1、WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断肿瘤的病理分型及鉴别诊断 胸腺神经内分泌肿瘤较为罕见，2004年WHO对胸腺神经内分泌肿瘤进行了新的分类，并提出了诊断标准，对临床病理诊断具有重要指导意义。一、定义 胸腺神经内分泌肿瘤是主要或完全由神经内分泌细胞构成的上皮性肿瘤。要与副神经节瘤相鉴别。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断二、病理分型 按照最新的WHO分类标准，胸腺神经内分泌肿瘤由原来的3大类改为2大类4个类型。即将典型的类癌和
2、不典型类癌归纳为高分化神经内分泌癌，而将小细胞癌和大细胞神经内分泌癌划分为低分化神经内分泌癌高分化神经内分泌癌1典型的类癌肿瘤典型的类癌，瘤细胞核分裂象和坏死少见，核分裂象2个/2mm2或10HPF，瘤细胞常呈带状、花边状、腺管状、实性巢状和菊形团样排列。2不典型类癌不典型类癌其具有典型的类癌的结构特征，但是它具有很多核分裂象（2-10个/2mm2或10HPF）和（或）坏死（包括粉刺样坏死）。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断低分化神经内分泌癌1小细胞癌（SCC）小细胞癌（SCC）为一种高级别、由小细胞构成、胞质很少、界限不清，细胞形态与肺
3、的小细胞癌不可区别。2大细胞神经内分泌癌（LCNEC）大细胞神经内分泌癌（LCNEC）为一种高级别的、由显示神经内泌特点的大细胞组成的胸腺肿瘤。在电镜下可见神经内分泌颗粒，免疫组化染色显示神经内分泌标记阳性。按照身体其它部位神经内分泌癌的诊断标准，胸腺典型的和不典型的类癌为分化好的胸腺神经内分泌癌。胸腺类癌多数为不典型类癌。以往文献报道胸腺类癌比支气管类癌患者的预后差。而近年来研究结果则表明胸腺不典型类癌比肺类癌预后好，其5年和10年存活率分别为84%和75%，而肺的不典型类癌为56%和35%。胸腺SCC和LCNEC为胸腺分化差的内分泌癌。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理
4、分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断三、流行病学胸腺神经内分泌癌较为少见，占胸腺上皮性肿瘤的2%-5%，绝大多数为不典型类癌。伴有多发性神经内分泌肿瘤-1（MEN-1）的胸腺神经内分泌癌均为类癌，多发生于男性，发病年龄31-36岁，平均44岁。国内文献，10年内共报道93例胸腺神经内分泌肿瘤，患者年龄4-71岁，平均45.3岁，男女比例为3.9：1。不典型类癌主要发生于成人，发病年龄18-82岁，男性平均年龄48岁，女性平均年龄55岁；偶可见于儿童，发病年龄8-12岁；以男性患者多见，男女之比为2：1-7：1。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊
5、断四、病因学约25%的胸腺类癌的患者具有MEN-1（多发性内分泌腺瘤致病因子1)阳性家族史，相反，在MEN-1患者中8%有胸腺类癌。因为胸腺内分泌癌患者集中发生在少数几个MEN-1家庭中，其可表现为各种类型的突变，不伴有11q13（MEN-1）位点杂合子缺失（LOH），其提示可能基因的突变及MEN-1的异常（可能累及染色体lp肿瘤抑制基因）导致了胸腺类癌的发生。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断五、临床特点1胸腺神经内分泌癌发生于前纵隔，有个案报道其可发生于在甲状腺旁的异位胸腺。大部分分化差的胸腺神经内分泌癌和约50%的分化好的神经内分泌癌
6、可以有局部症状，如胸痛、咳嗽、呼吸困难或上腔静脉综合征等。2患者发生类癌综合症者非常少见（8cm，其与转移性的黏液癌，如胃肠道和乳腺转移而来的黏液癌的形态相似。肿瘤间质内的黏液为退行性改变，而不是由瘤细胞所分泌。肿瘤内可有灶性的典型的类癌成分。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断6.血管瘤样类癌此型肿瘤由于具有大的充满血液的囊腔在大体检查时和在显微镜下都与血管瘤形态相似。但在显微镜下仔细观察可见在裂隙的边缘衬覆的是多边形的类癌细胞而不是内皮细胞。7.类癌伴肉瘤样变类癌伴肉瘤样改变的区域非常罕见，其生物学行为呈高度侵袭性。其肉瘤样成分可向纤维肉
7、瘤、肌源性及骨和软骨分化。其被认为是由共同的前体细胞向异向分化或去分化的结果，而不是两种克隆无关的肿瘤相互碰撞。8.复合性肿瘤中的类癌成分类癌可与胸腺的小细胞癌、胸腺瘤或胸腺癌，特别是鳞状细胞癌、腺鳞癌及未分化癌混合存在。有例报道类癌（包括例杯状细胞类癌）为胸腺成熟性囊性畸胎瘤中的成分。其中例为女性，年龄为43-63岁，将肿瘤完全切除后患者的预后良好，但是随访时间较短。八、低分化的神经内分泌癌1LCNEC胸腺的LCNEC为非小细胞的神经内分泌癌，其核分裂象10个/10HPF。肿瘤内常有广泛的坏死。其与不典型类癌的基本区别在于具有很多的核分裂象。此外，肿瘤细胞体积大，具有明显异型性的巨细胞比不典
8、型性类癌更常见。与不典型类癌相比，LCNEC的神经内分泌结构特征如成巢状、筛状结构、梁状结构、菊心团可以出现，但分化较差（图3）。2SCNEC小细胞神经内分泌癌（SCNEC）与类癌和LCNEC相反，SCNEC细胞较小，细胞质非常稀少。瘤细胞的核分裂象比其它神经内分泌癌要多。细胞核呈圆形、卵圆形及梭形，染色质呈细颗粒状，核仁不明显（图4）。肿瘤内凋亡小体很多。近10年来国内报道的93例胸腺神经内分泌肿瘤中有典型类癌87例，不典型类癌4例，SCNEC和LCNEC各1例。其结果与WHO分类中指出的胸腺神经内分泌肿瘤绝大多数为不典型类癌的结果相差较远。我们认为对神经内分泌肿瘤的诊断标准亟待进一步提高认
9、识。因为准确判断胸腺神经内分泌肿瘤的类型，对于预测患者的预后具有重要的意义。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断图图4图图3九、免疫组化1胸腺神经内分泌肿瘤表达神经内分泌标记chromogranin（图5）、synaptophysin（图6）、NSE/NCAM/CD56阳性。大部分类癌和LCNEC50%以上的瘤细胞至少表达2种以上的神经内分泌标记。胸腺神经内分泌肿瘤实际上总与广谱CK（AE1/AE3、CAM5.2）起免疫反应，其常呈点状阳性。与Merkel相反，小细胞神经内分泌型不表达CK20。2在大多数胸腺神经内分泌癌中，瘤细胞或多或少（有
10、时很少）对激素有表达。瘤细胞常表达ACTH、HCG（表达亚单位多于表达亚单位）、生长抑素、-内啡肽、缩胆囊素、神经降压素、降钙素，但很少表达血清素、胃泌素及甲状旁腺素。瘤细胞常表达多种激素，用免疫组化的方法检测到的激素与临床症状之间无明显的关系。大多数胸腺类癌和LCNEC不表达TTF-18。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断图图5图图6十、遗传学和基因易感性在一组与MEN-1伴发的神经内分泌癌中2/7例显示1p区域有缺失，LOH在MEN-1位点11q13始终缺失。所以在肿瘤抑制基因上的1p伴肿瘤MEN-1突变被认为在胸腺神经内分泌肿瘤的发生
11、过程中起作用。DNA细胞影像仪检测显示在12例肿瘤中有1例为非整倍体。该例肿瘤呈广泛的转移。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断十一、鉴别诊断1转移性神经内分泌癌转移性神经内分泌癌在形态学上胸腺的LCNEC与肺的LCNEC无法区别，必须借助一些免疫标记来区分二者。TTF-1可能有助于鉴别肺的及胸腺的类癌和LCNEC。大部分胸腺类癌和神经内分泌癌不表达TTF-1，而50%-75%肺的神经内分泌癌表达TTF-1。2伴有神经内分泌细胞的胸腺癌典型的伴有神经内分泌细胞的胸腺癌必须与胸腺的神经内分泌癌相鉴别。在胸腺神经内分泌癌中大于50%的瘤细胞表达神
12、经内分泌细胞的标记，呈弥漫阳性，而在胸腺癌中仅有散在的细胞表达神经内分泌标记。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断十一、鉴别诊断WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断3胸腺梭形细胞肿瘤胸腺梭形细胞肿瘤，如A型胸腺瘤及滑膜肉瘤与胸腺梭形细胞类癌相似，但是A型胸腺瘤和滑膜肉瘤神经内分泌标记阴性，细胞核的染色质不呈细颗粒状。神经鞘瘤可以NCAM/CD56阳性，但是其不表达细胞角蛋白和神经内分泌的标记，如chromogranin、synaptophysin可资鉴别。4副神经节瘤其肿瘤副神经节瘤其肿瘤内
13、富含血管，并有色素沉着，有时患者有柯兴综合征，瘤细胞神经内分泌标记强阳性与类癌非常相似。其与类癌的鉴别诊断要点为：类癌瘤细胞呈梁状分布，瘤细胞表达细胞角蛋白。对于在形态学上难以鉴别的神经内分泌肿瘤做电镜检查常很有帮助。十二、预后及与预后相关的因素胸腺神经内分泌肿瘤患者的预后与肿瘤的类型、临床分期及有无局部复发和转移等具有重要的关系。不典型类癌明确的为侵袭性，肿瘤常累及邻近器官（40%-50%）、胸膜或心包腔（10%）。30%-50%的病例有转移。淋巴结转移，血道转移。不典型类癌患者的5年和10年生存率分别为50%-82%及30%。低分化的神经内分泌癌（小细胞和大细胞型）和伴有类癌及小细胞癌的复合型神经内分泌癌具有相似的侵袭性。患者常在1-4年死于肿瘤。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断十二、预后及与预后相关的因素胸腺神经内分泌肿瘤在将肿瘤切除后1-10年仍可在局部或全身复发，复发的患者预后较差。将肿瘤连同局部的淋巴结根治切除被视为首选治疗方法。因为胸腺神经内分泌癌对化疗反应不敏感，而对放疗有一定的敏感性。因此，我们认为肿瘤手术切除后再进行一定的放疗可能会更好的控制肿瘤的复发。WHOWHO胸腺胸腺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤的病理分型及鉴别诊断的病理分型及鉴别诊断感谢大家观看！
