1、中国HCC发病率高，而适合手术的患者仅占20%v 肝细胞癌我国发病率高达28.71/10万，居全国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病第4位1v 大部分患者在确诊时已达中晚期，仅约20%的患者适合手术21. 郝捷, 陈万青. 中国肿瘤登记年报(2012). 军事医学科学出版社. 北京, 2012:27- 60.2. 卫生部医政司.原发性肝癌诊疗规范(2011). 2011:1-64.全国肿瘤登记地区前十位恶性肿瘤发病率62.32%33.61%20.83%53.927.115.32.6D期期A期期B期期C期期中晚期患者选择接受手术的比例中晚期患者选择接受手术的比例中晚期肝细胞癌患者多见中晚期肝细胞癌患者多见
2、 国内研究血管侵犯肝切除比例国内研究血管侵犯肝切除比例多中心多中心(32)、大样本、大样本(2201)回顾性研究回顾性研究血管侵犯占肝切除的比例血管侵犯占肝切除的比例 30.41%中国肝癌特征和治疗现状调查中国肝癌特征和治疗现状调查敢问路在何方？敢问路在何方？围手术期肝功能保护的挑战围手术期肝功能保护的挑战精准肝切除时代，围手术期肝功能保护是减少并发症和死精准肝切除时代，围手术期肝功能保护是减少并发症和死亡率的关键。亡率的关键。精准肝切除时代肝功能评估精准肝切除时代肝功能评估肝功能及常规生化指标肝功能肝功能及常规生化指标肝功能ALT、AST、ALB、PT、AKP等肝功能综合评分系统：肝功能综合
3、评分系统：ChildPush评分系统、MELD评分系统等肝细胞代谢排泌功能的测定：肝细胞代谢排泌功能的测定：ICG试验、MEGX(利多卡因代谢试验)，半乳糖清除率等肝脏体积：肝脏体积：肝脏物理体积和功能性肝体积计算区域性肝功能评估区域性肝功能评估术前、术中的影像学检查术前、术中的影像学检查精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略手术策略的优化手术策略的优化手术入路的设计断肝次序的选择流入、流出道的设计重建肝门阻断时间、次数的重新认识中心静脉压的调整和监测最大限度保留功能性正常肝脏组织新型手术器械的应用精准理念的体现精准理念的体现精准肝切除时代围手术期肝功能保
4、护的策略精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略辅助性保肝药物的种类辅助性保肝药物的种类维生素、辅酶类必需磷酯类解毒保肝药物抗炎保肝药物利胆保肝药物生长因子降酶药物中草药精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略精准肝切除时代围手术期肝功能保护的策略辅助性保肝药物的合理应用辅助性保肝药物的合理应用保肝药物的种类药物选择、使用途径药物配伍、药代动力学等药物治疗窗的选择基础性肝脏疾病的治疗与手术并发症治疗的关系磷脂酰胆碱谷胱甘肽甘草酸制剂解毒、抗氧自由基抗纤维化提高Na+-K+-ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子腺苷蛋氨酸增加膜的流动性促进肝细胞再生不同保肝药物的保肝机制不同保肝药物的保肝机制肝癌肝切除围
5、手术期肝功能保护的疑问肝癌肝切除围手术期肝功能保护的疑问肝再生过程对残余肝癌细胞的作用？肝再生过程对残余肝癌细胞的作用？切除过程中缺血再灌注对残余肝癌细胞的作用？切除过程中缺血再灌注对残余肝癌细胞的作用？保肝药物是否会促进残余肝癌细胞的增殖保肝药物是否会促进残余肝癌细胞的增殖应用模式应用模式肝癌肝癌围手术期围手术期手术手术研究目标研究目标v 保肝药物对肝癌的作用保肝药物对肝癌的作用 对增殖、转移、侵袭能力的影响v 保肝药物对肝癌围手术期的肝功能保护作用保肝药物对肝癌围手术期的肝功能保护作用 缺血再灌注和肝再生v 保肝药物在围手术期肝功能保护的最佳治疗窗口保肝药物在围手术期肝功能保护的最佳治疗窗
6、口 预防性用药的价值围手术期保肝药物预防性应用（瑞金经验）围手术期保肝药物预防性应用（瑞金经验）安全性安全性有效性有效性HepG2Hep3B0.40.30.20.10ControlI/HI/HControl0.40.30.20.10LC3-ILC3-IIGAPDHGAPDHp=0.514I/Np0.01p0.01I/Np=0.41p=0.65p0.01LC3 Lipidation (LC3-II) LC3-ILC3-IILC3 Lipidation (LC3-II) p=0.14I/H+Atg7shI/H+Atg7shp0.0121%O221%O21%O21%O2HepG2Hep3BI/HCo
7、ntrolI/H+Atg7shAtg7sh151050p0.01p0.05p0.05I/H-induced Cell Proliferation (%)p0.01p0.05p0.05Cell Proliferation in Acute I/H ModelLC3 lipidation in Acute I/H Model缺血再灌注对肝癌细胞的作用缺血再灌注对肝癌细胞的作用缺血再灌注可以导致肝癌细胞的代偿性增殖缺血再灌注可以导致肝癌细胞的代偿性增殖基因组分子标志物主要研究方法：基因组分子标志物主要研究方法： DNA arrays, PCR, DNA sequencing, FISH, hybri
8、dization；蛋白组分子标志物主要研究方法：蛋白组分子标志物主要研究方法：2DE, MS, Protein-chip, Western blot, ImmunohistochemistrySELDI-TOF-MSSELDI-TOF-MS和和SELDI ProteinChipSELDI ProteinChipImmuno-mass spectrometersImmuno-mass spectrometers3D3D高密度蛋白分离方法、生物信息学高密度蛋白分离方法、生物信息学肝癌分子标志物谱的筛选肝癌分子标志物谱的筛选43bp114bp221bp101bpATGTAA77bp50bp35bpP
9、romotorcDNA 482bp肝癌分子标志物的建立肝癌分子标志物的建立GADD45的功能的功能NERGGRTCRCell cycle arrestApoptosis Gene expressionDNA Damagep53 Nucleotide excision repairGlobal genomic repairTranscription-coupled repairGADD45HBVHCVChronic Liver InjuryAlcoholRegenerationLiver CirrhosisGenetic AlterationsHCC DNA Damagep53p21GADD45
10、cdkApoptosisCell Cycle ArrestGADD45 GADD45GADD45在肝癌中特异性表达缺失，并且与恶性程度密切相关在肝癌中特异性表达缺失，并且与恶性程度密切相关GADD45 GADD45 GADD45 GADD45与肝癌（瑞金经验）与肝癌（瑞金经验）磷脂酰胆碱谷胱甘肽甘草酸制剂解毒、抗氧自由基抗纤维化提高Na+-K+-ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子S腺苷蛋氨酸增加膜的流动性促进肝细胞再生保肝药物的选择保肝药物的选择Cell Proliferation after SAMe/Ischemia Hypoxia Cell Proliferation after SAMe
11、 TreatmentControlCSAMeSIschemiaIHypoxiaHSAMe+I/HIH-SS腺苷蛋氨酸对正常肝细胞和肝癌细胞的作用腺苷蛋氨酸对正常肝细胞和肝癌细胞的作用S S腺苷蛋氨酸促进正常肝细胞增殖、抑制肝癌细胞腺苷蛋氨酸促进正常肝细胞增殖、抑制肝癌细胞S S腺苷蛋氨酸降低缺血再灌注对肝癌细胞异常增殖的激发腺苷蛋氨酸降低缺血再灌注对肝癌细胞异常增殖的激发SAMe could induce GADD45 via NF-BAm J Pathol. 2004,165:1689-1699Am J Pathol. 2007, 171: 287-296Chemotherapy, 2012
12、;58(2):165-74.S腺苷蛋氨酸对肝癌细胞抑制作用的机制腺苷蛋氨酸对肝癌细胞抑制作用的机制GFPDAPIMerge0 h1 h2 h4 h6 hEBSS 4habcdefadES腺苷蛋氨酸对肝癌细胞自吞噬的诱导作用腺苷蛋氨酸对肝癌细胞自吞噬的诱导作用10mM SAMe 4h2h6h12h0h4h24hHepG2GFP-LC3DAPIMergePLC/PRF/5DAPIGFP-LC3MergeGFP-LC3 dots/GFP positive cells (%)(h)010203040506070809010020461224HepG2PLC/PRF/5SAMe(h)01240124He
13、pG2PLC/PRF/5ActinBeclin-111.41.61.211.91.61.4JNK1/2LJNK1/2Sp-JNK1/2L11.11.51.111.31.50.9Bcl-2p-S70-Bcl-2S腺苷蛋氨酸对不同类型肝癌细胞的作用腺苷蛋氨酸对不同类型肝癌细胞的作用ACSAMe(h)024602460246HepG2HepG2/JNK1-/-HepG2/JNK2-/-122.11.911.31.2112.42.11.6p-S63-c-JunActinp-JNK1/2S122.42.512.83.42.3c-JunHepG2JNK1-/-JNK2-/-WTc-JunActinJNK1
14、/2LJNK1/2SActinSAMe(h)LC3-II12.131.50246HepG211.83.41.60246HepG2/JNK2-/-11.1110246HepG2/JNK1-/-ActinSAMe (h)02460246024610 mM 3-MA(h)222222222222HepG2HepG2/JNK2-/-HepG2/JNK1-/-111111111111LC3-IIS腺苷蛋氨酸对肝癌细胞的调控网络腺苷蛋氨酸对肝癌细胞的调控网络ABCDS腺苷蛋氨酸对肝癌动物模型的肿瘤抑制作用腺苷蛋氨酸对肝癌动物模型的肿瘤抑制作用S腺苷蛋氨酸对肝癌腺苷蛋氨酸对肝癌的抑制作用的抑制作用GADD4
15、5 在肝癌中的特异性缺失；在肝癌中的特异性缺失；缺失程度与肝癌的恶性程度成正比；缺失程度与肝癌的恶性程度成正比； S腺苷蛋氨酸能够诱导腺苷蛋氨酸能够诱导GADD45 表达；表达；S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸能够抑制肝癌细胞的增殖能够抑制肝癌细胞的增殖S腺苷蛋氨酸的应用可能提高肿瘤靶向药物的作用；腺苷蛋氨酸的应用可能提高肿瘤靶向药物的作用； S腺苷蛋氨酸可作为慢性肝脏疾病和肝癌的辅助治疗；腺苷蛋氨酸可作为慢性肝脏疾病和肝癌的辅助治疗；S腺苷蛋氨酸在肝癌中应用腺苷蛋氨酸在肝癌中应用的安全性的安全性预防性应用预防性应用肝癌肝癌围手术期围手术期手术手术S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸预防性应用（瑞金经验）预防性应用（
16、瑞金经验）S腺苷蛋氨酸预防性腺苷蛋氨酸预防性应用对肝癌围手术期肝功能的保护应用对肝癌围手术期肝功能的保护作用及其可能机制（瑞金经验）作用及其可能机制（瑞金经验）临床研究临床研究SAMe提高对肝癌手术耐受性SAMe对肝癌抑制的辅助作用SAMe对肝癌靶向耐药的拮抗作用SAMe对缺血促肝癌生长作用的拮抗作用最终目的最终目的SAMe临床应用临床应用新指征新指征S腺苷蛋氨腺苷蛋氨酸预防性应用对肝癌围手术期肝功能的保护作用酸预防性应用对肝癌围手术期肝功能的保护作用S腺苷蛋氨酸预防性应用研究设计（瑞金经验）S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸预防组预防组(S)u 术前3天u SAMe 1.5gu 术后1-7天u SAMe
17、 1.5gu 甘草酸二铵30ml常规治疗组常规治疗组(R)u 术后1-7天u 甘草酸二铵30 mlu 还原性谷胱甘肽1.8 gu 多烯磷脂酰胆碱670.5mg肝肾功能、血氨 细胞和体液免疫功能 药物不良反应和费用SAMe预防预防性用药的保性用药的保护作用护作用研究设计研究设计n=18Demographics FeaturesMean AgeGender (M/F)Mean BWCirrhosisMean Diameter (cm)52.915/363.5166.2Demographic Featuresn=20SR50.615/568.8185.9p 0.05Case NumberPercen
18、tageA3386.84 %B513.16 %Case NumberPercentage05923.68 %6102771.05 %111625.26 %Child-Pugh ClassificationMELD ScoreDemographic Featuresn=18Treatment右半肝切除右半肝切除左外叶切除左外叶切除特殊肝段切除特殊肝段切除联合肝段切除联合肝段切除左半肝切除左半肝切除221310n=20SR221303平均出血平均出血(ml)肝门阻断肝门阻断阻断时间阻断时间(min)780.29 220818 855.15 139915Surgical Interventionp
19、0.05n=18 精神状态恢复时间精神状态恢复时间 (h)体温恢复时间体温恢复时间 (d)平均住院天数平均住院天数 (d)n=20SR研究结果研究结果50.84 10.424.50 2.0513.877.23 21.254.88 3.3214.4p 0.05p 0.05n=18术后第术后第7天天ALT(U/L)TBil(umol/L)血氨血氨(umol/L)淋巴细胞比率淋巴细胞比率IgG(g/L)n=20SR研究结果研究结果66.03 20.28 38.05 15.3960.39 13.4935.85 10.40 14.03 3.7785.79 38.49 60.58 20.4940.42 1
20、3.5922.99 10.64 10.54 5.16p 0.05COX多因素分析提示：术后一周多因素分析提示：术后一周ALT 是与生存相关的独立预后因素是与生存相关的独立预后因素n=18不良反应不良反应皮肤瘙痒皮肤瘙痒皮疹皮疹输液疼痛输液疼痛恶心感恶心感腹泻腹泻药物花费药物花费n=20SR000012415.423 22 121245.72研究结果研究结果v S腺苷蛋氨酸围手术期使用，能有效改善肝功能，减轻缺血再灌注损伤，促进肝再生v S腺苷蛋氨酸退黄、降酶疗效优于传统治疗v S腺苷蛋氨酸对肝癌具有辅助抑制作用v S腺苷蛋氨酸的预防性应用对围手术期免疫功能恢复有较好的作用结论结论循证学证据证实：循证学证据证实：预防性与非预防病例数少对基础疾病影响非严格随机化Limitations研究局限性研究局限性Weihua Qiu
