1、结肠癌肝转移 1 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)肝转移是一个重要的临床问题。肝脏是结直肠癌患者主要的转移部位，尽管2/3的肝转移患者有肝外播散，但还是有一些患者转移灶局限在肝脏。 对仅有肝转移的患者，可考虑用局部治疗代替全身化疗，也可将两者联用。2 对CRC肝转移的现有局部治疗包括：手术切除、热消融、肝脏局部动脉内化疗、化疗性栓塞、放射性栓塞和放疗(包括立体定向放疗)。其中，由于手术治疗可带来长期无复发生存平台期，故仍为金标准。 不过诸如立体定向放疗的新型技术在理论上可能对部分患者产生相似的长期获益。3 对仅有肝转移的结直肠癌，手术切除是最可能治愈患者的手段。在进行外
2、科治疗的病例系列研究中，切除术后5年生存率24%-58%，平均40%，手术死亡率通常小于5%。高龄、有共存的内科疾病及同期进行肝脏和结肠切除的亚组，其手术相关死亡率可能更高，且长期结局可能更差。例如，一项基于人群的回顾性报道中，有3957例美国“医疗照顾”保险参加者因CRC肝转移接受了肝切除术，其5年生存率仅25%。尽管如此，最有效的全身化疗方案的5年生存率仅为10%-11%，其中也仅有约1/5的患者能获得持久疾病缓解。4 从长期来看，部分接受肝转移灶切除术的患者可能获得长期无复发生存，且可能得到治愈。肝转移灶切除术后，约1/3的5年生存者会死于癌症，而10年生存者似乎可代表治愈。一项分析显示
3、，连续的612例接受结直肠癌肝转移切除术并随访至少10年的患者，有102例(17%)为真正的10年生存者，而在10年生存期之后仅有1例死于特定疾病。 因为生存获益明显，只要可行手术切除即为首选。由于近些年“可切除”的概念范围得到了延伸，故单纯肝转移患者中适合接受有治愈可能的切除术者的占比发生了变化。5 可以肯定地说，由于肿瘤大小、部位、多灶性或肝保留不足，大部分转移性病变患者不太可能经手术得到治愈。 起初不可切除的肝转移患者中，有10%-20%经新辅助化疗可能转化为可切除病例。其余患者可能宜接受姑息性化疗。6 适当的患者遴选对于确保最佳的围手术期和长期肿瘤学结局至关重要。确定患者是否适合接受切
4、除术时，主要应考虑下列因素： 患者因素，如重要的共存内科疾病。 肿瘤因素目前使用4种临床风险评分根据患者复发的可能性对其进行分层。我们可能会考虑让高风险患者在切除之前先接受化疗，以评估肿瘤的生物学特征(即，若转移灶进展迅速，在化疗期间即扩散到肝脏之外，则患者可免于接受不必要的手术)。7FongFong1 1、无病间隔、无病间隔1212个月个月2 2、转移灶数量、转移灶数量1 1个个3 3、CEACEA水平水平200ng/ml200ng/ml4 4、最大肝转移瘤直径、最大肝转移瘤直径5cm5cm5 5、存在原发灶淋巴结转移、存在原发灶淋巴结转移低：低：0-20-2分分高：高：3-53-5分分No
5、rdlingerNordlinger1 1、年龄、年龄6060岁岁2 2、原发灶、原发灶pT3pT33 3、原发灶存在淋巴结转移、原发灶存在淋巴结转移4 4、无病间隔时间、无病间隔时间2424个月个月5 5、肝转移灶数量、肝转移灶数量3 3个个6 6、最大转移瘤直径、最大转移瘤直径5cm5cm低：低：0-20-2分分中：中：3-43-4分分高：高：5-65-6分分8CRS评分越高，术后复发风险越大，围手术期化疗获益越大。NagashimaNagashima1 1、原发灶、原发灶pT3pT32 2、原发灶存在淋巴结转移、原发灶存在淋巴结转移3 3、肝转移瘤数量、肝转移瘤数量3 3个个4 4、最大
6、肝转移瘤直径、最大肝转移瘤直径5cm5cm5 5、可切除的肝外转移瘤、可切除的肝外转移瘤低：低：0-10-1分分中：中：2-32-3分分高：高：4 4分分Konpke1、肝转移数量42、CEA200ng/ml3、同步性肝转移低：0分中：1分高：2分9 对于结直肠癌肝转移的患者，通常计算四个临床风险评分来预测肝切除术后的预后，这些评分都是在没有化疗的情况下进行手术的患者中得出的。 一项研究表明，除Konopke评分外，其余评分均与DFS相关，但只有Nagashima评分可以预测OS。对于切除术前接受了化疗的患者，除Konopke评分外，其余评分均可以预测DFS和OS。不幸的是，这些评分系统都不能
7、预测疾病特异生存率。10 遗憾的是，这些评分系统无一能预测疾病特异性生存率，尤其是5年后的。临床上，这些工具最常用于在与患者共同制定治疗计划时讨论结局及做治疗决策。日后可能结合分子学特征对这些评分进行改良，这将改善患者遴选过程。 解剖因素还必须考虑解剖因素。虽然过去的CRC肝转移切除指南根据病灶数量、肿瘤大小和切缘设定限制条件，但当今的多学科共识指南仅将可切除的CRC肝转移灶定义为：可在保留充足的剩余肝组织的前提下完全切除的肿瘤。换句话说，如果可通过转移灶切除术实现完全(R0)切除，且残留肝脏足以行使功能，则不应因其他负面预后因素而否决手术方案。11 虽然通常认为起初无法切除的单纯肝转移患者可
8、能在诱导化疗后变为可切除，但经肝脏外科医生对肿瘤可切除性进行初始评估发现，属于该情况的患者可能不超过10%-20%。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的最新指南建议，将mCRC起初似乎无法切除的患者分为有转化可能和无转化可能2大类。对于病变不能转化为可切除的患者，应提请姑息性全身性化疗；而对有希望转化为可切除病变的患者，宜先行诱导化疗，后重新评估可切除性。12我 们 同 意 美 国 肝 胆 胰 协 会 、 消 化 道 外 科 学 会 和 肿 瘤 外 科 学 会 于 2 0 0 6 年 共 识 会 议 上 制 定 的 指
9、 南 ， 该 指 南 指 出 ： 在 接 受 肝 切 除 术 的 C R L M 患 者 中 ， 切 缘 阳 性 与 局 部 复 发 率 更 高 和 O S 更 低 有 关 ， 应 尽 可 能 避 免 。虽 然 获 得 较 宽 ( 1 c m ) 切 缘 仍 是 肝 切 除 术 的 目 标 ， 但 预 计 切 缘 2 0 % ； 化 疗 后 肝 脏 3 0 % ) 。只 要 患 者 是 经 过 仔 细 挑 选 且 可 实 现 肝 内 、 外 病 变 完 全 切 除 ( 切 缘 阴 性 ) ， 则 不 应 再 将 存 在 肝 外 病 变 视 为 肝 切 除 术 的 绝 对 禁 忌 证 。 针 对
10、 最 后 一 点 ， 不 再 将 与 C R L M 相 关 的 肝 门 淋 巴 结 转 移 视 为 手 术 的 绝 对 禁 忌 证 。 单 纯 肝 门 淋 巴 结 受 累 的 结 局 优 于 肝 总 动 脉 或 主 动 脉 旁 淋 巴 结 也 受 累 。13 异时性肝转移灶的治疗异时性肝转移灶的治疗 异时性肝部mCRC通常在原发性CRC被 切除后发生，因此，其手术治疗与其他肝部病灶的没有区别。 新辅助化疗对此类患者(尤其是病变起初即可切除的患者)的作用 存在争议，详见下文。 双叶广泛病变双叶广泛病变 虽然肝两叶均有明显转移灶的患者无法通过单 次手术治愈，但仍可通过2次手术达到治愈性切除。第一
11、次手术 战略性切除转移灶。然后予以全身性化疗以控制残余病灶，同时 让患者进行恢复，残留肝组织进行增生。第一次手术后可进行门 静脉栓塞以促进肝脏增生。14 对接受术前门静脉栓塞的患者，应在等待肝脏增生的同时继续给 予新辅助化疗，因为这可显著减慢肝脏肿瘤的进展，且不会抑制 肝增生。 如果4-6周后肝增生程度足以防止肝衰竭，则可行第二次手术以 去除肝部残留的mCRC。不幸的是，多达1/4的患者因疾病进展未 能接受第二次手术。15肝部同时性mCRC的外科切除方法更复 杂。患者可选择同时切除原发性肿瘤和转移灶或分期切除，后者可先 切除结直肠癌(经典方法)，也可先切除肝转移灶(反向方法)。系统评价 和me
12、ta分析显示，无论选择哪种方法，结局无差异。因此，应根据患 者的具体情况来确定采取分期切除还是同时切除，以及分期切除采用 经典方法还是反向方法。一般从患者角度看，同时切除原发肿瘤和肝 转移灶明显更好。肝脏同时性mCRC患者的治疗通常涉及多学 科、多方法，包括化疗、(有时)放化疗(原发肿瘤位于直肠的患者)、外科手 术，还可能涉及其他局部区域性治疗。此类患者无标准治疗方法。特别是新 辅助化疗的作用尚存在争议(尤其是对于肝转移灶起初即可切除的患者)。16 原发性肿瘤和转移灶的切除时机和顺序主要取决于症状紧急程度 和疾病负担，一般而言： 已存在原发性CRC症状(例如，出血、梗阻或穿孔)的患者应先切除
13、结直肠部位的原发性肿瘤。如采取肝脏优先的方法，则原发性 CRC相关并发症风险会增高。17 原发性CRC未引起症状的患者可能接受同时性或分期切除术，具体取决于肝脏受累 的程度： 若患者原发性结直肠癌灶位置比较乐观(例如，右结肠)，且肝转移 灶有限，可接受同时性切除。 双叶广泛性病变患者接受经典型(结直肠优先)2期手术治疗有益。 要对此类肝脏广泛性mCRC进行R0切除，通常需将解剖性切除与多 处局部肝切除联合进行。这通常无法在单次手术内完成，因为肝 衰竭风险较高。采用经典方法，则在切除结直肠原发性肿瘤的同 时，将预备保留的肝脏上的转移灶进行部分切除，留下日后可 通过解剖性切除治疗的肝脏部分的肿瘤。
14、然后对残余肿瘤部位的门静 脉血流供应进行栓塞。未来残留肝脏部分充分增生后，可通过二次手术 对残留病灶进行规范的解剖性切除。18 不过，部分患者可能宜接受肝脏优先的两期手术。例如，局部晚 期直肠癌(T4期且/或肿瘤体积大，或有广泛淋巴结受累)患者通常 需接受术前强化治疗，即先接受诱导化疗再行放化疗，而非单行 放化疗。若此类患者存在可能可切除的同时性肝转移灶，可能适 合行反向(肝脏优先)两期切除术：诱导化疗4个月后，通常先行肝 切除术；再过2-4个月，一经完成放化疗，即行结直肠癌灶切除， 之后可选择再进行2个月的化疗。若等到可进行同时切除后(6-8个 月后)再行肝切除，可能会加重化疗诱导的肝脏变化
15、，增加术后肝 衰竭的风险。19 全身化疗疗效的不断提升，激发起大家对肝切除前术前或全身新辅助 化疗的关注。初始全身性化疗经常用于进行转移灶切除术前(尤其是同 时性转移的患者)，其作为评估转移病变自然病程的一种手段。然而， 尽管真实的发生率可能较低，但新辅助全身性化疗还有可能使最初不 能被切除的大的或者处于关键位置的肝脏转移瘤转化为可切除病变。 新辅助化疗的最佳选择标准、具体的方案和使用时间，以及在表现出 同时性转移的患者中化疗与手术结合的最佳方法均尚未确定。 在接受奥沙利铂或伊立替康为基础的新辅助化疗后进行切除术的 患者中，肝毒性和较高的围手术期并发症发生率的报道越来越多，这 多少降低了对新辅
16、助治疗的热衷程度，尤其对于初始可切除的肝转移 灶数量很少的患者。20 因此，我们建议采取下列方法： 对低危(健康状况良好、病灶不多于4个、异时性转移灶、仅肝脏有转移灶)、肝转移灶可能可切除的患者，应该选择初始手术而非新辅助化疗，随后进行术后化疗。(参见下文病变起初可切除的患者) 对高危、肝转移灶临界可切除或不能切除的患者，首选新辅助化疗。(参见下文转移灶起初不可切除的患者) 不管选择何种具体方案，新辅助化疗的治疗时间应该是有限的，应每隔6-8周以放射影像学评估一次疗效，一旦转移病灶转化为明显可切除性病变即应进行手术治疗。肝切除术距离化疗完成的时间应该至少需要4周，如果治疗方案中包含贝伐珠单抗，
17、应间隔6-8周。21 与不加用贝伐珠单抗的方案相比，在奥沙利铂或伊立替康为基础的方案中加用贝伐珠单抗能引起肿瘤消退发生率小幅增高63。然而，获得这些优势的代价是明显的治疗相关毒性。 贝伐珠单抗可引起干扰转移灶切除术的严重并发症，例如脑卒中和动脉血栓栓塞事件(大约2%)、肠穿孔(2%)和出血(3-4级，2%)。另外，贝伐珠单抗可能妨碍伤口愈合和肝脏再生，这可能影响转移灶切除术的安全性，尤其是在应用贝伐珠单抗后不久就实施手术时。22 然而，目前关于术后并发症的发病率和最后一剂贝伐珠单抗距离手术时间的 数据是不一致的： 至少一些数据提示，贝伐珠单抗距离手术的时间可以缩短至5周而未增加围 手术期并发症
18、64。 社区BRiTE(Bevacizumab Regimens Investigation of Treatment Effects，贝伐珠单抗 方案治疗效果的调查)观察性队列研究的一项报告指出，521例应用贝伐珠单抗后接 受手术的患者中，在手术前2周、2-4周、4-6周、6-8周或8周接受最后一剂贝 伐珠单抗，严重伤口并发症发生率分别为10%、3%、3%、6%和2%75。 其他研究没有发现术后并发症与最后一剂贝伐珠单抗距离手术天数(60日 vs 60 日)具有相关性68。 在奥沙利铂为基础的新辅助化疗方案中加用贝伐珠单抗可能降低奥沙利铂相关肝窦损害的 发生率和严重程度56,71,76-79
19、。然而，这个发现尚未在前瞻性研究中得到证实。23 有关肝脏mCRC全身性化疗和手术切 除的联合并无唯一的“正确”方法，有关专家在此类患者的治疗方 面各自持不同意见。在一些医疗中心，对于肝转移灶可切除的原 发性结肠癌患者，若其转移灶不超过4个且健康状况良好，可能 可直接手术切除，而非先行化疗，除非期望化疗可显著降低手术难度。 该做法符合NCCN指南，后者认为：对于大多数病变起初可切除的患者， 优选直接手术切除，而非新辅助治疗。 对于一般状况和日常生活活动能力良好的患者，如果有4个以上转移灶(除 非所有病灶在一叶上)，放射影像学上怀疑肝门淋巴结受累，或左右两叶受累 (即肿瘤同时累及左半和右半肝的任
20、何节段)，我们建议先行全身化疗再行手 术重新评估。24 其他一些医疗中心会为几乎所有肝转移灶可能可切除的患者进行术前2-3个周期的化疗，某种程度上是为了选择出最有可能通过切除术获益的患者82。术前全身性化疗期间，早期即呈侵袭性的病变可进展得较为明显，以便就手术进行再评估。如果是广泛的疾病进展，切除术可能没有特别的益处。另一方面，如果疾病缓解或稳定，可尝试切除原发灶和转移灶。 重点在于，若选择了术前化疗，应尽可能减少其周期数。应每隔6-8周采用放射影像学方法评估一次疗效，一旦转移灶明显可切除，就应行手术治疗。25 我们认为，即使对于异时性肝转移灶可能可切除的患者，先进行手术也是合理的选择。一项欧
21、洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)试验 探讨了围手术期化疗能否改善肝转移切除术患者生存的问题，该 研究纳入了364例之前未接受过奥沙利铂治疗、转移灶不超过4个 的患者，并随机分配其接受联合或者不联合FOLFOX 4奥沙利铂 联合亚叶酸(leucovorin, LV)和短期输注FU化疗的肝切除术。 化疗组术前和术后各接受了12周的化疗。重要的发现如下：26 182例分配至化疗组的患者中，67例有客观缓解(4例完全缓解)；而11例有疾 病进展，其中8例被认为不再适合切除术。总体成
22、功切除率为83%，与单纯手术组的 成功切除率(84%)相当。因此，关于初始化疗可能造成可切除病灶变为不可切除的问 题，在该研究中并没有得以体现。而且，先行化疗改进了肝切除患者的选择。在先 行手术的170例患者中有18例(11%)进行了非治疗性剖腹手术，相比之下，在先行化 疗的159例患者中仅有8例(5%)进行了非治疗性剖腹手术。 化疗组术后并发症发生率明显增高(25% vs 16%)。接受围手术期化疗组患者肝功能衰竭(7% vs 5%)、胆瘘(8% vs 4%)和腹腔内感染(7% vs 2%)比例更高。不过，术后死亡率不高于单纯手术组 (1例 vs 2例)。 最新数据表明，在中位随访8.5年时
23、，化疗组5年无疾病进展生存率有增长的趋势，但无统 计学意义(38% vs 30%，HR 0.81，P=0.068)84。分析中去除不合格病例后，差异有统计学意义。 化疗组5年总体生存率无明显改善(51% vs 48%，死亡HR 0.88，95%CI 0.68-1.14)。27 因此，对可能被切除的异时性结直肠癌肝转移患者，先行化疗与先行 切除术相比是否有净受益尚不确定。我们通常倾向于立即切除而非先 行化疗。但这些决定常常必须个体化对待，要考虑下列问题： 是否存在充分的风险或提示存在可能的不良肿瘤生物学特征，以至于 增加另一个因素(即化疗时进展)就足以否定了切除术的可行性？ 化疗导致的任何程度的
24、肝脏损伤都可能是明显有害的？ 是否肿瘤目前虽可切除，但稍微有一点缓解即会使手术难度明显降低 (例如，使外科医生更容易做到手术的切缘阴性、更容易避免重要的肝 静脉或使开腹手术转为腹腔镜切除)？ 患者是否曾经完成了FOLFOX辅助化疗？如果完成，那是多久以前？ 患者的肿瘤是否存在RAS或BRAF突变从而预示着切除后结局较差？28方案选择 初始可切除的肝转移患者的新辅助治疗最佳方案尚未确立。NCCN指南建议：FOLFOX、FOLFIRI或XELOX，可选择联合贝伐珠单抗；FOLIRI可选择联合西妥昔单抗或帕尼单抗（ras基因野生型） 或者FOLFOX，可选择联合帕尼单抗或者西妥昔单抗（ras基因野生
25、型）。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2016年更新的共识指南建议此类患者使用FOLFOX或者XELOX。 我们认为下列方案为合理选择： 单用FOLFOX； FOLFOXIRI 若患者接受过FOLFOX辅助治疗，且肿瘤位于左侧并无RAS/BRAF突变，我们单用FOLFIRI或者FOLFIRI+西妥昔单抗。越来越多研究表明，原发部位会影响抗表皮生长因子受体类药物的疗效，我们避免对右侧原发性肿瘤使用抗EGFR类药物，即使其为RAS/BRAF野生型。29 考虑到获益较小和重大并发症的风险，我们在这种情况下并不应用贝伐珠单抗。 由于至少部分试验中增加西妥昔单抗可增加收益也可能使结局恶化，我们即使对ras/
26、braf野生型患者也不会先使用FOLFOX联合西妥昔单抗或帕尼单抗。例如，新的EPOC试验将272例KRAS野生型转移灶可切除的mCRC患者随机分配至FOLFOX联合或不联合西妥昔单抗组，术前术后各化疗12周，加用西妥昔单抗组的无进展生存期明显较短（14.1个月vs20.5个月）。 然而，评价在一线含奥沙利铂的方案中加用抗表皮生长因子受体药物的随机临床试验的数据结论不一，其他一些研究不同意加用EGFR。30转移灶初始不可切除的患者 初始不可切除的肝转移患者先行化疗是合理选择。能够降低转移灶的分期，使真正转移灶不能切除的患者通过化疗转化为可切除的病灶的可能性仅有10%-15%。另外，术前更长时间
27、的化疗增加肝毒性和术后并发症的可能。肝切除前的化疗疗程数应控制在最少。应每隔6-8周通过放射影像学方法评估一次疗效，一旦转移灶可切除时，就应行手术治疗。 有人提出用转化治疗代表在初始不可切除的仅限于肝转移的结直肠癌患者中应用的诱导化疗。据报道“初始不可切除”肝转移患者中，12%-33%有充分的客观缓解允许实施随后的完全切除术。5年平均生存率30%-35%，结果远优于单纯化疗（即使应用最有效的方案，5年的生存率也只是10%-11%）所期望的结果。31 然而，这些报道中对“初始不能切除”的定义是主观的，部分取决于肝外科医生的积极性。我们的经验是，真正不能手术切除的患者，通过新辅助化疗转化为可切除的
28、比例相当低（对于很积极的外科医生，也仅大约5%-15%）。 即使应用最有效的方案，新辅助化疗后病理学完全缓解率仅约4%-9%。大部分放射影像学完全缓解的病灶（在一项病例系列研究中占83%），仍有活性肿瘤成分。因此即使是临床上完全缓解的病例，仍然需要切除术。32方案选择： 对于被判断为”初始不可切除“但实际上可能可切除或可切除性处于边缘状态的mCRC，我们优选下列方案： 单用FOLFOX； FOLFOXIRI 或对于不位于右侧的RAS/BRAF野生型患者，我们采用FOLFIRI联合西妥昔单抗或帕尼单抗。考虑到化疗对肝脏的毒性，不管应用什么方案，都应将术前化疗周期数限制在4个。转化治疗的最佳化疗方
29、案尚未确定。一般而言： 1、鉴于转移瘤初始不可切除者的化疗缓解率和随后的手术切除率之间具有密切的相关性，通常选择客观缓解率高的方案。2、考虑到贝伐珠单抗治疗相关毒性和这个药物联合奥沙利铂方案时总体反应率仅轻度提高，我们首选奥沙利铂为基础的联合方案而不加用贝伐珠单抗，或者FOLFOXIRI（年轻、体健且能耐受的患者）。33 3、其他人优选FOLFOX或FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。目前关于在转移灶切除之前联用FOLFOXIRI+抗EGFR药物的研究资料尚缺乏，若对此类患者选择生物药剂，许多医生首选贝伐单抗，即使患者为左侧野生型。 4、若患者为异时性转移，且在之前12个月内已接受FOLFOX辅
30、助化疗，可选择FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗或帕尼单抗。 5、 FOLFOXIRI同时包含奥沙利铂和伊利替康的方案能否获得更高的可切除率尚不清楚。据一些试验和汇总分析报道，肝转移灶起初不可切除的患者接受FOLFOXIRI方案治疗后成功切除率较高，但其他研究未得出该结论。34加用生物制剂的收益 据说，在含奥沙利铂或伊利替康的化疗基础上加用生物制剂可能增加可切除的患者并改善结局，但这并未得到证实。下面是一些资料： 1、针对EGFR靶向药物治疗最多能带来一些小幅收益。CELIM应用西妥昔单抗新辅助治疗不可切除结直肠癌肝转移II期随机试验中，西妥昔单抗联合伊利替康或联合奥沙利铂为基础的方案显示切
31、除率高达34%，但因缺乏未接受西妥昔单抗的对照组而妨碍了评价西妥昔单抗在其中的作用。 2、CRYSTAL或OPUS这两项随机试验显示，在伊利替康或奥沙利铂为基础的方案上联合西妥昔，切除率有轻度提高，分别从3.7%提高到7%，和从2.4%提高到4.7%。在OPUS试验中，当分析限于KRAS野生型患者时，可切除率从4%提高到10%。但这些数据分析只基于数量很少的患者（73例FOlFOX化疗中3例VS 61例FOLFOX联合西妥昔单抗中的6例）。35 中国的一项小型试验也表明了添加西妥昔单抗的益处，该试验纳入了138例起初不可切除的肝部KRAS野生型mCRC患者，将其随机分配至联合或不联合西妥昔单抗
32、的化疗组（FOLFIRI或者改良的FOLFOX6）。西妥昔单抗组的R0切除率为26%，单纯化疗组为7%。无论采用哪个化疗方案均有获益。 另一方面，新的EPOC试验（FOLFOX联合或不联合西妥昔单抗，术前术后各化疗12周）显示对可能可切除的肝转移患者，加用西妥昔单抗组的无进展生存明显较短（14.8个月vs24.2个月）。 在大型随机试验中，XELOX或FOLFOX基础上加用贝伐珠单抗仅能中度提高切除率（8.4%vs单纯化疗6.1%）。 将两种单抗治疗加入细胞毒性方案中未能带来任何益处，不推荐使用。36共识指南 NCCN指南认为下面任一方案均为合理选择： FOLFOX xelox、或FOLFIR
33、I ，联合或不联合贝伐珠单抗。 FOLFOX 、或FOLFIRI联合或不联合帕尼单抗； 或FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗。 FOLFOXIRI联合或不联合贝伐单抗。 对于12个月内接受过FOLFOX辅助化疗的异时性转移患者，可选择用FOLFIRI或伊利替康，联合或不联合贝伐珠单抗；或FOLFIRI或伊利替康，联合西妥昔单抗或帕尼单抗。 对于被判断为初期不可切除但实际可能可切除的异时性mCRC患者，若其肿瘤为RAS野生型/BRAF突变型，且在过去的12个月内接受过含奥沙利铂的辅助化疗，则转化治疗也可选择威罗菲尼+EGFR抑制剂和伊利替康。但我们不赞成这一新辅助方案推荐，我们认为BRAF V
34、600E突变型mCRC患者应该很少（即使有）接受肝转移灶切除术。不过，该领域存在争议。37 NCCN指南进一步推荐，如果手术切除目标合理，患者应每2个月进行一次再评估来确定是否转化为可切除病灶。 另一方面，ESMO更新指南认为： 对于RAS/BRAF野生型患者，宜采用细胞毒双药治疗+一种抗EGFR抗体，或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合治疗，而不太适用细胞毒双药+贝伐珠单抗方案。 对RAS突变型肿瘤患者，宜选择细胞毒双药+贝伐单抗，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联合治疗。38辅助治疗 肝转移灶完全切除术后的最佳治疗策略不明确。目前缺乏随机对照研究来指导转移灶切除术后的临床实践，我们建议完成6个月的全身化疗（含新辅助治疗阶段的疗程）。 虽然有关生存收益的数据贫乏，但NCCN最新指南仍推荐：接受mCRC切除术的患者应以有效的全身性化疗方案进行共约6个月的围手术期治疗。 因现有研究资料显示，伊利替康+5-FU、西妥昔单抗和贝伐单抗的辅助治疗缺乏获益，故我们不应该选择FOLFIRI和任何含西妥昔单抗和贝伐单抗的方案。此类患者应优选选择接受单用FOLFOX或XELOX方案。39 谢谢！40
