1、哮喘伴变应性鼻炎的治疗哮喘伴变应性鼻炎的治疗 哮喘和变应性鼻炎：同一气道哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病同一疾病 2008ARIA指南指南: :同时治疗新策略同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎哮喘哮喘/变应性鼻炎变应性鼻炎同一气道的炎症性疾病同一气道的炎症性疾病流行病学 Bousquet J et al J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S147S334Sibbald B, et al. Thorax 1991;46:895901Leynaert B et al .J Allergy Clin Immunol
2、 1999;104:301304;Brydon MJ Asthma J 1996:2932.近近80%哮喘患者患有变应性鼻炎哮喘患者患有变应性鼻炎所有哮喘患者所有哮喘患者 室外过敏原室外过敏原花粉花粉霉菌霉菌 室内过敏原室内过敏原粉尘螨粉尘螨动物皮毛动物皮毛昆虫（如蟑螂过敏原）昆虫（如蟑螂过敏原） 非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药( (如阿司匹林如阿司匹林) ) 室内外空气污染因素室内外空气污染因素 职业性因素职业性因素 社会经济因素社会经济因素 变应性鼻炎和哮喘发病的危险因素 Allergic rhinitis and its impact on asthma Allergy, 2008,s1-
3、153. Risk factors for allergic rhinitis and asthma变应原与致敏靶细胞表面变应原与致敏靶细胞表面IgEIgE结合结合致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质致敏靶细胞脱粒、释放、合成生物活性介质肥大细胞肥大细胞储备的介质储备的介质新合成的介质新合成的介质组胺组胺缓激肽缓激肽白三烯白三烯血小板活化因子血小板活化因子 前列腺素前列腺素D D2毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多毛细血管扩张、通透性增加，腺体分泌增多 嗜酸嗜酸/ /碱性粒细胞碱性粒细胞哮喘鼻炎鼻炎哮喘与变应性鼻炎有相似的发病机制哮喘与变应性鼻炎有相似的发病机制变应性鼻炎患者变应性鼻炎患
4、者 (n=162)非变应性鼻炎患者非变应性鼻炎患者 (n=568)哮喘发生率哮喘发生率% %Settipane RJ. Allergy Proc. 1994; 15: 21-25变应性鼻炎发展为哮喘的危险性变应性鼻炎发展为哮喘的危险性（2323年的前瞻性研究）年的前瞻性研究）10.5%3.6%（Brown大学大学1836名学生）名学生）合并变应性鼻炎患者哮喘急性发作次数增多合并变应性鼻炎患者哮喘急性发作次数增多过去过去5252周同时患有与未患变应性鼻炎的哮喘患者哮喘的发作次数对照周同时患有与未患变应性鼻炎的哮喘患者哮喘的发作次数对照 BousquetBousquet J et al J et
5、al Clin Exp Allergy 2005;35:723727Clin Exp Allergy 2005;35:723727252015100哮哮喘喘急急性性发发作作患患者者的的比比例例（% %） 21.3哮喘变应性鼻炎哮喘变应性鼻炎(n=893)17.1 哮喘哮喘(n=597)p=0.046IMPACT研究研究变应性鼻炎增加哮喘患者变应性鼻炎增加哮喘患者SABA的使用的使用英国英国16165555岁哮喘患者合并和未合并变应性鼻炎的医疗资源对比分析岁哮喘患者合并和未合并变应性鼻炎的医疗资源对比分析Price D et al Clin Exp Allergy 2005;35:282287P
6、rice D et al Clin Exp Allergy 2005;35:282287哮喘变应性鼻炎患者哮喘变应性鼻炎患者(n=4611)哮喘患者哮喘患者(n=22,692)3.33.23.13.02.92.82.72.62.52.40 每位患者SABA的年处方量3.22.7p0.0001季节性变应性鼻炎的治疗减轻了哮喘症状季节性变应性鼻炎的治疗减轻了哮喘症状SGA 2001-W-6472-SS从七月到九月（豚草季节），对给予12到50岁的豚草季节性鼻炎病人鼻激素进行比较的随机临床试验。治疗药物1、2未用于治疗哮喘*呼吸困难和喘息的胸部症状Adapted from Welsh PW et a
7、l Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134.Ref 36,p 125,C2, 3,p 131,Fig 2 p 126,C2, L13 p 130,Table 4 p 125,C2, 3,p 126,C1, 1p 127,C2, 1, L8, 2,L5 安慰剂安慰剂 (n=14) 色甘酸钠色甘酸钠 (n=14)治疗药物治疗药物 1 (n=19) 治疗药物治疗药物 2 (n=11)7/111510505Asthma chestsymptom*score (meanweekly difference from baseline)Daily ragweedpollen co
8、unt(grain/m3)1200100080060040020007/17 7/24 7/31 8/78/14 8/21 8/28 9/49/11 9/181987TreatmentPrepeakPeakPostpeak变应性鼻炎变应性鼻炎/哮喘哮喘 哮喘和变应性鼻炎：同一气道哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病同一疾病 2008ARIA指南指南: :同时治疗新策略同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎哮喘哮喘/变应性鼻炎变应性鼻炎同一气道的同一气道的炎症炎症性疾病性疾病ARIAu Allergic Rhinitis Allergic Rhinitis and
9、Asthma and Asthma 治疗治疗 变应性鼻炎和哮喘的共同管理变应性鼻炎和哮喘的共同管理上下气道共同管理、防治上下气道共同管理、防治患哮喘评估鼻炎、患鼻炎评估哮喘患哮喘评估鼻炎、患鼻炎评估哮喘 GINAGINA指南指南重视鼻炎，积极治疗哮喘重视鼻炎，积极治疗哮喘 GINA指南强调：指南强调： 哮喘管理需要考虑长期避免危险因素，所以预防哮喘，哮喘管理需要考虑长期避免危险因素，所以预防哮喘，要重视鼻炎这个危险因素要重视鼻炎这个危险因素 鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉可以加重哮喘的发作，因此在鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉可以加重哮喘的发作，因此在治疗哮喘时需要特别考虑鼻炎的情况治疗哮喘时需要特别考虑鼻炎的情
10、况 变应性鼻炎的最佳治疗可以改善共存的哮喘，儿童、变应性鼻炎的最佳治疗可以改善共存的哮喘，儿童、成人都需要注意这些问题成人都需要注意这些问题变应性鼻炎药物治疗药物类型 抗组胺药 鼻内类固醇 色甘酸钠 减充血剂 白三烯调节药主要作用阻断组织胺受体发挥局部抗炎功效稳定肥大细胞膜引起血管收缩调节/拮抗白三烯轻度轻度间歇性间歇性中重度中重度间歇性间歇性轻度轻度持续性持续性中重度中重度持续性持续性 免疫治疗免疫治疗 避免接触变应原和刺激物避免接触变应原和刺激物 鼻用减充血剂（鼻用减充血剂（ 10 天）或天）或 口服减充血剂口服减充血剂 第二代无镇静作用的鼻用或口服组胺第二代无镇静作用的鼻用或口服组胺H1
11、受体拮抗剂受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 鼻用色甘酸钠鼻用色甘酸钠 鼻用皮质类固醇鼻用皮质类固醇ARIA指南指南过敏性鼻炎阶梯治疗方案过敏性鼻炎阶梯治疗方案第二代抗组胺药是第二代抗组胺药是间歇性间歇性或或轻度持续性轻度持续性变应性鼻炎的一线药物变应性鼻炎的一线药物First line treatment for intermittent or mild persistent allergic rhinitis变应性鼻炎变应性鼻炎 吸入性类固醇吸入性类固醇抗组胺药抗组胺药鼻类固醇鼻类固醇+ 吸入性类固醇吸入性类固醇 哮喘、变应性鼻炎的治疗哮喘、变应性鼻炎的治疗哮喘哮喘免疫治疗免疫治
12、疗避免接触过敏原避免接触过敏原抗白三烯抗白三烯 哮喘和变应性鼻炎：同一气道哮喘和变应性鼻炎：同一气道 同一疾病同一疾病 2008ARIA指南指南: :同时治疗新策略同时治疗新策略 鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎鼻喷抗组胺药治疗变应性鼻炎哮喘哮喘/变应性鼻炎变应性鼻炎同一气道的同一气道的炎症炎症性疾病性疾病Nasal antihistamines: A Novel and Effective Approach to Treating RhinitisMichael A. Kaliner, MDAAAAI 前主席前主席Nasal antihistamines: A Novel and Effectiv
13、e Approach to Treating RhinitisMichael A. Kaliner, MDAnnals of Allergy, Asthma and Immunology, Volume 99, Nimber 5, Nov.2007, pp383-391(9)盐酸氮卓斯汀盐酸氮卓斯汀( (爱赛平爱赛平) )鼻喷剂鼻喷剂-美国美国FDAFDA唯一批准的抗组胺鼻喷剂唯一批准的抗组胺鼻喷剂鼻喷抗组胺药：一种新颖、有效治疗鼻炎的方式鼻喷抗组胺药：一种新颖、有效治疗鼻炎的方式World Allergy Congress 2007*P.001 氮卓斯汀氮卓斯汀 vs. 安慰剂安慰剂P.00
14、1 氮卓斯汀氮卓斯汀 vs. 莫米松莫米松*P=.01 氮卓斯汀氮卓斯汀 vs. 莫米松莫米松 莫米松莫米松 vs. 安慰剂安慰剂 = 无差异无差异.0.25.5.7511.522.5345768(n=150)(n=150)(n=150)American Journal of Rhinology. July/August 2007, Vol. 21, No. 4, 499-503* * 氮卓斯汀氮卓斯汀Vs. Vs. 安慰剂安慰剂 和和 氮卓斯汀氮卓斯汀 Vs. Vs. 西替利嗪西替利嗪: : P P.05.05 氮卓斯汀氮卓斯汀Vs. Vs. 西替利嗪西替利嗪 P P.05.05Data o
15、n file, MedPointe Pharmaceuticals.*00.511.522.533.544.551530456090120150180210240TNss较基线的变化程度较基线的变化程度分钟分钟较基线的较基线的TNSSTNSS评分改善评分改善氮卓斯汀氮卓斯汀西替利嗪西替利嗪安慰剂安慰剂ONNClHClCH3N氮卓斯汀的药理作用氮卓斯汀的药理作用 拮抗和预防组胺释放拮抗和预防组胺释放 下调下调 粘附分子表达粘附分子表达嗜酸性粒细胞活化和聚集嗜酸性粒细胞活化和聚集白介素的产生白介素的产生神经激肽的产生神经激肽的产生鼻部鼻部NONO（一氧化氮）的产生（一氧化氮）的产生白三烯白三烯Ig
16、EIgE的的mRNAmRNA氮卓斯汀的抗组胺效价是扑尔敏氮卓斯汀的抗组胺效价是扑尔敏10倍倍Casale. T. J Allergy Clin Immunol. 1989;83:771-776.*IC50 是测定竞争性结合活性的方法 稳定肥大细胞膜：稳定肥大细胞膜：显著减少酒精激发后血液中组胺浓度显著减少酒精激发后血液中组胺浓度血液中组胺浓度(mMol(mMol/L)/L)反应者，氮卓斯汀治疗前反应者，氮卓斯汀治疗前 (n=5)(n=5)反应者，氮卓斯汀治疗后反应者，氮卓斯汀治疗后 (n=5)(n=5)无反应者无反应者 (n=8)(n=8)均值均值 SE*P0.05P0.1Ciprandi G
17、 et al, J Allergy Clin Immunol 1996通过减少炎性细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，通过减少炎性细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，ICAM-1）的数量起到抗炎作用）的数量起到抗炎作用症状总评分症状总评分中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞爱赛平兼具稳定肥大细胞膜及抗炎作用爱赛平兼具稳定肥大细胞膜及抗炎作用N=150鼻腔灌洗液中的白三烯浓度鼻腔灌洗液中的白三烯浓度 (ng/mL(ng/mL) )对白三烯影响的临床研究对白三烯影响的临床研究Shin, et al. Clin Exp Allergy. 1992;22:289-295.氮卓斯汀鼻喷剂治疗季节性变应性
18、鼻炎（SAR）的总结研究研究患者患者结果结果（与安慰剂对比平均改善率（与安慰剂对比平均改善率% % ）SARSAR# #年龄年龄TNSSTNSS氯雷他定疗效不理想氯雷他定疗效不理想440Age 12-7922% vs 11% (P.001)非索非那定疗效不理想非索非那定疗效不理想335Age 12-8019% vs 11% (P=.007)ACT I307Age 12-7429% vs 23% (P=.015)ACT II354Age 12-7424% vs 20% (P=.140)Berger WE et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003;91:205
19、-211.LaForce, C et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:154-159.氮卓斯汀与西替利嗪的对比研究: 研究 I 与 II研究目的 对比氮卓斯汀鼻喷剂与西替利嗪治疗中重度季节性变应性鼻炎的临床疗效和安全性 比较氮卓斯汀鼻喷剂与西替利嗪治疗后的患者生活质量改善情况Corren J, et al. Clin Ther. 2005;27:543-553.Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381.氮卓斯汀鼻喷剂的疗效优于西替利嗪氮卓斯汀西替利嗪临床研究（AC
20、T）：对TNSS的平均改善率TNSS=total nasal symptom score. Results reported above represent overall mean improvement over 14 days.Corren J et al. Clin Ther. 2005;27:543-553.Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381.* *P P=.015 vs=.015 vs 西替利嗪西替利嗪. .改善程度较西改善程度较西替利嗪高替利嗪高27%27% 改善程度较西改善程度较西替利嗪高
21、替利嗪高22%22% 与基线相比与基线相比 TNSS平均改善率平均改善率 n=152 n=155 n=179 n=1750123456氮卓斯汀鼻喷剂氮卓斯汀鼻喷剂西替利嗪西替利嗪 + 安慰剂鼻喷剂安慰剂鼻喷剂 n=152 n=155 n=179 n=175鼻结膜炎生活质量问卷评分（鼻结膜炎生活质量问卷评分（RQLQRQLQ）1,21,2Corren J, et al. Clin Ther. 2005;27:543-553.Berger W, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97(3):375-381.QoL = 生活质量生活质量; ACT = 氮卓
22、斯汀西替利嗪临床研究氮卓斯汀西替利嗪临床研究*P=.049 vs. 西替利嗪西替利嗪. P=.002 vs. 西替利嗪西替利嗪.较西替利嗪组较西替利嗪组QoLQoL改善改善 27%27%较西替利嗪组较西替利嗪组QoLQoL改善改善 36%36%与基线相比与基线相比 RQLQ平均改善率平均改善率0.00.51.01.52.0氮卓斯汀鼻喷剂氮卓斯汀鼻喷剂西替利嗪西替利嗪 + 安慰剂鼻喷剂安慰剂鼻喷剂口服与鼻内给药在症状缓解上的对比口服与鼻内给药在症状缓解上的对比给药途径起效时间持续时间喷嚏鼻痒鼻塞流涕眼部症状抗炎活性口服-+-/+-鼻喷+用药意愿程度评分用药意愿程度评分 18 vs18 vs 11
23、- 11-更愿意选择局部给药治疗更愿意选择局部给药治疗口服抗组胺药鼻用抗组胺药 (爱赛平)推荐为一线治疗缓解鼻痒、喷嚏和流涕批准用于治疗鼻塞适应症为 SAR适应症为 VMR被证明有抗炎特性耐受性好，依从性高氮卓斯汀和氟替卡松联合使用治疗中重度鼻炎氮卓斯汀和氟替卡松联合使用治疗中重度鼻炎与两者单独使用的比较与两者单独使用的比较随机、双盲、平行对照随机、双盲、平行对照5 5个研究中心，在个研究中心，在2005/20062005/2006年度得克萨斯年度得克萨斯州的雪松季节州的雪松季节与基线相比，治疗与基线相比，治疗1414天时总体鼻部症状评天时总体鼻部症状评分（分（ TNSS TNSS ）的改变）
24、的改变 TNSS =TNSS =喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞喷嚏、鼻痒、流涕和鼻塞 Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:74-81.Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:74-81.氮卓斯汀和氟替卡松联合使用氮卓斯汀和氟替卡松联合使用研究研究1414天的最小评分均值天的最小评分均值* *P P=.035 vs. =.035 vs. 氟替卡松氟替卡松. .P P=.011 vs. =.011 vs. 氮卓斯汀氮卓斯汀. .TNSS = TNSS = 总体鼻部
25、症状评分总体鼻部症状评分* 相对氟替卡松相对氟替卡松改善改善40%40%与基线相比与基线相比TNSSTNSS平均改善率平均改善率0%10%20%30%40%氮卓斯汀氮卓斯汀 + 氟替卡松氟替卡松氟替卡松氟替卡松氮卓斯汀氮卓斯汀氮卓斯汀和氟替卡松联合使用氮卓斯汀和氟替卡松联合使用: :总体鼻部症状评分和单个症状总体鼻部症状评分和单个症状改善率改善率 (%)氮卓斯汀氮卓斯汀 氟替卡松氟替卡松氟替卡松氟替卡松氮卓斯汀氮卓斯汀01020304050TNSS鼻塞鼻塞鼻痒鼻痒流涕流涕喷嚏喷嚏*氮卓斯汀 氟替卡松; P.05 vs氟替卡松.氮卓斯汀 氟替卡松; P.05 vs氮卓斯汀 TNSS=总体鼻部症状
26、评分Ratner PH, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100:74-81.局部应用很少全身活性局部应用很少全身活性Efficacy of Azelastine nasal spray in patients with an unsatisfactory response to laratadine, Berger WE, White MV, Phinitis Study Group, Ann Allergy Asthma Immunity, 2003,91:205-211 双倍剂量：双倍剂量：1.12mg/81.12mg/8喷喷血浆水平血浆水
27、平 1ng/ml1ng/ml小于口服全天剂量的小于口服全天剂量的1%1%1 1。常规剂量：。常规剂量：0.56 mg/40.56 mg/4喷喷观察观察 5h-5h-无任何作用无任何作用2 2。双倍剂量：。双倍剂量：1.12mg/81.12mg/8喷喷观察观察 14d-14d-无显著影响无显著影响对组胺产生的皮肤风团和红晕：对组胺产生的皮肤风团和红晕：局部应用局部应用血液浓度极低血液浓度极低u避免上下呼吸道同时使避免上下呼吸道同时使用激素药物治疗哮喘和鼻用激素药物治疗哮喘和鼻炎时产生的剂量叠加，减炎时产生的剂量叠加，减少副作用的风险；少副作用的风险；u无中枢抑制，不影响儿无中枢抑制，不影响儿童的
28、学习能力和在校表现；童的学习能力和在校表现；u全身血药浓度极低，老全身血药浓度极低，老年人也可放心使用。年人也可放心使用。哮喘病人原有治疗不变。哮喘病人原有治疗不变。对于喷嚏、流涕、鼻痒等鼻炎症状的治疗：对于喷嚏、流涕、鼻痒等鼻炎症状的治疗：季节性变应性鼻炎：季节性变应性鼻炎： 爱赛平：爱赛平：1喷喷/鼻孔，每日两次鼻孔，每日两次 症状控制后还要连续使用一到两周。症状控制后还要连续使用一到两周。常年性变应性鼻炎：常年性变应性鼻炎： 爱赛平：爱赛平： 1喷喷/鼻孔，每日两次；症状控制后，可减量至每日一次鼻孔，每日两次；症状控制后，可减量至每日一次 长期备用随时控制症状长期备用随时控制症状。治疗哮
29、喘伴鼻炎患者的推荐方案治疗哮喘伴鼻炎患者的推荐方案爱赛平（盐酸氮卓斯汀）鼻喷剂n变应性鼻炎最佳治疗有利于改善其共存的哮喘症状。变应性鼻炎最佳治疗有利于改善其共存的哮喘症状。 n抗组胺药抗组胺药可以迅速有效改善鼻部症状，安全性好。可以迅速有效改善鼻部症状，安全性好。n鼻内给予糖皮质激素的安全性良好。鼻内给予糖皮质激素的安全性良好。n预防和早期治疗变应性鼻炎预防和早期治疗变应性鼻炎可能可能有助于预防哮喘的发生或减轻有助于预防哮喘的发生或减轻下呼吸道症状的严重程度，但还需更多证据支持。下呼吸道症状的严重程度，但还需更多证据支持。2008 ARIA指南指南哮喘合并变应性鼻炎的治疗哮喘合并变应性鼻炎的治疗Allergic rhinitis and its impact on asthma Allergy, 2008,s1-153.
