1、九章神经-肌肉接头疾病Dep.ofNeurology3rdHospital,PekingMedicalUniversityDiseasesofNeuromuscularJunction第一节 概述概 念（Definition）神经-肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病电冲动必须电冲动必须通过通过NMJNMJ或突触或突触间化学传递间化学传递, ,复杂的电化学过程复杂的电化学过程概 念（Definition）突触(synapse)神经神经末稍末稍神经冲动突触前膜突触前膜Ca2+内流内流囊泡释放囊泡释放Ach入入突触间隙突触间隙失活失活
2、再摄取再摄取胆碱胆碱酯酶酯酶突触后膜突触后膜AChR突触后膜突触后膜去极化去极化 肌肉收缩Na+内流内流肌肉产生产生AChR自身抗体自身抗体使使AChR受损或减少受损或减少本组疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力重症肌无力肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒高镁血症高镁血症抑制胆碱酯酶活力，导抑制胆碱酯酶活力，导致致ACh作用过度延长作用过度延长ACh合成和释放减少合成和释放减少有机磷中毒有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物氨基甙类药物阻碍阻碍Ca2+进入神经末梢进入神经末梢美洲箭毒素美洲箭毒素与与AChR结合，阻断结合，阻断Ach与与AChR结合结合 突触突触前膜前膜突触突触间隙间隙突突触
3、触后后膜膜第二节 重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)4病因、发病机制4临床特点4诊断标准4鉴别诊断4治疗原则本节 重点概 念（Definition）神经-肌肉接头处 (neuromuscular junction) 定位 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired ) 自身免疫病 (auto-immune disease) 定性神经肌肉接头神经肌肉接头1、免疫学说：MG患者常见胸腺异常，15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生发病机制2、遗传学说：与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性胸腺肌样细胞
4、胸腺肌样细胞AChR构型改变构型改变AChRAb病毒、非病毒、非特异性感特异性感染因子染因子正常MG胆碱酯酶发病机制部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)异常 易疲劳(fatigue)，呈波动性，临床特征活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重女 vs 男 = 3 vs 2女性：20-40岁男性：50岁 家族性罕见 临床表现1.流行病学特点2. 症状4 眼外肌无力 上睑下垂 (ptosis) 复视 (diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累临床表现90%以上首发临床表现膀胱括约肌 平滑肌不受累4面肌无力：表情障碍、闭眼示齿无力4咀嚼肌无力：咀嚼无力4咽喉肌无力：吞咽困难4颈肌无
5、力：抬头困难4四肢骨骼肌无力：持物、行走困难奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基糖甙类抗生素感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等避免使用的药物加剧症状加重病情原因及诱因临床表现急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力以致不能维持换气功能为发生，称为3危象诱发、加重因素4肺部感染4胸腺切除术4情绪波动4系统性疾病临床表现致死原因胆碱能危象 (Cholinergic crisis)肌无力危象 (Myasthenic crisis)反拗性危象 (Irritabillitic crisis)临床表现4、Osserman临床分型临床表现I型 （眼肌型） 15%20%，仅眼肌受
6、累IIa型（轻度全身型） 30%，进展缓慢，无危象，可合并 眼肌受累，对药物敏感IIb型（中度全身型） 25%，骨骼肌和延髓肌严重受累无 危象，药物敏感性欠佳III型（重症激进型） 15%，6月内达高峰、肌无力危象、胸 腺瘤高发、药效差、病死率高IV型（迟发重症型） 10% ，II型23年后转化成、预后差V型（伴肌萎缩型） 少见，6个月内出现肌萎缩 判断预后、选择治疗1、胸部CT实验室检查肺窗平扫纵隔窗平扫升主升主A纵隔窗增强胸腺瘤胸腺瘤上腔上腔V正常纵隔窗实验室检查4约90%全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现 衰减反应神经肌肉传递障碍4动作电位波幅递减10%以上为阳性2电生理检查低频
7、波幅递减低频波幅递减-5HZ右右面神经（眼轮匝肌）面神经（眼轮匝肌）3血AChR-Ab滴度测定485%90%全身型、50%60%单纯眼肌型 患者血AChR-Ab滴度，特异性可达99%，敏感性为88%。但滴度正常不能排除诊断4也可见于其他情况：线粒体肌病、SLE等等实验室检查4、疲劳试验(Jolly试验)受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重实验室检查下蹲眨眼咀嚼50次次4新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明1mg+阿托品0.5mg, im；或新斯的明1.5mg+阿托品1mg, im。每10分钟一次，共观察60分钟。4腾喜龙(tensilon)试验5、抗胆碱酯酶药物试验实验室检查注射前注
8、射后诊断晨轻暮重的骨骼肌易疲劳腾喜龙或新斯的明试验阳性低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减血清AChR-Ab增高神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少。除外其他疾病。重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476最新标准鉴别诊断鉴别诊断类重症肌无力综合征（ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）MGLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位自身免疫病, 突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症, 如肺癌临床特点眼外
9、肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波动性肌无力, 活动后加重、休息后减轻, 晨轻暮重四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现药物试验(+)可呈(+), 但不明显低频高频重复电刺激波幅均降低, 低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高Lambert-Eaton综合征低频波幅递减-5Hz右面神经MG高频波幅递增至200%以上 -20Hz 左尺神经4NMJ：LEMS4肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎4周期性瘫痪4周围神经病：GBS、动眼神经麻痹4运动神经元病：进行性脊肌萎缩4脊髓
10、病：脊髓炎等鉴别诊断鉴别诊断MG胆碱酯酶治疗机制抗胆碱酯酶药胸腺切除免疫抑制MG治疗 溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)，60mg口服，4次/d。病人吞咽困难，可在餐前30分钟服药、晨起行走无力可起床前服药少数患者可用新斯的明12mg，肌肉注射 可改善症状，但不能影响病程1、对症抗胆碱酯酶药毒蕈碱样症状：腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等副作用给予阿托品0.4mg可减轻治疗 1、对症抗胆碱酯酶药观察体征瞳孔肠鸣音腺体分泌2、病因治疗治疗 长效免疫治疗4胸腺切除术：首选4糖皮质激素：甲基泼尼松龙4免疫抑制(环磷酰胺, 硫唑嘌呤）4血浆置
11、换：4静脉免疫球蛋白短效免疫治疗危象治疗 4非胸腺瘤：胸腺切除4胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗外科治疗术后术前术中术前术后诱发原因：4抗胆碱酯酶药量不足4肺部感染或大手术(包括胸腺切除术)后（1）肌无力危象最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实保持气道通畅治疗 危象的处理应立即停用抗胆碱酯酶药，（2）胆碱能危象抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙静脉注射无效或加重出现肌束震颤及毒蕈碱样反应治疗 应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法 （3）反拗危象抗胆碱酯酶药不敏感所致腾喜龙试验无反应治疗 预预 后后Most patients with myasthenia gravis can lead nearly n
12、ormal lives with treatment.总总 结结4MG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。4临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易于疲劳。4 主要与LEMS鉴别。第二节 周期性瘫痪(Periodic Paralysis)第十九章 肌肉疾病Diseases of Neuromuscular Junction4病因、发病机制4临床特点4诊断标准4鉴别诊断4治疗原则本节 重点低血钾型周期性瘫痪1、低血钾型周期性瘫痪（hypokalemic Periodic Paralysis)4常染色体显性遗传，家族性、散发4骨骼肌肌膜钙离子通道功能异常，机制不明发病机制遗传性骨骼
13、肌离子通道病2、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪（hyperkalemic Periodic Paralysis)4骨骼肌钠离子通道功能异常反复发生的 骨骼肌 弛缓性瘫痪临床特征4青少年起病, 男女，多于饱餐或过劳起病,4 双下肢开始, 对称性, 近端为著, 严重者可致 呼吸麻痹。 4无感觉异常4常见低血钾(远端远端发作间正常发作间正常血钾血钾周期性周期性麻痹麻痹感觉障碍有无末梢型末梢型传导传导束型束型脊髓脊髓病变病变周围周围神经病神经病MGL-E肌电图肌电图肌源性肌源性神经源性神经源性肌肌电电图图磁磁共共振振运动运动神经神经元病元病肌肌活活检检多发性肌炎多发性肌炎肌营养不良肌营养不良可出现呼吸肌
14、麻痹的疾病MGGBS脊髓炎脊髓炎周期性麻痹周期性麻痹定位定位N-M接头接头周围神经周围神经脊髓脊髓肌膜钙通道肌膜钙通道临床临床特点特点易疲劳易疲劳晨轻暮重晨轻暮重末梢型末梢型感觉、感觉、运动障碍运动障碍传导束型传导束型感觉运动障碍感觉运动障碍（横贯性）（横贯性）反复发作反复发作发作间正常发作间正常颅神经颅神经受累受累实验室实验室检查检查疲劳试验疲劳试验(+) AchRAbCSF蛋白蛋白细胞分离细胞分离脊髓脊髓MRI髓内异常信号髓内异常信号血钾血钾电生理电生理高低频刺激高低频刺激波幅均波幅均降低降低周围神经损周围神经损害害治疗治疗有效有效抗胆碱酯酶抗胆碱酯酶免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制补钾补
15、钾鉴别诊断 现病史：患者，女性，51岁，2月前无明显诱因逐渐出现双侧上眼睑下垂，抬起费力，下午及晚上明显，清晨较轻。入院前3周出现四肢乏力，活动后明显，休息后可缓解，也呈现晨轻暮重。同时自觉进食时间较以前长，咀嚼费力，但无明显吞咽困难和饮水呛咳。发病以来，无头痛头晕、无视物成双、不伴肢体麻木或疼痛及呼吸困难。无肌肉萎缩与肌痛。，大小便正常，体重未见明显变化。 既往：否认特殊病史。 病例1 入院查体：神清，言利，双瞳等大正圆，D=3MM，光反射灵敏。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼内视差，下视受限，无复视、眼震。双侧额纹及鼻唇沟对称，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双上肢远端V-级，近端IV级
16、。双下肢远端V级，近端IV+级。四肢肌肉无明显萎缩与压痛，腱反射对称（+），病理征（）。感觉系统、共济运动正常。 病例1 实验室检查4血尿便常规、电解质、甲功和肝肾功正常。心肌酶 正常，免疫八项正常。4AChR-Ab ：突触前膜1.09（正常值1.1）， 突触后膜1.23（正常值1.1）4电生理检查：右眼轮匝肌低频刺激波幅降低 41% ， 高频刺激波幅递减17%。4疲劳试验：眨眼试验（+）4新斯的明试验：（+）4胸部CT：前纵膈23.4cm低密度影，增强不均匀 强化。肺内正常。 病例1 现病史：患者，女性，51岁，2月前无明显诱因逐渐出现双侧上眼睑下垂上眼睑下垂，抬起费力，下午及晚上明显，清晨
17、较轻。入院前3周出现四肢乏力四肢乏力，活动后明显，休息后可缓解，也呈现晨轻暮重。同时自觉进食时间较以前长，咀嚼费力咀嚼费力，但无明显吞咽困难和饮水呛咳。发病以来，无头痛头晕、无视物成双、不伴肢体麻木或疼痛及呼吸困难。无肌肉萎缩与肌痛。，大小便正常，体重未见明显变化。 既往：否认特殊病史。 病例1提上睑肌四肢骨骼肌咀嚼肌 入院查体：神清，言利，双瞳等大正圆，D=3MM，光反射灵敏。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼内双眼内视差，下视受限视差，下视受限，无复视、眼震。双侧额纹及鼻唇沟对称，双侧软腭上抬有力，咽反射存在。双上肢远端V-级，近端IV级。双下肢远端V级，近端IV+级。四肢肌肉无明显萎缩
18、与压痛，腱反射对称（+），病理征（）。感觉系统、共济运动正常。 病例1内直肌下直肌定位诊断神经-肌接头：突触后膜MG本病例本病例患者性别女性居多女性，51岁伴发疾病可其他自身免疫病无临床特点眼外肌延髓肌受累全身性骨骼肌易疲劳晨轻暮重眼外肌咀嚼肌四肢骨骼肌受累易疲劳晨轻暮重疲劳试验(+)(+)药物试验(+)(+)低高频重复电刺激高低频刺激波幅均降低10%以上低频刺激波幅降低 41% ，高频波幅降低 17%血清AChR-Ab增高（后膜）增高（后膜）定性诊断 思思 考考 题题4疲劳试验和新斯的明试验阳性是否可确诊为MG？为什么？4其它发生在神经-肌肉接头处的疾病还有什么？参参 考考 书书4 王维治主
19、编，王维治主编，神经病学神经病学第一版，第十三章，第一版，第十三章，1173-1192页，人民卫生出版社，页，人民卫生出版社，2006。4Armstrong SM, Schumann L.“Myasthenia gravis: diagnosis and treatment.” J Am Acad Nurse Pract. 2003 Feb;15(2):72-8.4 Ceremuga TE, Yao XL, McCabe JT.“Etiology, mechanisms, and anesthesia implications of autoimmune myasthenia gravis.” AANA J. 2002 Aug;70(4):301-10.
