步上升至经计算，如果筛查率进一步上升至70%，结直肠癌死，结直肠癌死亡率有望在亡率有望在2020年下降年下降50%(较较1975年年)我国筛查工作我国筛查工作o 上世纪上世纪70年代末就开始，年代末就开始，80年代末，浙江嘉年代末，浙江嘉善地区开展人群筛查
5、试验，使筛查区结肠癌和善地区开展人群筛查试验，使筛查区结肠癌和直肠癌死亡率较对照区下降直肠癌死亡率较对照区下降7.7%和和31.7%o 2007年初，我国制定了年初，我国制定了大肠癌早诊早治项大肠癌早诊早治项目技术方案目技术方案，逐步推广应用，逐步推广应用o 2012年天津上海开展了直肠癌筛查项目，覆年天津上海开展了直肠癌筛查项目，覆盖盖700万人群万人群o 2013年上海开展了直肠癌筛查项目，覆盖年上海开展了直肠癌筛查项目，覆盖400万人群万人群中美对比中美对比o 美国美国n 家庭医生负责（家庭医生负责（50-79居民）居民）n 通过邮寄筛查建议信通过邮寄筛查建议信/宣传册及粪隐血试验卡片等
6、方宣传册及粪隐血试验卡片等方式提高筛查率式提高筛查率o 中国中国n 自然人群筛查：由国家相关部门或组织开展全人群自然人群筛查：由国家相关部门或组织开展全人群筛查筛查n 伺机筛查：医院门诊或社区医疗及体检机构进行个伺机筛查：医院门诊或社区医疗及体检机构进行个体筛查（比较常见）体筛查（比较常见）中国结直肠癌筛查存在问题中国结直肠癌筛查存在问题o 筛查宣传和普及程度不足筛查宣传和普及程度不足o 缺少有效地筛查监控系统缺少有效地筛查监控系统o 居民结直肠癌防范意识淡薄，依从性差居民结直肠癌防范意识淡薄，依从性差结直肠癌肝转移分期与治疗结直肠癌肝转移分期与治疗结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移o 是结直肠癌血
7、行转移最主要靶器官是结直肠癌血行转移最主要靶器官o 自然病程中，约自然病程中，约50%最终最终发生发生肝转移肝转移o 其中，其中，60%以上死于肝转移以上死于肝转移o 约有约有25%确诊时伴有肝转移确诊时伴有肝转移（同时性）（同时性）o 15%25%在根治术后出现肝转移在根治术后出现肝转移（异时性）（异时性）我国数据我国数据o 大连中心医院大连中心医院n结直肠癌肝转移比例占结直肠癌肝转移比例占14.8%；男女比；男女比1.19：1n 广西地区：结直肠癌广西地区：结直肠癌肝转移率肝转移率n老年组老年组60岁：岁：11.58%(148/1278)；男女比；男女比1.97:1n中年组中年组3560岁
8、：岁：12.56%(164/1306)；男女比；男女比1.34:1n青年组青年组35岁：岁：15.04%(34/226)；男女比；男女比1.54:1993例大肠癌临床流行病学分析. 金玉书，2013广西地区1278例老年人结直肠癌临床流行病学分析. 甘嘉亮，2013病理类型影响转移特征病理类型影响转移特征o 粘液腺癌和印戒细胞癌较腺癌更易发生转移，多发生腹粘液腺癌和印戒细胞癌较腺癌更易发生转移，多发生腹膜转移，且易表现为多发膜转移，且易表现为多发o 腺癌多发生肝脏转移腺癌多发生肝脏转移o 结肠较直肠更易发生肝转移结肠较直肠更易发生肝转移o 直肠癌更易发生肺转移和骨转移直肠癌更易发生肺转移和骨转
9、移o 肺转移患者更易合并骨转移和脑转移肺转移患者更易合并骨转移和脑转移Annals of Oncology 25: 651657, 2014Oncotarget. 2015 Nov 17;6(36):38658-66同时性同时性or异时性肝转移异时性肝转移o 传统概念传统概念n 同时性：确诊时同时发现同时性：确诊时同时发现n 或在根治性切除术后或在根治性切除术后6个月内发生肝转移个月内发生肝转移n 异时性：结直肠癌根治术后异时性：结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移个月后发生的肝转移o 新概念新概念n 同时性：明确诊断的同时发现同时性：明确诊断的同时发现n 或在之前发现或在之前发现n 异时性：
10、诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，异时性：诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短不论时间长短结直肠癌分期结直肠癌分期M1a远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移尽管新版尽管新版TNM分期将分期将IV期进一步细化期进一步细化IV期仍是一个预后差异很大的群体期仍是一个预后差异很大的群体n 转移部位转移部位n 是否淋巴结转移是否淋巴结转移n 转移灶数量（寡转移）转移灶数量（寡转移）尽管新版尽管新版TNM分期将分期将IV期进一步细化（期进一步细化（IVaIVb）IV期仍是一个预后差异很大的群体期仍是一个预后差异很大的群
11、体n转移部位转移部位n是否淋巴结转移是否淋巴结转移n转移灶数量（寡转移）转移灶数量（寡转移）o Dukes分期仅把转移分期仅把转移 性结直肠癌分为性结直肠癌分为D期期转移性结直肠癌分期系统探讨转移性结直肠癌分期系统探讨o 可切除性的判断是新分期方法的核心可切除性的判断是新分期方法的核心n 旧标准：重点关注旧标准：重点关注“能切出来的东西能切出来的东西”（whatcomesout）n 新标准：关注新标准：关注“留在体内的东西留在体内的东西”（whatstaysin），核心：残留的器官功能（如肝），核心：残留的器官功能（如肝、肺）能否满足机体需要和体内是否仍有癌残留（、肺）能否满足机体需要和体内是
12、否仍有癌残留（是否是否R0切除）切除）结直肠癌肝转移分期探讨结直肠癌肝转移分期探讨o 2003年，法国指南年，法国指南mCRC肝转移进行亚组分析肝转移进行亚组分析n类可切除（容易切除，八段分区法中肿瘤累及的肝段类可切除（容易切除，八段分区法中肿瘤累及的肝段4，下，下腔静脉未受累，至少一支肝静脉未受累，对侧肝的门静脉血管蒂腔静脉未受累，至少一支肝静脉未受累，对侧肝的门静脉血管蒂未受累），可由大多数的肝胆外科医生切除未受累），可由大多数的肝胆外科医生切除n类可切除（潜在可切除，累及类可切除（潜在可切除，累及56个肝段，和个肝段，和/或对侧肝的主或对侧肝的主要血管受累），应由较大规模医疗中心里具有丰
13、富肝切除经验的要血管受累），应由较大规模医疗中心里具有丰富肝切除经验的肝脏外科医生来进行切除肝脏外科医生来进行切除o 2006年，欧洲结直肠癌转移瘤治疗协作组年，欧洲结直肠癌转移瘤治疗协作组(ECMTG)n根据转移瘤范围根据转移瘤范围(仅有肝仅有肝/肝外肝外)和是否可切除分为和是否可切除分为期和期和期期(肝外肝外)n2007年年ECMTG又发布共识，将又发布共识，将M1细分为细分为a、b、c三个亚组三个亚组结直肠癌肝转移分期探讨结直肠癌肝转移分期探讨o 2006年，法国年，法国Adam和英国和英国Poston等等n 首先根据是否可切除分为首先根据是否可切除分为4R和和4U，然后又根据肝，然后又
14、根据肝/肝外分为肝外分为a、b、c三个亚组三个亚组o 2008年，年，POSTON等提出等提出网格分期系统网格分期系统(Gridstagingsystem)n M分期细分为分期细分为M1M4n 肝转移分为肝转移分为a、b、c三个亚组三个亚组n 根据疾病所落在的网格位置来决定期别，并给出相根据疾病所落在的网格位置来决定期别，并给出相应的治疗推荐应的治疗推荐治疗治疗o 外科治疗：手术外科治疗：手术o 内科治疗：化疗内科治疗：化疗o 介入治疗介入治疗o 其他治疗其他治疗手术手术o 肝转移灶可切除肝转移灶可切除n 直接手术切除直接手术切除n 新辅助化疗新辅助化疗+手术切除手术切除o 肝转移灶初始不可切
15、除肝转移灶初始不可切除n 接受转化性治疗接受转化性治疗o Folfox / Folfiri o Folfox / Folfiri 联合靶向联合靶向o 三药方案（三药方案（Folfoxiri） o Folfoxiri 联合靶向治疗联合靶向治疗手术手术手术切除肝转移灶是治愈的最佳选择手术切除肝转移灶是治愈的最佳选择o 同时性肝转移的手术治疗同时性肝转移的手术治疗n 原发灶和肝转移灶一期同步切除原发灶和肝转移灶一期同步切除n 原发灶和肝转移灶二期分阶段切除原发灶和肝转移灶二期分阶段切除o 异时性肝转移的手术治疗异时性肝转移的手术治疗n 既往原发灶根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转既往原发灶根治性切除
16、且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且切除量低于移灶能完全切除且切除量低于70%（无肝硬化）（无肝硬化）；具备两项影像学检查证据；具备两项影像学检查证据 外科手术适应症与禁忌外科手术适应症与禁忌 原发灶能够或已经根治性切除原发灶能够或已经根治性切除 根据解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可根据解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可R0切除，需保留足够肝功能切除，需保留足够肝功能 （肝脏残留容积（肝脏残留容积 30%-50%） 患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变适应症适应症 原发灶不能取得根治性切除原发灶不能取得根治性切除 出现不能切除的肝外转移出现
17、不能切除的肝外转移 预计术后残存肝容积不够预计术后残存肝容积不够 患者全身状况不能耐受手术患者全身状况不能耐受手术禁忌症禁忌症手术手术o 在经过选择的结直肠癌肝转移手术切除肝转移在经过选择的结直肠癌肝转移手术切除肝转移灶后，灶后，5年年DFS约约20%o 最近一项最近一项meta分析：肝转移灶切除术后分析：肝转移灶切除术后5年生年生存率为存率为38%o 孤立肝转移灶切除术后孤立肝转移灶切除术后5年生存率可达年生存率可达71%化疗化疗o 在围手术期对可切除的肝转移灶行辅助化疗可以使患者在围手术期对可切除的肝转移灶行辅助化疗可以使患者DFS及及PFS获益，但尚没有文献报道获益，但尚没有文献报道OS
18、获益获益新辅助化疗优与劣新辅助化疗优与劣o 优点优点n缩小肿瘤，杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存缩小肿瘤，杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存n检测药物敏感性，指导术后化疗方案的选择检测药物敏感性，指导术后化疗方案的选择n利用新辅助化疗的时间，观察肿瘤生物学行为，避免不必要的利用新辅助化疗的时间，观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术过度手术o 缺点缺点n可能化疗期间疾病进展，错过手术可能化疗期间疾病进展，错过手术“窗口期窗口期”n化疗导致肝脏损伤化疗导致肝脏损伤n影像学检查消失的转移灶仍需切除，但术者无法精确定位影像学检查消失的转移灶仍需切除，但术者无法精确定位化疗化疗对于可切除的
19、肝对于可切除的肝/肺转移灶的新辅助化疗方案肺转移灶的新辅助化疗方案o 老版老版NCCN指南推荐指南推荐“化疗化疗+靶向治疗靶向治疗”o 2017版版NCCN指南指南删除靶向药物删除靶向药物化疗化疗o 转移灶切除术后辅助化疗转移灶切除术后辅助化疗o 未进行术前化疗或辅助化疗的患者推荐时间未进行术前化疗或辅助化疗的患者推荐时间6个月，已完成术前化疗的患者术后辅助化疗时个月，已完成术前化疗的患者术后辅助化疗时间可适当缩短间可适当缩短o 术前化疗或分子靶向药物治疗有效的方案，术术前化疗或分子靶向药物治疗有效的方案，术后如无禁忌应作为首选辅助治疗方案后如无禁忌应作为首选辅助治疗方案o 同时考虑联合肝动脉
20、灌注化疗同时考虑联合肝动脉灌注化疗介入治疗介入治疗p 肝动脉灌注化疗（肝动脉灌注化疗（HAI）p 肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（ TACE ）p 载药微球载药微球p 消融治疗：射频、微波、冷冻消融治疗：射频、微波、冷冻p 2015年抗癌协会调查：年抗癌协会调查：66家骨干单位家骨干单位，63家从事肝转移瘤介入治疗，肝转移家从事肝转移瘤介入治疗，肝转移瘤瘤TACE治疗病例治疗病例11451例例介入治疗介入治疗p 肝动脉灌注化疗（肝动脉灌注化疗（HAI）：）：2B类证据类证据介入治疗介入治疗-HAIo 随机对照研究：肝转移灶切除术后辅助随机对照研究：肝转移灶切除术后辅助HAI治治疗优于全身静脉化
21、疗，疗优于全身静脉化疗，DFS可达到可达到2年年o 多项临床试验研究表明，与系统化疗相比多项临床试验研究表明，与系统化疗相比HAI能明显延长能明显延长DFS，但未见明显生存获益，但未见明显生存获益o 部分研究显示，部分研究显示，HAI可实现肿瘤降期，从而实可实现肿瘤降期，从而实现不可切除肝转移灶的降期切除现不可切除肝转移灶的降期切除介入治疗介入治疗o 肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（ TACE ）o 2017版版NCCN指南并未明确说明几类证据指南并未明确说明几类证据o 国内国内2016版结直肠癌肝转移诊断和综合治疗版结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南：指南：2b类证据，类证据，B级推荐级推荐介
22、入治疗介入治疗-TACEo 文献报道，载药微球（文献报道，载药微球（DEB）负载伊立替康可）负载伊立替康可以使以使OS获益获益o 多项临床试验研究表明多项临床试验研究表明DEBIRI与化疗或靶向与化疗或靶向药物治疗联合要优于单纯化疗或靶向药物治疗药物治疗联合要优于单纯化疗或靶向药物治疗o 钇钇-90放射性微球在化疗失败后可尝试使用放射性微球在化疗失败后可尝试使用介入治疗介入治疗o 消融治疗消融治疗n 射频消融射频消融n 微波消融微波消融n 冷冻消融冷冻消融 介入治疗介入治疗o 射频消融（射频消融（RFA）p 使用方便，安全性好。使用方便，安全性好。p 越来越多证据支持越来越多证据支持RFA在肝
23、切除术后复发的肝在肝切除术后复发的肝内小转移灶中的应用，国内指南建议内小转移灶中的应用，国内指南建议RFA消融消融肝转移灶直径肝转移灶直径3cm，且一次消融最多，且一次消融最多5枚。枚。介入治疗介入治疗-RFAo 多数关于多数关于RFA与手术切除肝或肺转移灶的与手术切除肝或肺转移灶的回顾性研究结果显示，回顾性研究结果显示，RFA治疗的治疗的5年年OS要低于手术治疗要低于手术治疗o 最近一项最近一项RCT研究结果显示，研究结果显示，RFA+系统系统治疗较单纯系统治疗相比可以提高治疗较单纯系统治疗相比可以提高PFS，但，但OS没有差异没有差异介入治疗介入治疗微波消融微波消融o 不受组织干燥碳化的限
24、制，在技术上较射频消不受组织干燥碳化的限制，在技术上较射频消融有优势融有优势o 与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以有效地的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以有效地提高生存率提高生存率结直肠癌寡转移结直肠癌寡转移寡转移寡转移o 1995年由年由Hellman提出，是指肿瘤局限生长到全身提出，是指肿瘤局限生长到全身转移之间存在的一些中间状态，寡转移具有器官特异性转移之间存在的一些中间状态，寡转移具有器官特异性，但仍不具备全身转移的能力，处于肿瘤转移的较早阶，但仍不具备全身转移的能力，处于肿瘤转移的较早阶段，转移的数目与部
25、位是有限的。针对这些寡转移病灶段，转移的数目与部位是有限的。针对这些寡转移病灶可通过局部治疗达到疾病控制目的可通过局部治疗达到疾病控制目的o 寡转移状态可能与肿瘤类型、寡转移状态可能与肿瘤类型、“种子细胞种子细胞”播散能力、播散能力、阶段和转移靶器官的限制能力相关阶段和转移靶器官的限制能力相关o 目前暂无统一定义，目前认为寡转移灶是一种中间状态目前暂无统一定义，目前认为寡转移灶是一种中间状态，这种状态下积极有效的局部治疗可以达到疾病控制的，这种状态下积极有效的局部治疗可以达到疾病控制的目的目的转移性结直肠癌寡转移转移性结直肠癌寡转移o 2016欧洲肿瘤内科学会（欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移
26、性结直肠癌患）转移性结直肠癌患者管理共识指南：定义寡转移性疾病（者管理共识指南：定义寡转移性疾病（OMD）为）为转移转移部位部位2个、总体转移数目个、总体转移数目5个个的疾病状态，描述结的疾病状态，描述结直肠癌肝直肠癌肝/肺转移肺转移o 转移性结直肠癌（转移性结直肠癌（mCRC）寡转移主要有三种类型：）寡转移主要有三种类型：n 与原发灶同时存在的同时性寡转移与原发灶同时存在的同时性寡转移n 原发灶得到控制后出现的异时性寡转移原发灶得到控制后出现的异时性寡转移n 全身系统治疗后诱导形成的诱导后寡转移全身系统治疗后诱导形成的诱导后寡转移寡转移可能机制寡转移可能机制o 尚不完全清楚，可能与微小尚不完
27、全清楚，可能与微小RNA（microRNA）的阻断有关的阻断有关o 两种假说：两种假说：n 原发性肿瘤内部命运决定：原发性肿瘤内部命运决定：认为寡转移和多发性转认为寡转移和多发性转移可能是不同的转移表型，这两种转移表型由不同移可能是不同的转移表型，这两种转移表型由不同的肿瘤克隆种群决定，它们的转移潜能不同；强调的肿瘤克隆种群决定，它们的转移潜能不同；强调局部治疗局部治疗意义更大，意义更大，追求治愈追求治愈n 寡转移到多转移的进展寡转移到多转移的进展：认为寡转移是疾病的一种：认为寡转移是疾病的一种中间状态，从寡转移到多发转移是一个连续的过程中间状态，从寡转移到多发转移是一个连续的过程，在这个过程
28、中基因变化起着重要的调控作用，强，在这个过程中基因变化起着重要的调控作用，强调调全身治疗，追求总生存获益全身治疗，追求总生存获益ESMO指南寡转移治疗建议指南寡转移治疗建议o 治疗目标：达到治愈意向的无瘤状态治疗目标：达到治愈意向的无瘤状态o 治疗核心原则：全身治疗有效的基础上更要强治疗核心原则：全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗调局部治疗（全身治疗（全身治疗+局部治疗）局部治疗）；关键是；关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移预防远处转移o 强调强调“局部毁损性治疗局部毁损性治疗”（LAT）在寡转移疾）在寡转移疾病治疗中的重要性病治疗中的重要性o 结直肠癌单发肝转移灶在接受根治性切除手结直肠癌单发肝转移灶在接受根治性切除手术后术后5年生存率可以高达年生存率可以高达71%o 但但事实上仅有事实上仅有10-20%符合根治性手术切符合根治性手术切除的适应症除的适应症o 介入治疗的机遇与挑战介入治疗的机遇与挑战临床注册研究临床注册研究介入栓塞治疗相关介入栓塞治疗相关11项，载药微球居多项，载药微球居多
