1、索拉非尼在晚期肝癌中的应用HCC的分子生物学机制 肝细胞癌的发生是多因素综合作用的结果:1肝硬化造成组织损害一个或多个癌基因或抑癌基因突变 信号转导主要涉及的通路异常:Raf/MEK/ERKWnt/-cateninPI3K/AKT/mTORERK = extracellular signal-regulated kinaseMEK = mitogen-extracellular kinase1. Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187-99. 2. Avila MA, et al. Oncogene 2006;25:3866-84. 一、概述 索拉非尼是
2、，靶向作用丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。二、作用机制 小分子靶向药物 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生长因子受体（PDGFR-PDGFR-）而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 丝氨酸/苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-
3、Raf1 Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂“种子-土壤”理论22.Isaiah J. Fidler, et al . Nature Reviews Cancer 2003; 3:453-458.肿瘤生长土壤种子肿瘤细胞血管生成 索拉非尼具有双重抗肿瘤作用 针对肿瘤细胞(种子)抑制肿瘤细胞增殖 针对肿瘤生长微环境(土壤)抑制肿瘤血管生成使土壤贫瘠抑制种子生长29. Li Liu, et al. Cancer Res 2006,66:11851-58 .三、临床试验评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效
4、：评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效： 一个临床期试验 两个随机、安慰剂对照、期临床试验内容 SHARP研究 ORIENTAL研究 两项研究的比较内容SHARP研究 ORIENTAL研究 两项研究的比较1:1 随机化随机化(n=602)索拉非尼索拉非尼400mg bid(n=299)安慰剂安慰剂(n=303)入组标准入组标准 晚期晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 无系统治疗史无系统治疗史分层分层 地域地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有有/无无)主要终点主要终点 总生存期总生存期 至症状进展时间至症状进展时间次要终点次要终点
5、至疾病进展时间至疾病进展时间 疾病控制率疾病控制率 安全性安全性ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分东部肿瘤协作组体能状态评分MVI =大血管侵润大血管侵润 EHS = 肝外转移肝外转移 Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.全球全球III期期SHARP研究研究循证级别循证级别 1iA11SHARP：总生存时间（：总生存时间（OS）*有统计学意义的有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为检验水准界值为 p=0.0077；CI =可信区间可信区间总体生存率总体生存率时间（周）时间（周）1.000.750.500.250
6、0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80索拉非尼索拉非尼中位生存时间：中位生存时间：10.7月月(95% CI: 40.9, 57.9)安慰剂安慰剂中位生存时间：中位生存时间：7.9 月月(95% CI: 29.4, 39.4)风险比风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) p=0.00058*Llovet et al NEJM 2008;359:378-390期期SHARP试验试验疾病进展时间疾病进展时间疾病进展率风险比（S/P）：风险患者 索拉非尼： 安慰剂：索拉非尼中位时间：5.5个月安慰剂中位时间：2.8个月13SHARP：RECIST 疗效（
7、独立评价）疗效（独立评价）索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂n = 299n = 303最佳疗效（）最佳疗效（）完全缓解完全缓解 (CR)00部分缓解部分缓解 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24)4个月时的无疾病进展率个月时的无疾病进展率(%)6242治疗持续时间治疗持续时间 (中位时间，周中位时间，周)23 19Llovet et al NEJM 2008;359:378-390 药物安全性索拉非尼 安慰剂治疗中急性严重不良反应治疗中急性严重不良反应（SAE，%）药物相关急性
8、药物相关急性SAE（%）药物相关不良反应药物相关不良反应（%）全部 3/4级 全部 3/4级腹泻疼痛（腹部）体重减轻厌食恶心手足皮肤反应呕吐脱发肝功能障碍出血15SHARP研究总结研究总结 与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期患者生存期中位中位OS ：10.7月月 vs 7.9月月HR 0.69， p=0.00058总生存时间延长总生存时间延长44% 与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者患者TTP中位中位TTP：5.5月月 vs 2.8月月HR 0.58，P=0.000007TTP延长延长73% 索拉
9、非尼具有良好的耐受性索拉非尼具有良好的耐受性内容 SHARP研究ORIENTAL研究 两项研究的比较2:1 随机化随机化(n=226)索拉非尼索拉非尼400mg bid(n=150)安慰剂安慰剂(n=76)入组标准入组标准 晚期晚期HCC（BCLC B&C） ChildPugh A ECOG PS 02 无系统治疗史无系统治疗史分层分层 地域地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有有/无无)疗效评价终点疗效评价终点 总生存期总生存期 至症状进展时间至症状进展时间 至疾病进展时间至疾病进展时间 疾病控制率疾病控制率 安全性安全性ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分
10、东部肿瘤协作组体能状态评分MVI =大血管侵润大血管侵润 EHS = 肝外转移肝外转移 亚太亚太III期期Oriental研究研究循证级别循证级别 1iA患者来自亚太地区患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国）、台湾、韩国Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.18亚太研究：总生存时间（亚太研究：总生存时间（OS） Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL
11、.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率生存率入组时间（月）入组时间（月）风险风险比比 HR: 0.68 95% CI: 0.50-0.93P=0.014索拉非尼索拉非尼中位生存时间中位生存时间: 6.5 月月 (95% CI: 5.6-7.6)安慰剂安慰剂中位生存时间中位生存时间: 4.2 月月 (95% CI: 3.7-5.5)亚太研究亚太研究:至疾病进展时间（至疾病进展时间（TTP）Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; C
12、hicago, IL.索拉非尼索拉非尼中位中位TTP: 2.8 月月(95% CI: 2.6-3.6)安慰剂安慰剂中位中位TTP: 1.4 月月(95% CI: 1.3-1.5)无疾病进展率无疾病进展率0.250.500.751.0000248101214162022618风险风险比比 (S/P): 0.57 95% CI: 0.42-0.79P0.001入组时间（月）入组时间（月）索拉非尼索拉非尼 n=150n=150安慰剂安慰剂 n =76n =76最佳疗效最佳疗效总缓解率总缓解率 (CR+PR)(CR+PR)，n (%)n (%)4 (3)4 (3)1 (1)1 (1)完全缓解完全缓解
13、(CR)(CR)0 0 0 0 部分缓解部分缓解 (PR)(PR)4 (3)4 (3)1 (1)1 (1)疾病稳定疾病稳定 (SD)(SD)，%54 54 2828疾病进展疾病进展 (PD)(PD)，%31315454疾病控制率疾病控制率 (DCR)(DCR)* *，%35351616亚太研究亚太研究: 疗效评估疗效评估 (RECIST)*DCR =CR+PR 持续持续4周周 SD持续距基线至少持续距基线至少12周周Sorafenib(n=149)Placebo(n=75) 治疗中急性 SAEs, %4845药物相关急性 SAEs, %91药物相关药物相关 AEs, %Grade任何级别任何级
14、别3/4任何级别任何级别3/4手足皮肤反应451130腹泻26650脱发25 1 乏力20381皮疹20170高血压19210厌食13030恶心111111不良反应不良反应亚太研究：结论亚太研究：结论Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.索拉非尼延长亚太晚期索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存患者的总生存 中位总生存：中位总生存：6.5月月 vs 4.2月月 HR 0.68, P=0.014总生存延长总生存延长47%索拉非尼延长亚太晚期索拉非
15、尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间患者的至疾病进展时间 中位至疾病进展时间：中位至疾病进展时间：2.8月月 vs 1.4月月 HR 0.57, P0.001至疾病进展时间延长至疾病进展时间延长74索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好 内容 SHARP研究 ORIENTAL研究两项研究的比较亚太研究 (n=226) SHARP1(n=602)中位年龄（范围），年51 (23-86)67 (21-89)性别（男）, %8587ECOG 评分 (0/1/2), %26/69/554/38/8大血管侵润, %3538肝外转移, %6951BCLC 分期 (
16、B/C), %4/9617/82肝炎病毒感染状态 (HBV/HCV), %73/818/28肿瘤数量, % 11144 23531 32012 43513转移部位, % 肺5021 淋巴结3226基线特征显示亚太患者疾病分期更晚基线特征显示亚太患者疾病分期更晚1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.疗效相似疗效相似显著延长显著延长OS及及TTP亚太研究亚太研究SHARP研究
17、研究OS 的风险比的风险比P 值值OS延长百分比延长百分比0.68(0.50, 0.93)0.69(0.55, 0.87)0.01447 0.00144TTP 的风险比的风险比P 值值TTP延长百分比延长百分比0.57(0.42, 0.79)0.58 (0.45, 0.74) 0.00174 0.00173事件种类事件种类(NCI CTC Term)亚太研究（）亚太研究（）SHARP（）（）索拉非尼索拉非尼N = 149*安慰剂安慰剂N=75*索拉非尼索拉非尼N = 297安慰剂安慰剂N=302手足皮肤反应0.700.70食欲减退0.701.00.3腹泻2.704.71.7恶心0.7001.3
18、呕吐0.701.71.3出血 中枢神经系统出血 其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒细胞计数下降0.7 00.30高血压0.700.30.3疲劳1.301.73.0*可有效评估安全性患者严重不良反应发生情况相似耐受良好严重不良反应发生情况相似耐受良好 尽管亚太研究中入组患者比尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分研究分期更晚，索拉非尼在期更晚，索拉非尼在OS与与TTP方面显示的风方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似险比优势在两个研究中非常相似高度的可重复性和可比性高度的可重复性和可比性循证医学的真实应用与体现循证医学的真实应用与体现 研究证明索拉非尼在不同人种和不
19、同地域的研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期晚期HCC患者治疗中均显示临床获益患者治疗中均显示临床获益亚太研究和亚太研究和 SHARP研究：结论研究：结论1. Llovet et al NEJM 2008;359:378-390Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究)段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PF
20、S(段峰,王茂强等研究)连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）OS 12.0个月个月PFS 10.0个月个月段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文)TACE：HCC非手术治疗的首选方法 尽管外科手术是HCC治疗的首选方法，但仅30患者有机会接受手术 TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法:l 61.9的肝癌患者
21、接受介入治疗l TACE 占到介入治疗方式的91.44余正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7.中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.TACE治疗HCC面临的挑战与局限性挑战挑战复发转移复发转移率高，有研究称率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达术后发生肺转移者高达25.6%远期疗效有限，远期疗效有限，5年生存率欠佳年生存率欠佳，一般在，一般在5-15%之间之间局限性局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况肝癌临床治疗学2010 ;人民卫生出版社.吴孟超. 原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1):1-4SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究第
22、1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究2012 Gastrointestinal Cancers Symposium各国入组情况34%的患者来自亚太地区；的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国的患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区China 4601020304050新加坡新加坡奥地利奥地利加拿大加拿大澳大利亚澳大利亚比利时比利时台湾台湾美国美国德国德国法国法国西班牙西班牙意大利意大利韩国韩国中国中国随机分组的病例数随机分组的病例数2012 Gastrointestinal
23、 Cancers Symposium试验流程索拉非尼索拉非尼400mg bid安慰剂安慰剂入组标准入组标准 不可切除、多处结节不可切除、多处结节HCC Child-Pugh A，无腹水或肝，无腹水或肝性脑病性脑病 ECOG PS = 0排除标准排除标准 血管侵犯、肝外转移血管侵犯、肝外转移（VI/EHS） 计划行肝移植计划行肝移植 靶病灶曾经接受过局部治疗靶病灶曾经接受过局部治疗 既往既往TACE或全身治疗或全身治疗随随机机主要终点主要终点 至疾病进展时间至疾病进展时间 (中心影像学评估中心影像学评估) 次要终点次要终点 总生存期总生存期 至至VI/EHS的时间的时间 至无法治疗进展时间至无法
24、治疗进展时间 安全性安全性135791113151719TACE(可选的可选的)影像影像周期数(=4周)n=307在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗分层因子-地理区域（欧洲、北美、亚太地区）-甲胎蛋白（3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗终点终点指标指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率
25、血清AFP变化第第1次次TACE后后第第4-7天天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次索拉非尼：前一次TACE后后4-7天服用，天服用，下一次下一次TACE前前4-7天中断天中断索拉非尼索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA
26、2011.9.中期结果：联合治疗延长疾病进展生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 145.0 50 (中位) 280.0 25 -第1周期完成后时间未进展率生存患者95% CI下限95% CI上限亚太亚太- -中位中位TTP达达9.3个月个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 118.0 50 (中位) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后时间亚太亚太- -中位中位PFS达达9个月个月PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.中国亚组分析：疗效更优中国亚组中国亚组- -中位中位PFS 达达1
27、0.3个月个月中国亚组中国亚组- -中位中位TTP达达10.6个月个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 114.0 50 (中位) 319.0 25 523.0生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 114.0 50 (中位) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.中国亚组分析：中位OS达16.5个月生存百分比生存百分比 时间时间 (天天) 75 349.0 50 (中位) 495.0 25 -生存患者95% CI下限95% CI上
28、限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.联合治疗安全性良好患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC / PT总数12345缺失 皮肤及皮下组织疾病皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000 脱发25.223.12.00000 皮疹27.212.214.3 0.7 0 00 皮肤反应32.014.313.64.1 0 00胃肠功能疾病胃肠功能疾病23.814.36.13.4000 腹泻 13.6 8.83.41.4 0 00整体整体/ / 给药部位的反应给药部位的反应8.85.42.70.7000 疲劳 6.14.11.40.7000
29、异常实验室检查异常实验室检查8.80.70.77.5000 谷丙转氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸呼吸/ /胸腔胸腔/ /纵隔病变纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变神经系统病变3.43.400000 血管病变血管病变3.41.42.0 0000 高血压3.41.42.00000START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.小 结亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月 中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月四、索拉非
30、尼适用于：适合索拉非尼治疗的适合索拉非尼治疗的HCC人群应为：人群应为： 肝功能为Child-Pugh A或B级7 分 东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分02分； 存在门脉癌栓或远处转移， 存在淋巴结转移， 因各种原因无法接受手术者如患者存在合并症，或体力状况差（PS 12分），或不愿手术治疗等）。五、索拉非尼常见的不良反应皮肤粘膜毒性皮肤粘膜毒性腹泻腹泻血压升高血压升高HFSR患者患者减量比例减量比例8%5%11.4%7.4%3%IIIIII期期RCTRCTs s研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应
31、；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝功能障碍力和肝功能障碍Josep M. Llovet, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34. 患者停药比例患者停药比例乏力6%5%5%减量与停药减量与停药1 1、手足皮肤反应、手足皮肤反应 口服索拉非尼后出现最多的副反应口服索拉非尼后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻并达到最严重，后逐渐减轻
32、 疼痛感通常于疼痛感通常于6-76-7周明显减轻甚至消失周明显减轻甚至消失手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑皮肤变化或红斑 无疼痛无疼痛 无功能缺失无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变皮肤改变 痛感强烈痛感强烈 功能完全丧失功能完全丧失影响患者日常活动的影响患者日常活动的皮肤改变皮肤改变 可能会有痛感可能会有痛感 功能未受影响功能未受影响 可能会轻微影响日常活动可能会轻微影响日常活动1级2级3级手足皮肤反应常规处理一般治疗：一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用
33、润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解 Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.2 2、腹泻、腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制
34、：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加4 次次/天天每日大便次数比基线水平增加每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加46 次/天 ，需要静脉补液24 小时级别级别描描 述述1级级出现生命危险，例如血液动力学紊乱出现生命危险，例如血液动力学紊乱2级级3级级4级级腹泻分级*NCI CTCAE v3n 常规处理常规处理n避免可加重腹泻的食物避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因辛辣，油腻和咖
35、啡因)n避免大便软化剂和纤维素避免大便软化剂和纤维素n 药物治疗药物治疗n患者首次出现临床症状时即开始治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗n洛哌丁胺洛哌丁胺(易蒙停易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）、粘膜保护剂（如思密达）n标准剂量标准剂量(易蒙停易蒙停)：起始剂量：起始剂量4 mg，随后每，随后每4小时小时2 mg; 严重时起始剂量严重时起始剂量4 mg，随后每，随后每2小时小时2 mg腹泻处理手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关EJC,42,2006,548-5563、血压升高、血压升高高血压的监测与处理Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:1
36、0.1016/j.eururo.2007.11.037n 基线血压监测基线血压监测 - 关注隐性高血压关注隐性高血压n 全部患者治疗的前全部患者治疗的前6周每周进行血压监测周每周进行血压监测n 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！监测！高血压的监测与处理n标准抗高血压治疗：血管紧张素标准抗高血压治疗：血管紧张素受体受体阻滞剂、阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等等n优化药物选择优化药物选择(非肝代谢非肝代谢)： 缬沙坦缬沙坦(代文代文. 80320 mg Qd)； 阿替洛尔阿替洛尔(氨酰心安氨酰心安, 50100 mg Qd)
37、 HCTZ(海捷亚海捷亚, 12.5100 mg Qd); 替米沙坦替米沙坦 (美卡素美卡素, 2080 mg Qd)Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037n 血压难以控制血压难以控制 氨氯地平氨氯地平(络活喜，络活喜，2.510 mg Qd) 经过降压处理后血压仍持经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药考虑减量或停药 治疗治疗 应用索拉非尼应关注的其他问题 绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂
38、性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况肝功能状况是必须考虑的重要因素。NCI-CTCAENCI-CTCAE术语术语基线胆红素基线胆红素1.51.5 3 ULN安慰剂安慰剂 n=272n=272索拉非尼索拉非尼 n=266n=266安慰剂安慰剂 n=27n=27索拉非尼索拉非尼 n=24n=24所有级别高胆红素血症所有级别高胆红素血症9%9%6%6%7%7%42%42%级高胆红素血症级高胆红素血症6%6%4%4%7%7%33%33%ASTAST7%7%3%3%4%4% 4% 4%所有级别肝功能异常所有级别肝功能异常* *
39、7%7%9%9%11%11%25%25%级肝功能异常级肝功能异常 3%3%3%3% 0% 0% 4% 4%其他肝胆疾病其他肝胆疾病9%9%8%8%15%15%13%13%SHARP: 根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率* *注：注： NCI-CTCAE V3.0 NCI-CTCAE V3.0 肝功能异常定义：肝功能异常定义：1 1级级2 2级级 3 3级级 4 4级级 黄疸黄疸 扑翼样震颤扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷肝性脑病或肝昏迷 ULNULN：正常值上限：正常值上限高胆红素血症分级：高胆红素血症分级：1级（级（ULN-1.5ULN)，2级（级（1.5-3.0ULN), 3级（级
40、（3.0-10.0ULN)，4级（级（10.0ULN). 索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制： 间接胆红素在肝脏通过间接胆红素在肝脏通过UGTUGT酶（酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGTUGT途径，对于途径，对于UGTUGT酶酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高谢，造成总胆红素的升高关于胆红素升
41、高关于胆红素升高胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素水平胆红素水平索拉非尼剂量索拉非尼剂量ULN-1.5ULN1.5- 3.0ULN400 mg bid400 mg qd 3.0ULN不建议使用索拉非尼总胆红素正常上限为总胆红素正常上限为2525u ug/Lg/L，5050u ug/Lg/L时可识别黄疸时可识别黄疸肝功能相关问题总结肝功能相关问题总结关注胆红素水平及凝血功能（关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板）、血小板）肝功能急性损伤时，减量或停药肝功能急性损伤时，减量或停药展望：寻找预计疗效作用的生物学指标, 胆管细胞癌索拉非尼已被 FDA 批准治疗手术无法切除HCC;然而尚无有力证据可证实辅助治疗可降低肝癌根治术后复发率。进展期 HCC 患者的中位生存期通常 1 年, 探讨更有效的单药治疗或索拉非尼联合治疗十分必要。
