1、 神经内分泌肿瘤（神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine NeoplasmNeuroendocrine Neoplasm，NENNEN）不是一不是一种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全身，被视为身，被视为弥散的神经内分泌系统弥散的神经内分泌系统（APUDAPUD系统）系统）。根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NENNEN）又分为高分化的）又分为高分化的神经内分泌瘤（神经内分泌瘤（Neu
2、roendocrine TumorNeuroendocrine Tumor，NETNET），和低分化的和低分化的神经内分泌癌（神经内分泌癌（Neuroendocrine CarcinomaNeuroendocrine Carcinoma，NECNEC）。需要强调的是，需要强调的是，NET NET 和和 NEC NEC 不是一种疾病的两个阶段，而是不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。混合性腺神经
3、内分泌癌（混合性腺神经内分泌癌（Mixed Adenoendocrine Carcinoma, Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANECMANEC）则则是指含有腺上皮是指含有腺上皮细胞细胞和神经内分泌细胞两种成分的和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分各自至少占恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30% 30%。神经内分泌肿瘤概述 神经内分泌肿瘤概述NETNET更为人熟知的名称是更为人熟知的名称是 “类癌（类癌（CarcinoidCarcinoid）”。19071907年年OberndorferOberndorfer提出类癌的概念，认为提出类癌的概念，认为这这
4、是一种罕见的、生长是一种罕见的、生长缓慢且预后良好的肿瘤。缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌类癌”的名称暗示其具有良性的名称暗示其具有良性肿瘤的特质肿瘤的特质。事实上事实上，所有的所有的NETNET都具有恶性潜能，通常可都具有恶性潜能，通常可转移到肝脏。转移到肝脏。20002000年年WHOWHO建议逐渐废除建议逐渐废除“类癌类癌”一词。由于已被长期广泛一词。由于已被长期广泛使用，目前仍允许作为第二诊断使用，目前仍允许作为第二诊断。WHOWHO建议的神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为：建议的神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为：部位部位 + + 第一诊断第一诊断 + + 第二诊断第二诊断。例如：。例如：胃胃
5、 神经内分泌瘤神经内分泌瘤1 1级（类癌）级（类癌）胰腺胰腺 神经内分泌瘤神经内分泌瘤2 2级（胰岛素瘤）级（胰岛素瘤）小肠小肠 神经内分泌癌神经内分泌癌 神神经经内分泌瘤内分泌瘤G1 神神经经内分泌瘤内分泌瘤G2 神神经经内分泌癌内分泌癌Ki67 指数指数 2 % 320 % 20 %核分裂像核分裂像 20 (10 HPF) n 核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数；n Ki-67 Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长 速度，高速度，高Ki-67Ki-67指数提示预后不良。指
6、数提示预后不良。 5胰腺胰腺 NETs NETs 胰岛素瘤 胰高血糖素瘤 VIP肿瘤 胃泌素瘤前肠前肠 胸腺 食道 肺 胃 十二指肠中肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠后肠 远端大肠 直肠其它其它NENNEN参考文献参考文献s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72. 3. National Com
7、prehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.每100万人群的NET发生率来源：SEER数据库 每100万人群所有恶性肿瘤的发生率所有恶性肿瘤的发病率所有NET的发病率SEER = 监督、流行病和末期结果.此授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin O
8、ncol. 2008;26(18):3063-3072. 每100万人群的发病率8欧美人群欧美人群NETNET发病率发病率欧美人群欧美人群NETNET发病率大约在发病率大约在2.5-52.5-5人人/10/10万人万人1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:
9、2655-2664.消化道是消化道是NETNET最常见的原发部位最常见的原发部位( (美国美国 SEER SEER 数据数据) )Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .消化系消化系统统肺其它/未知分布情况百分比分布情况百分比 (%)17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏肺肺其他其他胰腺是胰腺是GEP-GEP-NETNET最常见的原发部位最常见的原发部位( (中东和亚太地区中东和亚太地区) )胃胃 6%肝肝脏脏 4%胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1
10、%直肠 1%Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.2x more prevalent than pancreatic cancer参考文献参考文献s: 1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2004. 2. M
11、odlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.GEP-NETGEP-NET发病率是胰腺癌的发病率是胰腺癌的2 2倍倍SEER数据库中的发病人数结肠直肠1GEP-NET2胃1胰腺1食道1肝胆1未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NETGEP-NET患者患者 Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastr
12、ointestinal Cancers Symposium. Poster presentation. 时间（月）至肿瘤进展的中位时间（至肿瘤进展的中位时间（TTPTTP）6 6个月个月 95% CI 95% CI： 3.7-9.4 3.7-9.4 未进展的患者比例1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Dia
13、gn Pathol. 2007;2:28. http:/www.diagnosticpathology.org/content/2/1/28. 局部转移远处转移局部播散来源：SEER数据库即使体积很小的即使体积很小的GEP-NET(GEP-NET(直径直径5mm)5mm)都有发生转移的可能都有发生转移的可能1-31-3授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.中位生存33月时间（月数）高分化和中分化的NET局限性局部晚期转移性中位生存（月）参考文献参考文献s: 1. Yao JC, Has
14、san M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.NET: 低分化1NET: 高/中等分化1乳腺癌2肺癌2结肠直肠癌2前列腺癌2转移性肿瘤(IV期)5 5年生存率年生存率 (%)(%)18胃肠胰神经内分泌瘤胃肠胰神经内分泌瘤类癌综合征类癌综合征（Carcinoid SyndromeCarcinoid Syndrome）参考文献参考文献: 1. Grande C, Haller DG. S
15、emin Oncol Nursing. 2009;25(1):48-60. 面部皮肤潮红面部皮肤潮红 背部皮肤潮红背部皮肤潮红类癌综合征：鉴别诊断类癌综合征：鉴别诊断参考文献参考文献s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat
16、MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.参考文献参考文献s: 1. Modlin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289.至社区医疗保健至社区医疗保健部门部门模糊不清的腹部症状模糊不清的腹部症状 可能诊断为肠易激 综合症 当症状不能痊愈时， 可能转至专科医生 进行评估转至多个专科转至多个专科的医师的医师症状变重或患者出症状变重或患者出现新的症状现新的症状 诊断依然不明转至胃肠病
17、学家或其转至胃肠病学家或其它专家进行影像学诊它专家进行影像学诊断断转诊后患者行影像学检查，转诊后患者行影像学检查，或因其他原因行影像学或因其他原因行影像学扫描扫描 肝转移或主要病灶被发现 可能为偶然发现外科医生、病理学外科医生、病理学活检或手术切除活检或手术切除活检明确活检明确NETNET诊断诊断 患者转至肿瘤外科专家、肿瘤内科专家或内分泌学专家 根据肿瘤分期、组织学诊断和症状进行相应治疗从起病到明确诊断的时间估计为从起病到明确诊断的时间估计为: 5: 5至至7 7年年1 1参考文献参考文献s: 1. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin
18、 Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 2. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 基于基于CgACgA水平的水平的5 5年生存率年生存率3,43,4参考文献参考文献s: 1. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 2. Jensen EH, Kvols L, McLoughlin JM, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2):780-785.
19、3. Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4):459-462. 4. Tiensuu Janson EM, berg KE. Baillieres Clin Gasteroenterol. 1996;10(4):589-601.百分比低低CgACgA水平水平 5000 g/L5000 g/L参考文献参考文献s: 1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA,
20、et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.生长抑素受体显像生长抑素受体显像 ( (奥曲肽扫描奥曲肽扫描) ) Somatostatin receptor scintigraphy Somatostatin receptor scintigraphy (SRS), also known as(SRS), also known as OctreoScan OctreoScanOctreoscan Octreoscan 图
21、像图像GEP-NETGEP-NET治疗共识治疗共识NCCN指南：指南：外科治疗原则外科治疗原则（局限性（局限性GEP-NET）局限性胃局限性胃NET局限性胃局限性胃NET局限性胰腺局限性胰腺NET局限性胰腺局限性胰腺NET十二指肠十二指肠/空、回肠空、回肠/结肠结肠NET阑尾阑尾/直肠直肠NET空、回肠空、回肠NET盲肠盲肠NET阑尾阑尾NET远端结肠和直肠远端结肠和直肠NET局限性局限性GEP-NET的其他治疗的其他治疗NCCN指南：外科治疗原则指南：外科治疗原则（转移性（转移性GEP-NET）NCCN指南：外科治疗原则指南：外科治疗原则（转移性（转移性GEP-NET）GEP-NETGEP-
22、NET的化疗的化疗GEP-NETGEP-NET的靶向药物治疗的靶向药物治疗奥曲肽治疗类癌综合征奥曲肽治疗类癌综合征奥曲肽治疗功能性奥曲肽治疗功能性PNET生长抑素信号通路抑制细胞生长抑素信号通路抑制细胞的分泌功能和增殖活性的分泌功能和增殖活性1 180% 80% 以上的以上的NETNET表达生长抑素表达生长抑素受体受体2,32,3参考文献参考文献s: 1. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17(12):1733-1742. 2. Mougey AM, Adler DG. Hosp Phys. November 2007:12-20,51.3. Kren
23、ning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.生长抑素受体53PROMID: 随机、双盲、安慰剂对照、随机、双盲、安慰剂对照、 III期临床研究期临床研究Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663. 长长效奥曲效奥曲肽肽30 mg im / 28 30 mg im / 28 天天安慰安慰剂剂im / 28 daysim / 28 days随随机机分分组组患者患者: 高分化中肠NET 初治患者 无法进行局
24、部手术或已发生转移 N = 85主要主要终终点点: : 至肿瘤进展的中位时间1:1次要次要终终点点: : 肿瘤客观有效率 症状得到控制 总体生存治疗至CT/MRI显示肿瘤进展或患者死亡54长效奥曲肽长效奥曲肽 30 mg可显著延长可显著延长至肿瘤进展时间（至肿瘤进展时间（TTP）基于保守意向治疗（ITT）分析肿瘤进展风险降低66% HR=0.34; 95% CI: 0.200.59; P=0.000072Rinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6355在有功能和无功能肿瘤的患者中，长效奥曲肽在有功能和无功能肿瘤的患者中，长效奥曲肽 30
25、 mg 均明显延长均明显延长 TTP基于符合方案人群分析Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FLRinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-6356结结 论论 既往未接受过治疗的晚期高分化中肠既往未接受过治疗的晚期高分化中肠NET的患者中，长效的患者中，长效奥曲肽奥曲肽 30 mg显著延长了至肿瘤进展时间（显著延长了至肿瘤进展时间（TTP）约两倍。）约两倍。 无论患者是否有类癌综合征症状，无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长。均明显延长。 PROMID研究的结
26、果改变了临床实践，并且已广泛整合入研究的结果改变了临床实践，并且已广泛整合入临床指南中临床指南中5656Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.基于基于PROMIDPROMID研究的重要结果，美国研究的重要结果，美国NCCNNCCN指南（指南（Neuroendocrine Neuroendocrine Tumors V2, 2009Tumors V2, 2009）对晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗进行）对晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗进行了更新。了更新。除类癌综合征外，对无功能性
27、的晚期除类癌综合征外，对无功能性的晚期GEP-NETGEP-NET也推荐也推荐使用奥曲肽治疗。使用奥曲肽治疗。多学科综合治疗中心多学科综合治疗中心与与GEP-NETGEP-NET患者生存情况的改善有关患者生存情况的改善有关患者的中位生存时间1-3中位生存时间（月）1973年-2004年SEER数据库（所有NET患者）中肠转移类癌仅在 Uppsala中心中肠转移类癌，仅在Moffitt肿瘤中心参考文献参考文献s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18)3063-3072. 2. Welin S, Maleka A, berg K, Eriksson B, Janson ET. Eur J Clin Invest. 2009;39(suppl 1):17-45. Abstract 207. 3. Strosberg J, Gardner N, Kvols L. Neuroendocrinology. 2009;89(4):471-476.GEP-NET从诊断到多学科综合治疗从诊断到多学科综合治疗 需要多学科的共同参与和协作交流需要多学科的共同参与和协作交流谢谢！
