1、2015.10.28基本情况基本情况1907年德国病理学家年德国病理学家Oberndorfer首次提出了类癌首次提出了类癌（carcinoid）这一术语。目前称为神经内分泌肿瘤）这一术语。目前称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）长期以来临床医师对长期以来临床医师对NENs的认识不足，在过去的的认识不足，在过去的30年里，年里，患者的生存率没有获得明显改善。患者的生存率没有获得明显改善。近年来发病率有迅速上升趋势。近年来发病率有迅速上升趋势。发病率为发病率为3030年前的年前的500%500%不同部位神经内分泌肿瘤发病情况不同部位神经内分泌肿瘤发病情
2、况美国美国 1973-2003 n=35618中国台湾中国台湾 1996-2008 n=2187分化程度是独立预后因素高分化高分化中分化中分化低分化低分化侵犯范围是独立预后因素高、中分化高、中分化低分化低分化神经内分泌肿瘤的分级NENs-neuroendocrine neoplasms NETs-neuroendocrine tumors 中高分化中高分化NEC -neuroendocrine carcinoma 低分化低分化神经内分泌肿瘤的分级高增殖活性高增殖活性NETs：组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高（指数高（20-50%）的病例）的病
3、例（中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2013） ）支气管肺神经内分泌肿瘤Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumor, BP-NETBP-NET的分类典型类癌（典型类癌（TC，低级别，低级别，G1）：占肺肿瘤）：占肺肿瘤1-2%不典型类癌（不典型类癌（AC，中级别，中级别，G2）：占肺肿瘤）：占肺肿瘤0.1-0.2%神经内分泌癌（高级别，神经内分泌癌（高级别，G3）大细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤大细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤2-3%小细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤小细胞神经内分泌癌，占肺肿瘤15-20%BP-NET的分类Lung Cancer, 2010, 69(1):
4、 13-18BP-NET的治疗肺类癌的治疗肺类癌的治疗肺类癌治疗示意图晚期肺类癌的化疗疾病进展迅速或生长抑素类似物治疗进展者可考虑化疗1、大多数为小样本、回顾性研究；2、药物：卡培他滨、替莫唑胺、顺铂、卡铂、依托泊苷、链唑霉素、阿霉素等。ORR不超过不超过20-30%晚期肺类癌的靶向治疗生长抑素类似物抗肿瘤血管生成贝伐单抗舒尼替尼索拉菲尼沙利度胺mTOR抑制剂依维莫司IGF抑制剂晚期肺类癌的靶向治疗生长抑素类似物进展期肺类癌约30%有激素引起的相关症状，类癌综合征表现为腹泻和面部潮红，生长激素类似物(SSAs)是治疗类癌综合征的金标准药物。有效率有效率症状控制症状控制70-90%生化指标控制生
5、化指标控制35-75%肿瘤客观缓解率肿瘤客观缓解率5%种类种类奥曲肽、长效奥曲肽、奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽兰瑞肽及帕瑞肽至疾病或症状进展或至疾病或症状进展或不能耐受不能耐受晚期肺类癌的靶向治疗RADIANT-4研究高分化晚期进展性非功能性肺或胃肠道NET患者使用依维莫司获得了具有统计学意义的PFS延长疾病进展或死亡风险降低52%中位PFS：11.0个月VS3.9个月晚期肺类癌的靶向治疗NCT00056693研究评估了舒尼替尼对于类癌的作用，ORR为2.4%，疾病稳定率可达83%，TTP 10.2月，1年疾病控制率可达83.4%。晚期肺类癌的内科治疗该病人是否需要术后辅助化疗？该病人是
6、否需要术后辅助化疗？B期肺癌的术后辅助化疗ANITA研究、研究、CALGB9633研究及研究及LACE荟萃分析认为：荟萃分析认为：辅助化疗并不适合所有的辅助化疗并不适合所有的B期患者，肿瘤直径期患者，肿瘤直径4cm的的患者可从术后辅助化疗中获益。患者可从术后辅助化疗中获益。NCCN指南推荐具有高危因素的指南推荐具有高危因素的B期患者术后行辅助化期患者术后行辅助化疗。（低分化癌、脉管侵犯、楔切、直径疗。（低分化癌、脉管侵犯、楔切、直径4cm 、脏层胸、脏层胸膜侵犯、淋巴结取样少）膜侵犯、淋巴结取样少）胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic Neuroendocrine Tumor, pNET）
7、pNET的病理诊断2010年WHO消化系统NENs分类未纳入肿瘤分期相关的资料，而是更强调肿瘤的分级。临床上，根据肿瘤的不同类别（NET或NEC），治疗方案也不尽相同。由此可见，分级对于消化系统神经内分泌肿瘤具有更重要的意义。分级比分期更重要分级比分期更重要pNET的外科治疗Cancer. 2009 Feb 15;115(4):741-51. doi: 10.1002/cncr.24065l手术是唯一具有治愈可能的治疗手段手术是唯一具有治愈可能的治疗手段，接受根治性手术的患者具有良好的，接受根治性手术的患者具有良好的预后。预后。l对于存在局部进展或广泛转移的患者，对于存在局部进展或广泛转移的患
8、者，减瘤手术也可以使患者生存质量与减瘤手术也可以使患者生存质量与生存时间得到提高生存时间得到提高。l直径直径2cm的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫，其余建议行淋巴结的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫，其余建议行淋巴结清扫。清扫。pNET的化疗术后辅助化疗作用不明确术后辅助化疗作用不明确pNET的化疗分级不同对于化疗的反应不同分级不同对于化疗的反应不同l对于低分化且快速增殖的对于低分化且快速增殖的pNET，化疗可以作为一线治疗方案。，化疗可以作为一线治疗方案。以链脲霉素为基础的化疗方案具有良好效果，但因毒副作用大限制了其在临床的应用。口服替莫唑胺可作为替代方案。l分化较好的分化较好的p
9、NET患者临床症状少，通常选择生长抑素类似物作为一患者临床症状少，通常选择生长抑素类似物作为一线治疗，而化疗获益有限，仅作为二线治疗应用。线治疗，而化疗获益有限，仅作为二线治疗应用。N Engl J Med, 1992, 326(8):519-523.Cancer, 2011, 117(2):268-275.pNET的化疗链脲霉素联合5-FU和/或表阿霉素治疗G1/G2 pNET的证据最为充分替莫唑胺循证医学证据尚不充分，但临床效果较好pNEC的化疗NORDIC NEC研究：EP/EC的ORR为31%，PFS 4个月，OS 11个月。Ki-6755%的患者对铂类为基础的化疗ORR显著低于Ki-
10、6755%的患者，但OS显著延长。建议Ki-6755%首选EP/EC，Ki-6755%的NEC一线考虑替莫唑胺为主方案。目前无标准二线治疗方案。5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可选择。pNET的化疗pNET的靶向治疗靶向药物开启靶向药物开启pNET治疗新时代治疗新时代l靶点主要为：u神经内分泌肿瘤细胞，如胰岛素样生长因子1受体（IGF1-R）、生长抑素受体（SSR）；u神经内分泌肿瘤血管生成涉及的内皮细胞和周细胞，如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。pNET的靶向治疗舒尼替尼舒尼替尼A6181111研究研究l随机、双盲、 安慰剂对照期临床研
11、究纳入171例疾病进展不超过12个月、未经根治性治疗的高分化晚期pNEN患者，分别给予舒尼替尼口服（37.5 mg/d）或安慰剂治疗。u舒尼替尼组mPFS显著延长（11.4个月 VS 5.5个月，HR=0.418）。u亚组分析显示，舒尼替尼对所有患者均有效。uOS存在获益趋势（33.0个月 VS 26.7个月，HR=0.71）。FDA和和SFDA已批准舒尼替尼治疗不可切除或转移性、分化良好的已批准舒尼替尼治疗不可切除或转移性、分化良好的pNETpNET的靶向治疗依维莫司依维莫司RADIANT-3研究研究l期、双盲、随机试验(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pNETs)患者中证明具有抗癌作用。 umPFS：15.47个月VS4.29个月，进展或死亡风险降低72%FDA批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗批准依维莫司用于晚期胰腺神经内分泌瘤的治疗pNET的靶向治疗靶向药物联合应用疗效无叠加靶向药物联合应用疗效无叠加l帕瑞肽联合依维莫司与单独依维莫司在晚期pNET疗效对比研究（COOPERATE-2）：阴性结果阴性结果。 ENETS2015l依维莫司联合或不联合贝伐单抗在晚期pNET中的研究（CALGB 80701；随机对照期研究）：阴性结果阴性结果。 ASCO2015, NCT01229943pNET的靶向治疗神经内分泌肿瘤受关注度提高pNET的内科治疗
