1、 一组以原发性一组以原发性神经元变性神经元变性为基础的慢性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括：进行性神经系统疾病，主要包括： 帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症症。 又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（Paralysis Agitans），是），是一种多发生于一种多发生于老年人老年人的慢性、进行性神经系的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性止性震颤震颤、肌肉强直肌肉强直和和运动迟缓运动迟缓，并伴有知，并伴有知觉、识别和记忆障碍。觉、识别和记忆障碍。1817年年James Pakinson首先
2、描述该病因而得名。首先描述该病因而得名。 v 病变发生在锥体外系病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能黑质纹状体多巴胺能神经通路上，神经通路上，PD患者黑质致密区的患者黑质致密区的多巴胺能多巴胺能神经元严重受损神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失。从而导致纹状体区域神经末甚至完全消失。从而导致纹状体区域神经末梢梢DA明显不足明显不足。 病病 因因v纹状体内的纹状体内的DA为抑制性递质为抑制性递质，ACh为兴奋性为兴奋性递质递质，在帕金森病患者中，由于纹状体中的，在帕金森病患者中，由于纹状体中的DA合成减少，导致纹状体中的合成减少，导致纹状体中的DA含量显著
3、含量显著下降，而下降，而ACh含量不变，含量不变，破坏了二者之间的破坏了二者之间的平衡，平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。导致肌张力亢进等的运动障碍。v研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素上腺素(NE)、5-羟色胺羟色胺(5-HT)、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)等也与等也与PD有关。有关。 v目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性病变的治疗药物，仍是病变的治疗药物，仍是对症治疗对症治疗，包括通过，包括通过一种或者多种途径来一种或者多种途径来替代替代纹状体中纹状体中DA缺失：缺失： 1）增加增加脑内脑内DA合成
4、合成； 2）刺激刺激突触前突触前DA释放释放； 3）直接）直接激动激动DA受体受体； 4）减少减少突触前突触前DA再摄取再摄取； 5）减少减少DA分解分解。抗帕金森病药物抗帕金森病药物v1、多巴胺替代物（、多巴胺替代物（dopamine replacers）v2、外周脱羧酶抑制剂（、外周脱羧酶抑制剂（peripheral decarboxylase inhibitors）v3、多巴胺释放剂（、多巴胺释放剂（dopamine releasers）v4、多巴胺受体激动剂（、多巴胺受体激动剂（dopamine receptor stimulants）v5、单胺氧化酶、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制
5、剂）抑制剂v6、儿茶酚、儿茶酚-O-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂v7、辅助治疗药，包括：抗胆碱药（、辅助治疗药，包括：抗胆碱药（anticholinergics） 抗组胺药（抗组胺药（antihistamines） 抗抑郁药（抗抑郁药（antidepressents） NH2COOHOHL-酪氨酸THNH2COOHOHL-多巴HODCNH2OH多巴胺HONH2OHH3CO3-甲氧基酪胺COMTDBHAD,MAOCOOHOHH3CO3,4-二羟基苯乙酸COOHOHHO3-甲氧基-4-羟基苯乙酸NH2OHHOHO去甲肾上腺素TH：酪氨酸羟化酶，DC：芳香L-氨基酸脱羧酶，DBH
6、：多巴胺 -羟基化酶COMT：儿茶酚胺-O-甲基转移酶，MAO：单胺氧化酶，AD：醛脱氢酶COMTv由于由于多巴胺碱性较强多巴胺碱性较强，在体内，在体内 pH 条件下以条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此枢，因此不能直接供药用不能直接供药用。v大剂量口服大剂量口服消旋多巴消旋多巴可有效改进帕金森病患可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体者的状况，其左旋体左旋多巴左旋多巴（Levodopa，L-多巴）更为安全有效。多巴）更为安全有效。 左旋多巴左旋多巴（Levodopa）HOHOOOHNH2v左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经左旋多巴在
7、体内透过血脑屏障进入脑内，经代谢转化为多巴胺代谢转化为多巴胺发挥药效。口服后，发挥药效。口服后，95%以上被外周组织的脱羧酶以上被外周组织的脱羧酶转化为转化为DA，后者，后者不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到不到1%能进入中枢神经系统。能进入中枢神经系统。v临床应用时，需口服临床应用时，需口服大剂量左旋多巴大剂量左旋多巴以克服以克服在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周脱羧酶抑制剂如脱羧酶抑制剂如卡比多巴卡比多巴（Carbidopa）和）和苄丝
8、肼苄丝肼（Benserazide）合用，使进入脑内的）合用，使进入脑内的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。v 由于由于维生素维生素 B6 是多巴是多巴脱羧酶辅酶脱羧酶辅酶，如与，如与左旋多巴同服，则会左旋多巴同服，则会增加增加多巴多巴脱羧脱羧酶的活性，酶的活性，从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多巴进入脑组织，减低药效而增加了外周的不巴进入脑组织，减低药效而增加了外周的不良反应。因此良反应。因此不能与左旋多巴合用不能与左旋多巴合用。v安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等均对左旋
9、多巴有对抗作用，应均对左旋多巴有对抗作用，应慎用慎用或不用。或不用。v用于帕金森症主要疗效用于帕金森症主要疗效: 震颤麻痹震颤麻痹，对轻、中度病情者效果较好，对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人较差。重度或老年病人较差。 肝昏迷肝昏迷，可使病人清醒，症状改善。，可使病人清醒，症状改善。 肝昏迷肝昏迷可能与中枢递质可能与中枢递质多巴胺异常多巴胺异常有关，有关，服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有认为服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。 v卡比多巴卡比多巴 （Carbidopa）和苄丝肼和苄丝肼 （Benserazide）是外周是
10、外周脱羧脱羧酶抑制剂酶抑制剂，不易进入中枢不易进入中枢，它们抑制外周多，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解阻止左旋多巴在外周降解，使循环，使循环中的左旋多巴的量增加中的左旋多巴的量增加510倍，倍，促使促使DA进入进入中枢中枢神经系统而发挥神经系统而发挥作用作用。v与左旋多巴合用与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。心血管系统的不良反应。HOHOCOOHH3CNH-NH2H2OOHOHOHNHHNONH2HO卡卡比比多多巴巴苄丝肼三、多巴胺三、多巴胺D受体激动剂受体激动剂(Dopamine receptor sti
11、mulants)vDA神经元释放出来的神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与，必须与DA受受体结合才能发挥生理作用。体结合才能发挥生理作用。vDA受体可分为受体可分为D1和和D2两个家族，两个家族， D1家族受家族受体包括体包括D1和和D5 2个亚型个亚型，主要位于突触后；，主要位于突触后； D2受体家族包括受体家族包括 D2 、D 3和和D4 3个亚型个亚型，分，分别位于突触前和突触后。别位于突触前和突触后。v多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是体，特别是选择性地激动选择性
12、地激动D2受体受体，从而发挥，从而发挥作用。作用。v该类药物有该类药物有 : 溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine） 培高利特（培高利特（pergolide） 阿扑吗啡（阿扑吗啡（apomorphine） 普拉克索（普拉克索（pramipexole） 罗匹尼罗（罗匹尼罗（ropinirole） v阿扑吗啡为阿扑吗啡为吗啡的酸重排产物吗啡的酸重排产物，原用作，原用作催吐催吐药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的D1、D2激动剂。激动剂。v其抗帕金森病作用与其抗帕金森病作用与L-dopa相当。相当。 OHHONH2OHHONH2多巴胺( trans- 旋
13、转异构体 )多巴胺(trans- 旋转异构体)NHOHHOCH3阿扑吗啡盐酸罗匹尼罗盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）HNNH3CH3COHClHNNH3CH3COHClv一种强效的选择性、非麦角碱类一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺多巴胺 D2受受体激动剂体激动剂。用于治疗。用于治疗PD。它作用于纹状体内。它作用于纹状体内突触后受体，突触后受体，补偿补偿DA的不足的不足，提高交感神经，提高交感神经紧张性。紧张性。v本品还可选择性地与本品还可选择性地与多巴胺多巴胺 D3 受体结合受体结合，对对 D3 受体的激动作用可受体的激动作用可治疗记忆治疗记忆或性功或性功能不
14、良症和能不良症和PD。v本品口服后吸收迅速而完全，本品口服后吸收迅速而完全，首过效应首过效应严重严重，生物利用度为，生物利用度为50%，血药浓度达，血药浓度达到峰值时间约为到峰值时间约为1.5h。v本品主要通过本品主要通过N-脱丙基化和氧化脱丙基化和氧化代谢失代谢失活。活。v本品耐受性良好，大多数不良反应与它本品耐受性良好，大多数不良反应与它的外周的外周DA能活性有关。能活性有关。盐酸普拉克索盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）NSHNNH2H3CH2O2HClNSHNNH2H3CH2O2HClv普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性普拉克索是非麦角碱类衍生物
15、，高度选择性地作用于地作用于多巴胺多巴胺D2受体受体，可以单独使用治疗，可以单独使用治疗早期早期PD，也可与，也可与DA合用治疗晚期症状。合用治疗晚期症状。v还可有效地治疗还可有效地治疗腿多动综合征腿多动综合征（restless leg syndrome,RLS），而且），而且对对DA神经有保护神经有保护作作用。口服后，普拉克索迅速吸收，用。口服后，普拉克索迅速吸收，2h内达到内达到峰浓度，绝对峰浓度，绝对生物利用度约为生物利用度约为90。v在老年人中消除半衰期为在老年人中消除半衰期为12h，90的药物以的药物以原型通过尿液排泄。原型通过尿液排泄。四、其它酶抑制剂四、其它酶抑制剂（Other
16、Enzymers Inhibitors）v多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶-B（MAO-B）、儿茶酚）、儿茶酚-O-甲基转移酶甲基转移酶（COMT）和多巴胺）和多巴胺-羟基化酶进行。羟基化酶进行。v抑制这抑制这三种酶三种酶，能够，能够降低降低脑内脑内多巴胺代谢多巴胺代谢，从而从而提高提高脑内多巴胺脑内多巴胺水平水平，对帕金森病具有，对帕金森病具有治疗作用。治疗作用。四、其它酶抑制剂四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors）v司来吉兰（司来吉兰（Selegiline，Eldepryl）v雷沙吉兰（雷沙吉兰（Rasagiline）v均为高
17、选择性的均为高选择性的MAO-B抑制剂抑制剂 v镰孢菌素（镰孢菌素（Fusaric acid）多巴胺多巴胺-羟基化酶的羟基化酶的强效抑制剂强效抑制剂 儿茶酚儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：恩他卡朋（恩他卡朋（Entacapone）和托卡朋（）和托卡朋（Tolcapone）v近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能够在外周和中枢同时起够在外周和中枢同时起COMT抑制作用。抑制作用。v作为作为左旋多巴的辅助用药左旋多巴的辅助用药，抑制机体对左旋，抑制机体对左旋多巴的代谢，从而多巴的代谢，从而提高进入提高进入脑的左旋多巴的脑的左旋多巴的量量，增强增
18、强其抗帕金森病其抗帕金森病疗效疗效。 CH3NH3CCHNCOOHH3COCH3HOHONO2HOHONO2CNONCH3CH3HHNCH司来吉兰雷沙吉兰镰孢菌素托卡朋恩他卡朋五、五、谷氨酸谷氨酸受体拮抗剂受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists）v谷氨酸受体亚型谷氨酸受体亚型N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋兴奋性氨基酸受体性氨基酸受体NMDA受体受体，防止谷氨酸的神经防止谷氨酸的神经毒性作用，损害毒性作用，损害黑质黑质-纹状体纹状体DA神经元，而起治疗神经元，而起治疗
19、PD的作用。的作用。v金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine）能调节）能调节NMDA受体的敏感受体的敏感性。性。v美金刚（美金刚（Memantine）和利鲁唑（）和利鲁唑（Riluzole）为）为谷氨谷氨酸受体拮抗剂。酸受体拮抗剂。六、其它药物六、其它药物(Other Drugs)v1. 抗胆碱药抗胆碱药v常用的抗胆碱药有：常用的抗胆碱药有： 阿托品、东莨菪碱有阿托品、东莨菪碱有抗震颤麻痹抗震颤麻痹作用，但因外周抗作用，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因而胆碱作用引起的副作用大，因而合成合成了中枢性了中枢性抗胆抗胆碱药物碱药物以供药用。以供药用。 盐酸苯海索（盐酸苯海索（benzhexol
20、 hydrochloride） 环丙定（环丙定（procyclidine，开马特灵，开马特灵，kemadrin） 比哌立登（比哌立登（biperiden） 苯扎托品（苯扎托品（benztropineOHNHClOHN盐酸苯海索环丙定NOH比哌立登ONCH3CH3SO3H苯扎托品NH2CH3CH3美金刚利鲁唑SNNH2OF3Cv2. 抗抑郁药抗抑郁药v阿米替林（阿米替林（amitriptyline）v单胺氧化酶单胺氧化酶-A的抑制剂苯乙肼（的抑制剂苯乙肼（phenelzine）、）、反苯环丙胺（反苯环丙胺（tranylcypromine）和异卡波肼）和异卡波肼（isocarboxazid）等）等
21、 CHCHNNNNCH3OOC2H5C2H5伊曲茶碱OCH3OCH3N CH3CH3HNNH2NH2HNNHONOH3C阿米替林苯乙肼异卡波肼反苯环丙胺v3. 腺苷受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂v伊曲茶碱（伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是选）是选择性的择性的腺苷腺苷 A2a 受体受体拮抗剂，能拮抗剂，能通过改变神通过改变神经元的活动经元的活动而改善而改善 PD病人的运动机能，临病人的运动机能，临床用于床用于治疗治疗PD和改善和改善PD初期的初期的运动障碍运动障碍。 v4、 5-羟色胺激动剂羟色胺激动剂 沙立佐坦（沙立佐坦（Sarizotan )ONHNF沙立佐坦临床用于治疗临
22、床用于治疗PD和左旋多巴治疗引起的运动徐缓和左旋多巴治疗引起的运动徐缓 v5. 多巴胺再摄取抑制剂多巴胺再摄取抑制剂:布地品（布地品（budipine） N C(CH3)3布地品Anti-Alzheimers Disease Drugs老年痴呆症老年痴呆症v一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失判断力、抽象思维能力的丧失。老年痴呆症主要分为。老年痴呆症主要分为脑血管性老年痴呆脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆阿尔茨海默型痴呆、二者并存的、二者并存的混合型痴呆。混合型痴呆。v阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzhei
23、merdisease,AD）是老年痴呆）是老年痴呆的的最常见形式最常见形式，约占老年痴呆症的，约占老年痴呆症的5070%。AD是是老年人中最常见的神经系统退行性疾病。老年人中最常见的神经系统退行性疾病。v临床特点隐袭起病，逐渐出现临床特点隐袭起病，逐渐出现记忆力减退、认知功能记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍障碍、行为异常和社交障碍。通常病情呈进行性加重，。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力，发病后逐渐丧失独立生活能力，发病后1020年因年因并发症而并发症而死亡死亡。 发病机制发病机制v尚不完全清楚，目前存在多种学说，以尚不完全清楚，目前存在多种学说，以胆碱胆碱能损伤学说和能
24、损伤学说和A异常沉积学说异常沉积学说影响力最大。影响力最大。v胆碱能损伤学说胆碱能损伤学说vAD病理过程时出现基底前脑区的病理过程时出现基底前脑区的胆碱能神经胆碱能神经元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活元丢失，胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降性下降，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、，导致乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，被认为是衰摄取减少，学习和记忆力衰退，被认为是衰老老年痴呆症的重要病因。老老年痴呆症的重要病因。vA异常沉积学说认为：异常沉积学说认为：vA 由由淀粉样蛋白前体水解产生淀粉样蛋白前体水解产生v v正常情况下，正常情况下，A的产生和降解是平衡的。的产
25、生和降解是平衡的。v当出现如当出现如APP（淀粉样前体蛋白）基因突变或过表（淀粉样前体蛋白）基因突变或过表达的特殊状况会引起达的特殊状况会引起A的异常沉积的异常沉积，引起神经元细，引起神经元细胞膜破坏，细胞通透性增加，大量胞膜破坏，细胞通透性增加，大量Ca 2+涌入细胞内，涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶、细胞内自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。自由基生成，从而导致细胞损伤乃至死亡。v vA的沉积导致老年斑的形成。的沉积导致老年斑的形成。 vAD治疗药物可以分成以下几类：治疗药物可以分成以下几类：v1、抑制、抑制A形成和沉积药物、
26、胆碱能系统改形成和沉积药物、胆碱能系统改善药物善药物v2、NMDA（ N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂受体拮抗剂v3、抗氧化药物、抗氧化药物v4、抗炎药物、抗炎药物v5、神经细胞营养药物、神经细胞营养药物v6、钙离子拮抗剂和代谢增强药物。、钙离子拮抗剂和代谢增强药物。一、抑制一、抑制A形成和沉积的药物形成和沉积的药物 (Drugs of Inhibiting A formation and Deposition)FMeHCOOHR-氟比洛芬OHOH2NOHNONHNH2OHNOOHOHNNHOOHOHNOOHOOM99-2抑制抑制A形成和沉积的药物已经成为目前形成和沉积的药物已经成为目前AD
27、治疗药物的研究热点治疗药物的研究热点临床已经使用的抗炎药物临床已经使用的抗炎药物R氟比洛芬氟比洛芬（R-flurbiprofen），显示出），显示出分分泌酶抑制活性，已经进入临床研究阶段泌酶抑制活性，已经进入临床研究阶段（老药新用）（老药新用）二、胆碱能系统改善药物二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System)v1. 乙酰胆碱前体药物乙酰胆碱前体药物 卵磷脂和胆碱卵磷脂和胆碱v2. 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI) 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE) 他克林（他克林（Tacri
28、ne） 石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine A） 氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏（Galanthamine, Hydrobromide） NNH2NH2NOHNOOHOHBr他克林石杉碱甲氢溴酸加兰他敏盐酸多奈哌齐盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） OH3COH3CONHClv盐酸多奈哌齐是盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类苄基哌啶类衍生物，为衍生物，为高选高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为倍，半衰期为
29、70-80h。v对轻至中度对轻至中度AD的治疗显示，在为期超过的治疗显示，在为期超过24周周的治疗中，有的治疗中，有60-80%的患者的患者认知和脑功能得认知和脑功能得到改善到改善。持续治疗。持续治疗2年以上，治疗的年以上，治疗的AD患者患者精神量表评分持续高于未治疗者。精神量表评分持续高于未治疗者。v与他克林相比，没有肝毒性，而且不良反应与他克林相比，没有肝毒性，而且不良反应也较少。也较少。 利凡斯的明利凡斯的明(Rivastigmine，利伐司替明利伐司替明 )ONOCH3H3CNCH3CH3CH3v利伐司替明是利伐司替明是氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类化合物，它的结化合物，它的结构与构与ACh
30、类似，类似，AChE的丝氨酸残基上的羟的丝氨酸残基上的羟基容易亲核基容易亲核进攻氨基甲酸酯部分进攻氨基甲酸酯部分，生成氨基，生成氨基甲酰化的甲酰化的AChE，它的，它的水解速率水解速率比乙酰化的比乙酰化的AChE慢慢得多，半衰期是后者的上千万倍，得多，半衰期是后者的上千万倍，呈拟似呈拟似不可逆抑制不可逆抑制。v它具有良好的中枢选择性，尤其在它具有良好的中枢选择性，尤其在皮层及海皮层及海马区马区显示出高活性（阿尔茨海默病的病理部显示出高活性（阿尔茨海默病的病理部位）。位）。v与多奈哌齐不同，本品不仅与多奈哌齐不同，本品不仅抑制抑制脑内的脑内的乙乙酰胆碱酯酶酰胆碱酯酶活性，并且对脑内活性，并且对脑
31、内丁酰胆碱酯丁酰胆碱酯酶酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。v对轻、中度对轻、中度早老性痴呆早老性痴呆症患者耐受性较好。症患者耐受性较好。3乙酰胆碱乙酰胆碱M1受体激动药受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists) v尽管尽管AD患者突触前膜胆碱活性降低，但是患者突触前膜胆碱活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分受体）大部分完好，因此用完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱突触后毒蕈碱受体受体，可能绕过胆碱能系统，可
32、能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使受损的突触前部分，使胆碱能系统胆碱能系统的功能的功能得到得到部分恢复部分恢复。 三、三、NMDA （ N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗）受体拮抗剂剂(NMDA Receptor Antagonists) v在生理情况下，在生理情况下，NMDA受体在涉及学习和记受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用重要作用。v在病理情况下，在病理情况下，NMDA被明显激活而产生兴被明显激活而产生兴奋性毒性奋性毒性。但是完全阻断。但是完全阻断NMDA受体也损害受体也损害正常突触传递。正常突触传递。v盐酸美金刚盐酸美金刚(meman
33、tine)是一个中等亲和力、是一个中等亲和力、非竞争性的非竞争性的NMDA受体拮抗剂。受体拮抗剂。v可与可与NMDA 受体优先结合，受体优先结合，阻断阻断NMDA受体受体的的轻度轻度病理性病理性激活激活，抑制兴奋性氨基酸的神，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而经毒性而不干扰学习不干扰学习、记忆所需的短暂的谷、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。氨酸生理性释放。v用于治疗用于治疗中、重度中、重度阿尔茨海默型痴呆症。阿尔茨海默型痴呆症。 H3CCH3NH2HCl.盐酸美金刚NNHCOCH3HH3CO美拉脱宁（褪黑素）四、抗氧化药物四、抗氧化药物(Antioxidation Drugs)v抗氧化药物抗氧化药
34、物通过消除活性氧或阻止其形成来通过消除活性氧或阻止其形成来阻止神经细胞退化。如含具有阻止神经细胞退化。如含具有清除自由基清除自由基作作用的维生素用的维生素E抗衰保健方剂，内源性抗氧化抗衰保健方剂，内源性抗氧化激素美拉托宁（激素美拉托宁（褪黑激素褪黑激素）。）。v研究显示，长期服用褪黑激素可改善转基因研究显示，长期服用褪黑激素可改善转基因小鼠行为学障碍，显著抑制小鼠行为学障碍，显著抑制A的沉积和胶质的沉积和胶质细胞的异常活化。细胞的异常活化。本章要点本章要点v1、熟悉抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药的、熟悉抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药的类型；类型；v2、熟悉卡比多巴、培高利特、盐酸普拉克索、熟悉卡比多巴、培高利特、盐酸普拉克索和氢溴酸加兰他敏的结构及临床用途；和氢溴酸加兰他敏的结构及临床用途；v3、掌握左旋多巴、盐酸罗匹尼罗、盐酸多奈、掌握左旋多巴、盐酸罗匹尼罗、盐酸多奈哌齐和利凡斯的明的结构、理化性质、体内代哌齐和利凡斯的明的结构、理化性质、体内代谢及临床用途。谢及临床用途。
