1、原发性肝癌治疗现状及展望原发性肝癌治疗现状及展望Add Your TextconceptConceptConceptConcept 全球新发病例全球新发病例 626,162626,162 中国病例占中国病例占5555，约约344,000344,000 男性高发于女性男性高发于女性 (2.67 : 1)(2.67 : 1)中国是肝癌发病重灾区中国是肝癌发病重灾区0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000Age-standardised incidence ra
2、tes per 100,000 男性发病率男性发病率:34.7/100,000:34.7/100,000（292,966292,966例）例）女性发病率女性发病率:13.7/100,000:13.7/100,000（109,242 109,242 例）例）男性死亡率男性死亡率:34.1/100,000:34.1/100,000（226,830226,830例）例）女性死亡率女性死亡率:13.1/100,000:13.1/100,000（105,249105,249例）例）内 容原发性肝癌（简称肝癌，原发性肝癌（简称肝癌，HCCHCC）治疗规范治疗规范治疗方法选择及评价治疗方法选择及评价展望展望
3、内 容原发性肝癌（简称肝癌，原发性肝癌（简称肝癌，HCCHCC）治疗规范治疗规范治疗方法选择及评价治疗方法选择及评价展望展望评估全身状态，并发症全身状态，并发症体质评分体质评分 KPS KPS( (KarnofskyKarnofsky) )，ECOGECOG( (美国东部肿瘤协作组）美国东部肿瘤协作组）肝功能肝功能 Child-Pugh Child-Pugh，吲哚氰绿，吲哚氰绿(ICG)(ICG)清除清除试验试验 分期分期 TNM TNM， 巴塞罗那巴塞罗那分级分级描述描述0完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制1重体力劳动受限，但可以走动并可以从
4、事轻体力劳动，重体力劳动受限，但可以走动并可以从事轻体力劳动，例如：轻家务劳动和办公室工作例如：轻家务劳动和办公室工作2能够走动和自理，但无法从事任何工作，能够走动和自理，但无法从事任何工作，白天卧床时间不超过白天卧床时间不超过50%3仅具有部分自理能力，需要卧床，卧床时间白天超过仅具有部分自理能力，需要卧床，卧床时间白天超过50%4无任何自理能力，完全卧床不起无任何自理能力，完全卧床不起5死亡死亡项目项目/评分评分123单位单位胆红素胆红素34(50(3)mol/L(mg/dL)白蛋白白蛋白353.5 28-352.8-3.5282.8 g/Lg/dL 凝血酶原凝血酶原 时间（时间（INR）
5、 1-3(6(2.2)秒秒(延长延长) (-)腹水腹水无无少少中中-肝性脑病肝性脑病无无-Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15Child A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-15GIDEON GIDEON 研究第二次中期分析结果研究第二次中期分析结果大于大于15001500例伴肝功能不全例伴肝功能不全HCCHCC患者的临床研究结果患者的临床研究结果治疗开始时间（天）治疗开始时间（天）治疗开始时间（天）pChild-Pugh BChild-Pugh B期较期较Child-Pugh AChild-Pugh A期患者肝脏相关不良事件
6、发生率高，但药期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似物相关不良事件发生率相似p该初步结果显示该初步结果显示Child-PughChild-Pugh评分是总体生存的预测因子评分是总体生存的预测因子临床分期临床分期 巴塞罗那临床分期（巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging SystemLiver Cancer (BCLC) Staging System）分期分期PSTPST肿瘤特征肿瘤特征肝脏功能评分肝脏功能评分0 0期（极早期肝癌）期（极早期肝癌）0 0单个肿瘤单个肿瘤2c
7、m2cmChild-Pugh AChild-Pugh AA A期（早期期（早期HCC)HCC)0 0单个肿瘤单个肿瘤Child-Pugh ABChild-Pugh ABB B期（中期期（中期HCCHCC）0 0多个肿瘤多个肿瘤Child-Pugh ABChild-Pugh ABC C期（进展期期（进展期HCCHCC）1212血管浸润或肝外转血管浸润或肝外转移移Child-Pugh ABChild-Pugh ABD D期（终末期期（终末期HCCHCC）3434任何肿瘤任何肿瘤Child-Pugh CChild-Pugh CHCCHCC治疗的发展史治疗的发展史19世纪末世纪末1950s1960s肝
8、切除术肝切除术肝叶切除肝叶切除肝移植肝移植197080s介入治疗介入治疗术后辅助化疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗分子靶向治疗 SHARP Oriental 19941994年首项术后年首项术后TACE RCT TACE RCT 发表发表1990s 20012001发表首项术后发表首项术后化疗化疗MetaMeta分析分析免疫治疗免疫治疗 9090年代初年代初兴起兴起IFNIFN等治疗病等治疗病毒肝炎性毒肝炎性HCCHCC 18881888年，年，LangenbuLangenbuchch有目的有目的地成功施地成功施行了第一行了第一例肝切除例肝切除术术 1954 1954 年，年，Couina
9、udCouinaud提出较为提出较为完备的肝完备的肝脏八段法脏八段法功能解剖功能解剖 19631963年年ThomasThomas StarzlStarzl等人完成等人完成了首例人肝移植了首例人肝移植 放疗放疗19651965年，年，IngoldIngold等等首次报道首次报道了了4040例肝例肝癌患者的癌患者的放疗效果放疗效果小肝癌切除小肝癌切除化疗化疗 多项化疗多项化疗RCTRCT未显未显示生存获示生存获益益 根治手术根治手术 姑息手术姑息手术 肝移植肝移植 消融治疗（射消融治疗（射频、微波、无频、微波、无水乙醇）水乙醇）肝动脉介入治肝动脉介入治疗（疗（TACETACE等）等）精确放疗（适
10、精确放疗（适形，或立体定形，或立体定向）向）分子靶向治疗分子靶向治疗化疗化疗中医药中医药支持对症治疗支持对症治疗治疗手段手术治疗手术治疗局部治疗局部治疗系统治疗系统治疗HCCHCC0 0期期PST 0，Child-Pugh A级级A-CA-C期期PST 0-2,Child-Pugh A-B级级D D期期PST2,Child-Pugh C级级极早期（极早期（0）1 HCC2cm 原位癌原位癌早期（早期（A）1个个HCC或或3个结节个结节3cm，PST 0中期（中期（B）多结节，多结节，PST 0晚期（晚期（C）门脉侵犯门脉侵犯,N1,M1,PST 1-2终末期（终末期（D D）1 1个个HCCH
11、CC3 3个结节个结节3cm3cm门脉压力门脉压力/ /胆胆红素红素正常正常升升高高相关疾病相关疾病无无有有手术切除手术切除肝移植肝移植消融术消融术TACE索拉非尼索拉非尼根治疗法根治疗法姑息疗法姑息疗法对症治疗对症治疗HCCHCCPS 02PS 34血管侵犯血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况全身状况肝功能肝功能肝外转移肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目肿瘤数目TACETACE手术切除手术切除放疗放疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗系统化疗1个23个4个肿瘤大小肿瘤大小3cm3cm治疗选择治疗选择TACETACE手术切除手术切除+ +局部消融局部消融肝移植肝移植手术切手
12、术切除除局部消局部消融融3cm3cm肝移植肝移植手术切除手术切除TACE+TACE+消消融融肝移植肝移植 5cm5m 支持治疗 肝移植 TACE放疗放疗分子靶向治疗分子靶向治疗系统化疗等系统化疗等支持治疗支持治疗中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议内 容原发性肝癌（简称肝癌，原发性肝癌（简称肝癌，HCCHCC）治疗规范治疗规范治疗方法选择及评价治疗方法选择及评价展望展望手术治疗手术治疗适应症适应症（1 1）患者的基本条件：一般情况良好，无明）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正
13、常，或仅有轻度损害能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A(Child-Pugh A级级) )，或肝功能分级属或肝功能分级属B B级，经短期护肝治疗后恢复级，经短期护肝治疗后恢复到到A A级；肝储备功能级；肝储备功能( (如如ICGR15)ICGR15)基本在正常范基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤（2 2）根治性肝切除的局部病变，必须满足）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%30
14、%30%多发性肿瘤，结节多发性肿瘤，结节33个，且局限在肝脏的个，且局限在肝脏的一段或一叶内一段或一叶内（3 3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，5cm5cm，位于位于2-62-6肝段肝段（4 4）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件：条件：3-53-5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除；限性切除；肿瘤局限于相邻的肿瘤局限于相邻的2-32-3个肝段或半肝内，无瘤肝个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%50%以以上；上
15、；肝中央区肝中央区( (中叶或中叶或、段段) )肝癌，无瘤肝组肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%50%以上；以上；肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗；结清扫或术后治疗；周围脏器受侵犯者一并切除。周围脏器受侵犯者一并切除。病灶数量病灶数量/ /大小及肝功能是各国指南推荐大小及肝功能是各国指南推荐手术治疗时共同考虑的因素手术治疗时共同考虑的因素组织区域或国家治疗推荐NCCN1美国肝切除术是可行的根除性治疗方案（2A）Child-Pugh A且无门静脉高压单一病灶且无血管侵袭术后能
16、保留20%的肝脏，或肝硬化（术后能保留至少30%40%的肝脏，足够的血管和胆道流量）AASLD2美国如患者为非肝硬化，或有肝硬化但肝储备功能仍维持良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度3cm3cm以上不适合手术的肝癌或复以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用发灶，也可起到姑息治疗的作用 化疗治疗化疗治疗: :单药疗效不佳单药疗效不佳作者作者, 杂志杂志, 年年化疗药物化疗药物患者人数患者人数缓解率缓解率(%)Melia et al. Cancer 1983依托泊苷2413Hochster et al. J clin oncol 1985表柔比星1817Falkson et al. Ca
17、ncer 1987顺铂3517Patt et al. Cancer 2004卡培他滨3711OReilly et al. Cancer 2001伊立替康147Stuart et al. Cancer 1999诺拉曲塞268Gish et al. J clin oncol 2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs 4.0Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002T1380672110Posey et al. J clin oncol 2005T138067 vs多柔比星169/170Falcon-Lizaraso et al. Pro Am Soc Clin O
18、ncol 2004伊罗夫文297单药化单药化疗有效疗有效率低，率低，肿瘤缓肿瘤缓解率均解率均未超过未超过20%20%自上世纪自上世纪5050年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善HCCHCC化疗联合尚缺乏循证证据支化疗联合尚缺乏循证证据支持持联合化疗方案联合化疗方案例数例数RR%DCR%TTPOS出处出处吉西他滨+阿霉素GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8%56
19、%2.5m4.6mYang TS(Ann Oncol,2002) 奥沙利铂+阿霉素OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.6%-3m5.3mUhm JE(Cancer Chemother Pharmacol,2009)PIAFDDP 20mg/m2,d1-4:ADM40mg/m2,d1;5-FU 400mg/m2,d1-4-IFN-5Mu/m2,d1-4,q3w26-50%-6.0mXiao-Yu Yin and et al.World J Gastroenterol。2005; 吉西他滨+奥沙利铂GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/
20、m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019%67%5m10mTaieb J(Cancer, 2003)吉西他滨+顺铂GEM1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W3020%63%4.5m5,3mParikh PM (Trop Gastroenterol,2005) 化疗联合化疗联合方案提高方案提高HCCHCC治疗治疗的临床有的临床有效率效率 但化疗联但化疗联合方案的合方案的研究样本研究样本量较小，量较小，毒副作用毒副作用较大，且较大，且多为多为IIII期期研究，目研究，目前尚缺乏前尚缺乏有力的循有
21、力的循证证据支证证据支持持分子靶向药物分子靶向药物各类分子靶向药物作用于各类分子靶向药物作用于HCCHCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用HCC进入分子靶向治疗时代进入分子靶向治疗时代1950s1950s1960s1960s1970197019801980199019902007肝叶切除首肝叶切除首次用于次用于HCCHCC的治疗的治疗1919世纪晚期世纪晚期尝试不规尝试不规则肝切除则肝切除治疗治疗HCCHCCStarziStarzi进行了进行了首例肝首例肝移植移植AFPAFP应用于临应用于临床筛查，早床筛查，早期发现期发现HCCHCC成成为可能为可能TA
22、CETACE及及PEIPEI等减瘤方等减瘤方法开始应法开始应用于临床用于临床确立预防确立预防HCCHCC术后复发及转术后复发及转移的分子研究移的分子研究方向方向分子靶向治分子靶向治疗药物索拉疗药物索拉非尼被非尼被FDA批准用于治批准用于治疗晚期疗晚期HCC局部治疗局部治疗全身治疗全身治疗 索拉非尼：双重抑制、多靶点作用索拉非尼：双重抑制、多靶点作用索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用: :通过抑制血管内皮生长因子受体通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)(VEGFR)和血小板源性生长因子受体和血小板源性生长因子受体(PDGFR)(PDGFR)阻断肿瘤血管
23、生成阻断肿瘤血管生成通过阻断通过阻断Raf/MEK/ERKRaf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖SHARP研究结果Llovet et al NEJM 2008;359:378-390与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCCHCC患者的患者的OSOS和和TTPTTP，且，且耐受性良好。耐受性良好。OSOS延长延长44%44%；TTPTTP延长延长73%73% * *有统计学意义的有统计学意义的O OBrien-FlemingBrien-Fleming检验水准界值为检验水准界值为p=0.0077p=0.0077；CI=CI=
24、可信区间可信区间TTPOS国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析p本统计分析纳入自本统计分析纳入自20082008年年7 7月月1212日起，至日起，至20112011年年1 1月月1 1日止，接受索拉非尼治疗并符合日止，接受索拉非尼治疗并符合PAPPAP项目要求，且资项目要求，且资料齐全的料齐全的29732973例中晚期肝癌病例例中晚期肝癌病例p具有明确病理分型为肝细胞癌患者具有明确病理分型为肝细胞癌患者18171817例例索拉非尼对国内晚期索拉非尼对国内晚期HCCHCC的病情控制效果分析的病情控制效果分析p经4周或8周确认的CR 77例
25、， PR 642例，SD 2180例p总体有效率（CR+PR）为 24.18% p临床获益率（CR+PR+SD） 97.51%p中位TTP为8.07月p中位索拉非尼治疗时间 9.1月p索拉非尼长期应用的耐受性好中位中位TTP (TTP (月月) )95%95%CICI下限下限95%95%CICI上限上限Log-rankLog-rank检验检验P P值值总人群总人群 (N=2973)(N=2973)8.07008.0700 7.8000 7.8000 8.3300 8.3300TTP更多的HCC靶向治疗药物正在研究中内 容原发性肝癌（简称肝癌，原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治）治疗规范疗规范治疗
26、方法选择及评价治疗方法选择及评价展望展望原发性肝癌治疗展望1 1、探讨发病机制、探讨发病机制2 2、癌前疾病治疗预防、癌前疾病治疗预防3 3、早期诊断、早期诊断4 4、各种治疗方法改进、各种治疗方法改进5 5、综合治疗的研究、综合治疗的研究1 1、HCCHCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC HCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号通路：l信号传导途径异常导致细胞异常
27、增生信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活及存活异常的生长因子激活异常的生长因子激活 (TGF-, (TGF-, EGFR)EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) ) 抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)(p53, PTEN)l新生血管异常增生新生血管异常增生( (如如VEGFVEGF途径途径), ), 促进肿瘤生长及进展促进肿瘤生长及进展肝癌肝癌肝炎肝炎肝硬化肝硬化15-20%在5年内发展至肝硬化肝硬化患者的HCC年发病率
28、约为3-6%90%的肝癌患者伴发肝炎、肝硬化2 2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证证有肝可治有肝可治血清高血清高HBV-DNAHBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素水平是肝癌复发的独立危险因素HVGHVG（n=30n=30）LVG LVG （n=34n=34）P P值值1 1年复发率年复发
29、率26.7%26.7%9.4%9.4%3 3年复发率年复发率71.1%71.1%42.2%42.2%0.0160.016HVGHVG：HBV DNAHBV DNA水平水平104copies/ml104copies/ml，未接受抗，未接受抗病毒治疗病毒治疗LVGLVG：HBV DNAHBV DNA水平水平104copies/ml104copies/ml，未接受抗，未接受抗病毒治疗病毒治疗HVGHVGLVGLVGHCHCC C累累积积复复发发率率（% %）随访时间（年）随访时间（年）抗病毒治疗可以减少抗病毒治疗可以减少HBV/HCVHBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率相关肝癌患者的复发率和死
30、亡率降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法一个重要手段和方法3、早期诊断NCCNNCCN指南中指南中HCCHCC筛查建议筛查建议新的诊断技术的建立1 1、影像技术、影像技术 实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达期的敏感性达88%88%，明显优于，明显优于CTCT 多层螺旋多层螺旋CTCT增强扫描中增强扫描中, ,特别是在癌灶的动脉特别是在癌灶的动脉期期, ,其检出敏感性为其检出敏感性为92%,92%,综合多时相薄层扫描敏感综合多时相薄层扫描敏感性为性为
31、96.3%96.3% 3.0TMR 3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列是一种新型的扫描序列, ,实现了肝脏真正的多期动实现了肝脏真正的多期动态扫描态扫描, ,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋旋CTCT，分别为，分别为98%98%、90%90%、95.6%95.6%，特别在小于，特别在小于1cm1cm的小结节灶中，检出率可达的小结节灶中，检出率可达90%90%以上以上2 2、病理学、病理学 在区分不同分化级别的在区分不同分化级别的PLCPLC时，单靠病理组织形时，单靠病理组织形态学是不够的
32、，需要免疫组织化学技术来提高其态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3-3、热休克蛋、热休克蛋白白7070、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为感性及特异性为72%72%、96%96%，可进一步提高，可进一步提高PLCPLC尤尤其是早期肝癌的病理诊断水平其是早期肝癌的病理诊断水平3 3、血清学诊断、血清学诊断microRNAmicroRNA异常凝血酶原异常凝血酶原(DCP)(DCP)高尔基体蛋白高尔基体蛋白7373（CP73CP73）甲胎蛋白异质体甲胎蛋白异质体3 3（AFP-
33、L3AFP-L3）。4、各治疗方法的进展外科治疗进展外科治疗进展p随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高p姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚期晚期HCCHCC患者带来生存获益患者带来生存获益p正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值的价值AuthorYearNumber ofpatientsInclusioncriteria if any
34、3-year survival(%)5-year survival(%)Cescon et al. 2010283Milan75Pelletier et al. 20092898Milan65cDuffy et al. 2007467MilanUSCF7964bOnaca et al. 20071206Milan62Yao et al. 200170USCF75aFigueras et al. 2001307Milan63Jonas et al. 2001120Milan71Mazzaferro et al. 199648Milan criteria74 (4-year)Ringe et al
35、. 199161None15.2Bismuth et al. 199360None47Iwatsuki et al. 1991105None47近10年来肝移植生存率稳步提高AuthorYearNumber ofpatientsInclusioncriteria if any3-year survival(%)5-year survival(%)Hung et al.2011229Milan79.3Huang et al.2010115Milan9276Canter et al201094ExceedingMilan66Yamakado et al200862Milan9381Ishii et
36、 al.2008162Milan8970Shi et al.2007169Solitary HCCc7961Poon et al.2001136a241bNone47623649Iwatsuki and Starzl198855None25代偿良好的早期HCC首选肝切除*HCC肝切除的生存率10年来显著提高肝癌的腹腔镜肝切除数量激增p19921992年第一例腹腔镜肝切除术报道年第一例腹腔镜肝切除术报道p19921992年至年至20082008年，全世界行腹腔镜年，全世界行腹腔镜肝切除肝切除2,8042,804例，手术数量逐年增加，例，手术数量逐年增加，尤其是尤其是2006-20082006-2
37、008年年p肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上以上姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值p对于部分肝功能良好的对于部分肝功能良好的aa期患者，行肝脏病灶期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益者仍有裨益p姑息性手术疗效目前仍然姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更展随机对照研究以提供更多的证据多的证据姑息性手术后存在隐忧p肝肿瘤破裂，邻近器官侵润肝肿瘤破裂，邻近器官侵润p病理切缘阳性病灶病理切缘阳性
38、病灶p病理证实淋巴结转移病理证实淋巴结转移p术后术后DSADSA造影有残存阳性病灶造影有残存阳性病灶p合并脉管癌栓和合并脉管癌栓和/ /或合并胆道癌栓或合并胆道癌栓p肿瘤数目肿瘤数目33个个p术后术后2 2个月个月AFPAFP未降至正常范围未降至正常范围这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗p改进栓塞材料和技术改进栓塞材料和技术p与其他治疗手段联合应用，与其他治疗手段联合应用，TACETACE与分子靶向与分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点的研究热点pTACETA
39、CE是是HCCHCC非手术治疗应用最广泛的方法非手术治疗应用最广泛的方法pTACETACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，不能处理全身情况等不能处理全身情况等如何提高如何提高TACETACE治疗肝癌的疗效？治疗肝癌的疗效？介入治疗进展介入治疗进展TACETACE栓塞材料及相关器材的发展栓塞材料及相关器材的发展90Y90Y微球微球PVAPVAcoilcoilGelfoamGelfoamlipiodollipiodol铁磁微球铁磁微球32P-32P-玻璃微球玻璃微球无水乙醇无水乙醇白芨白芨土贝母皂甙微囊土贝母皂甙微囊ContourSeContourSe微
40、球微球海藻酸钠微球海藻酸钠微球丝线丝线碘油磁液碘油磁液DCBDCB以微球为主的化疗栓塞以微球为主的化疗栓塞DC Beads-DC Beads-药物药物洗脱微球洗脱微球安全性：所有患者与传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）与传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）完全缓解完全缓解客观反应客观反应病情稳定病情稳定Child Pugh BChild Pugh BECOG 1ECOG 1BilobarBilobar疾病复发疾病复发药物洗脱微球组药物洗脱微球组传统化疗栓塞术传统化疗栓塞
41、术化疗栓塞过程化疗栓塞过程21301.02.03.04.05.0治疗过治疗过程中的程中的最大值最大值谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术疗效：较晚期的HCC患者% % 患者患者靶向药物靶向药物临床研究临床研究例数例数RROS(m)SorafenibIII期期-阳性阳性3002.3%10.7 vs 7.9(对照组对照组)Llovet et al. N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534271-6.5 vs 4.2)对照组对照组SunitinibIII期期-失败失败该试验因严重不良事件，于该试验因严重不良事件，于2010年年4月月22
42、日终止，已日终止，已在在2011年年ASCO上宣布失败上宣布失败http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期期389%13Philip et al. J Clin Oncol 2005400%6.3Thomas et al. Cancer 2007GefitinibII期期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006BrivanibII期期 一线一线550%10Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual meet
43、ing 2009二线二线460%9.5 III期期 失败失败BRISK FL一线研究：一线研究：2012年年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OSBRISK PS二线研究：二线研究：2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSLapatinibII期期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009BevacizumabII期期3013%12.4Siegel et al. J Clin Oncol 2008Bevacizumab+Erlot
44、inibII期期4025%15.65Thomas et al. J Clin Oncol 2009CetuximabII期期303%6.5Zhu et al. Cancer 2007Linifanib III期期 进行中进行中http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01009593Afinitor(everolimus) Iii期期- 进行中进行中http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01035229内科治疗进展pSTARTSTART研究是一项亚太研究是一项亚太IIII期、开放、单臂研究期、开放、单臂研究p共
45、有共有6 6个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国）个国家参与（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国）p中国共有中国共有1212家中心参与，共入组家中心参与，共入组7070例患者例患者肝癌患者pBCLC BpECOG PS 0, 1pChild-Pugh评分7p最大肿瘤 10cmp未经TACE治疗TACE*阿霉素30-60 mg+索拉非尼400 mg BID主要终点安全性(NCI CTCAE v3.0)次要终点RRTTPPFSOS 试验设计试验设计每68周重复一次* 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂( (5-20 ml5-20 ml) )
46、及阿霉素及阿霉素(30-60 mg)(30-60 mg) 化疗，并利用明胶化疗，并利用明胶海绵进行栓塞海绵进行栓塞STARTSTART研究研究终期结果来自于终期结果来自于20122012年年7 7月越南研究者会月越南研究者会STARTSTART研究终期结果研究终期结果中位PFS12.8月中位TTP13.8月003691221PFSprogression-free survivalmPFS 7.1 个月（95%CI: 1.619.9）时间（月）时间（月）100806040200OS%mOS 10.2 个月（95%CI: 2.120.5）151803691221151880604020%纳入51例
47、晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究100SECOX: SECOX: 奥沙利铂奥沙利铂 IV (85 mg/m2)IV (85 mg/m2)， 第第1 1天：卡培他滨天：卡培他滨 (850 mg/m BID)(850 mg/m BID)，第，第1-71-7天：天：索拉非尼索拉非尼 (400 mg BID) , (400 mg BID) , 第第1-141-14天（连续给药）天（连续给药）. 2. 2周为一个疗程，周为一个疗程，SECOXSECOX方案可显著延长晚期方案可显著延长晚期HCCHCC患者的生存时间患者的生存时间SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS这是一
48、项大型、开放、随机对照、多中心的这是一项大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验期临床试验包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与家中心参与Arm A (FOLFOX4):- OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1- LV亚叶酸钙 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin): 阿霉素- Doxorubicin 50
49、 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks 随机分组随机分组(N = 371)N = 184N = 187分层因素分层因素- 不同国家和地区不同国家和地区- 疾病状态疾病状态- BCLC 分期分期化疗新进展化疗新进展EACH EACH 研究研究试验设计：试验设计：FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mPFS (months)(95% CI) 2.97 (2.53, 3.67)1.80(1.67, 2.43)0.0003FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mOS (months)(95% CI) 6.47(5.33
50、, 7.03)4.90(4.20, 6.03)0.0425FOLFOX4:mPFS 2.97个月DOX:mPFS 1.80个月FOLFOX4:mOS 6.47个月DOX:mOS 4.90个月EACH EACH 研究研究 ITTITT分析结果（分析结果（305305事件）事件）结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显u肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并不能解决全部问题不能解决全部问题WILLY MEYERWILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身
