1、MRSA感染趋势和治疗进展上海市儿童医院 上海交通大学附属儿童医院呼吸科 陆敏上海市儿童医院上海市儿童医院Shanghai ChildrensShanghai ChildrensSTAPHYLOCOCCUS staphyle - a bunch of grapes kokkus - berry金黄色葡萄球菌Staphylococcus Aureus 1928 所有葡萄球菌对青霉素敏感 1942 首次从病人分离耐青霉素的葡萄球菌 1950s医院内耐青霉素葡萄球菌大流行 头孢霉素、红霉素、万古霉素 1960 甲氧西林 耐青霉素酶 1961 首次在伦敦出现MRSA 金黄色葡萄球菌耐药Methicil
2、lin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) difficult-to-treat infections multidrug-resistant SA or oxacillin-resistant SA (ORSA) resistant to a large group of antibiotics called the beta-lactams penicillins cephalosporinsEuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%SP/penicillin 15%Jones, RN. Personal Comm
3、unications, February 2008United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%SP/penicillin 15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%SP/penicillin 32%Latin AmericaMRSA 38%VRE (E. faecium) 9 (36)% SP/penicillin 13% G+全球耐药状况全球耐药状况 （2005-2006)Wang H et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62:226-9.798 iso
4、lates, 2005, 12 Cities, ChinaCHINET 2007, ChinaMRSA 58% (1963/3384)MRSA MRSA infections in hospitals from 127,000 in 1999 to 278,000 in 2005 annual deaths increased from 11,000 to more than 17,000 at the same time MRSA responsible for 94,360 serious infections and associated with 18,650 hospital sta
5、y-related deaths in the United States in 2005Emerg Infect Dis. (2007). 13 (12): 18406.JAMA, 2007, Oct, 298: 1803MRSA deaths AIDSin the U.S. each year 80年代初，首次报道从静脉吸毒者或经常接触护理机构的高危人群种分离出MRSA 80年代后期，首次报道从经常接触护理所的儿童中分离到MRSA 1990s中期，芝加哥大学报道住院病人MRSA增加25倍 1999年报道4例儿童死于致死性社区获得性MRSA（CA-MRSA）感染，这些儿童并无MRSA易感因素
6、CA-MRSA出现 美国CDC将CA-MRSA 定义：门诊或住院后48小时内分离到MRSA菌株一年内无养老院、护理院或医院住院史，无透析或手术史、无永久性经皮留置体内的导管或医疗装置，无MRSA感染史和定殖史的患者，CA-MRSA定义 多中心监测显示：社区获得MRSA为12 美国郊区74MRSA感染是社区获得的，提示在这一地区MRSA已取代了已取代了MSSA mata分析显示：总CA-MRSA发生率分别占住院MRSA病人的30.2和37.3 1.3的社区人群有MRSA定殖CA-MRSA2001 - 2002 surveillance in US 1647 CA-MRSA infection 8
7、-20% were not associated with traditional risk factors - CA-MRSA Most were associated with clinically relevant infections that required treatment Many patients were children who required hospitalizationWashington Post. Retrieved on 2007-10-19 部分亚洲国家MRSA发病率高于西方国家,占院内金黄色葡萄球菌标本的70 台湾北部儿童CA-MRSA占CA-SA感染
8、的74。新加坡CA-MRSA非常少见 我国MRSA占SA的60以上 上海儿童CA-MRSA占MRSA 17%，占SA1%CA-MRSA CA-MRSA引起皮肤和软组织感染、肺炎、中耳炎、败血症和尿路感染 传统使用头孢菌素治疗社区获得性皮肤和软组织感染可能会失败，导致致死性感染 体外敏感试验显示：CA-MRSA通常耐内酰胺类抗生素，但对其他抗生素敏感，而多数HA-MRSA对多种抗生素耐药 致死性感染的CA-MRSA含有Panlon-Valentine 基因（pvl）和肠毒素C和H基因（sec和seh）CA-MRSA特征 CA-MRSA: What it does CA-MRSA：比MSSA引起更
9、深、更侵袭性 感染，尤其是坏死性肺炎 CA-MRSA：比MSSA更多坏死性筋膜炎 CA-MRSA：引起菌血症并不很多 CA-MRSA：更多引起反复感染皮肤软组织感染 SSTIs 80% of CA-MRSA infections are SSTIs, Necrotic skin lesions are also a common presentation and are often incorrectly attributed to bites by brown recluse spiders or other insects. Generally, CA-MRSA SSTIs are not
10、 life-threatening invasive infection (eg, bacteremia, necrotizing fasciitis) can become difficult to treat and even cause death. 坏死性筋膜炎Necrotizing fasciitis USA300, SCCmec IV 危险因素: pre MRSA, Hep C virus infection, diabetes, current or past injection drug use, cancer, and HIV皮肤软组织感染 SSTIsCA-MRSA7天婴儿，
11、激惹和迅速增多皮疹CA-MRSAMRSA坏死性筋膜炎MRSA坏死性筋膜炎 蜂窝织炎（短箭） 脂膜炎 （长箭） 筋膜炎（箭头） 革兰氏阳性球菌植皮后2周MRSA坏死性筋膜炎 常见于热带地区，温带地区也有增加，尤其HIV CA-MRSA 可能成为化脓性肌炎常见的病原 45 previously healthy children in whom episodes of bacterial myositis or pyomyositis occurred, 26 of these children (57.8%) - SA 15 of these patients (57.7%) - CA-MRSA化
12、脓性肌炎 Pyomyositis.Necrotizing pneumonia (CAP)Postinfluenza virus infectionInfluenzalike illness (Postinfluenza pneumonia)15 cases of MRSA CAP from 9 states (CDC), 2003-2004 influenza season 4 deaths (fatality rate, 26.7%)10 severe MRSA CAP, 6 deaths (fatality rate, 60%) 2006.12-2007.1MRSA 肺炎MRSA 肺炎后期
13、MRSA 肺炎后期脓毒症 Sepsis With or without Waterhouse-Friderichsen syndrome in 2005, 3 fatal cases attributed to S aureus infection in children were reported, 2 CA-MRSA 14 previously healthy children presented with severe sepsis, 12 had CA-MRSA sepsisOther manifestationsSuppurative lymphadenitis,ophthalmic
14、 infections (preseptal cellulitis, lid abscess, conjunctivitis, corneal ulcers）otitis media,sinusitis, food-borne GI illness 分子生物学特征SA对甲氧西林耐药是由于低亲和力青霉素结合蛋白（PBP2a 或PBP2） 编码PBP2a的mecA基因位于其调节基因mecI和mecR以及ccr元件组成的葡萄球菌染色体盒(SCCmec)7种SCCmec（）基因型。SCCmec、型中mecA复合体下游带有多个质粒和转座子，携带多种耐药基因，可产生多重耐药SCCmec和SCCmec型基因
15、盒中除mecA外不带任何其他耐药基因故仅对内酰胺类抗生素耐药，多见于CA-MRSA 所有所有MRSA含含SCCmec 携带的携带的mecA基因基因 mecA基因编码基因编码78 kDa 低亲和力低亲和力PBP2 MRSA 7种主要流行株大量地域性传播种主要流行株大量地域性传播 SCCmec-(HA-MRSA) 伴其他耐药元件耐多药伴其他耐药元件耐多药 SCCmec(CA-MRSA) 不伴其他耐药元件小而容易水平转移不伴其他耐药元件小而容易水平转移SCCmecSCCmecGenetics and Evolution 8 (2008) 747763Typing methods for S. aur
16、eus Pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) Multilocus sequence typing (MLST) spa typing SCCmec typingMultilocus sequence typing MLST Sequence analysis of fragments of seven S. aureus housekeeping genes arcC, aroE, glpF, gmk, pta, tpi and yqiL An allelic profile of the 7 genes define the S. aureus l
17、ineage - sequence type (ST) The putative ancestor of a CC is the ST with the largest number of single locus variants (SLVs) In general, MLST disadvantages that it is expensive, laborious and time consuming.Typing of the spa locus Single-locus sequence typing technique has become increasingly popular
18、 Determines the sequence variation of the polymorphic region X of the S. aureus protein A (spa) locus StaphType (Ridom GmbH, Wu rzburg, Germany) But two different nomenclature systems金黄色葡萄球菌蛋白A spa 葡萄球菌蛋白A是金黄色葡萄球菌细胞壁的一个组成部分，编码蛋白A的基因Spa有3个不同区域（Fc结合区、X区和C末端） X区215个重复序列，其数目、特征和排列顺序具有高度多态性，同时具有良好的重复性和稳定
19、性，因此可用于对不同菌株分型 CA-MRSASCCmec typingMultiplex PCR assay1.mecA and different loci on SCCmec I to IV2.structure of the mec complex and the presence of the different ccr genes3.a multiplex PCR assay that is based on the amplification of six specific loci within the J1 region of SCCmec type IV variants,P
20、antonValentine leukocidin PVL PantonValentine leukocidin （PVL）是一种由lukS-PV和lukF-PV基因编码的具有破坏白细胞和介导组织坏死的微孔形成毒素（pore-forming toxin） 通常SCCmec IV型MRSA有 4090%携带PVL基因,而SCCmec IIII 型MRSA则5% 与CA-MRSA感染严重程度严重程度和社区的传播传播有关。可引起健康儿童和年轻人皮肤和软组织感染以及坏死性肺炎Panton-Valentine leukocidin(PVL)Boyle-Vavra and Daum. Lab Invest
21、 2007Correlation with Panton-Valentine Leukocidin (PVL) GeneRubinstein E et al. Clin Infect Dis 2008;46:S375-85.特征HA-MRSACA-MRSA影响人群医院、保健所、养老院和居住者年长者、早产儿和免疫低下者社区健康年轻者，无MRSA危险因素身体密切接触人群（囚犯、军队、运动队、部落人群）感染部位败血症和伤口感染，呼吸道和泌尿道症状性感染皮肤（脓肿、蜂窝织炎、疖、严重皮肤和软组织感染），脓毒性休克和败血症，坏死性肺炎危险因素植入装置、导管、血透、长期住院、长期抗生素使用，身体密切接触、
22、擦伤、公共卫生条件差、传播人传人：卫生保健人员环境传病人：医院仪器等人传人：公用设施环境传人：公用运动设备生物学特征耐甲氧西林耐其他抗生素是是是否（多数）出现Pvl基因少（95）SCCme型I、 II 或 III亚型突出IV (和亚型ah), V为主CA-MRSA与HA-MRSA特征CA-MRSA诊断 培养：对于所有疑似葡萄球菌感染都很重要，因为许多还是MSSA 敏感试验：自动，D试验 快速试验（已经培养的微生物）：被覆PBP2a单抗的乳胶颗粒 PCR：检测mecA甲氧西林耐药基因CA-MRSA：治疗治疗策略：严重MRSA感染如菌血症和肺炎等需要尽早和恰当的初始经验治疗4872小时后根据病原学
23、诊断结果和临床治疗反应进行评估，决定后续治疗，即所谓降阶梯治疗策略初始经验治疗主要参考病菌分布频率，决定是否选择覆盖MRSAMRSA 早期筛查检测方法，将有助于提高治疗的针对性 皮肤软组织感染：切开引流 万古霉素疑似易感者 不能耐受万古 克林霉素 利奈唑胺 SMX/TMPCA-MRSA：治疗侵袭性，重症新型抗生素 利奈唑胺： 恶唑酮类抗菌药。对各种革兰氏阳性细菌均具有高度抗菌活性。尤其对MRSA、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎球菌等引起的感染也有效 达脱霉素： 环酯肽类抗生素，在多个方面破坏细菌细胞膜，迅速杀死革兰阳性菌 喹奴普丁达福普丁 ： 30 70的比列混合而成。对具有多重耐药性的革兰
24、阳性菌有效，特别是对MRSA和表皮葡萄球菌、耐万古霉素的粪肠球菌（VREF）及具有耐药性的肺炎双球菌（DRSP）的感染有效 CA-MRSA：治疗侵袭性，重症 开发新型抗生素 改进抗生素使用 正确使用：指征，有效窄谱 合理使用：适当剂量和疗程 减少传播，尤其医院内 开发疫苗CA-MRSA：预防MRSA：感染控制 应争取获取疑似病人的培养 提前查寻入院的高危病人或接触者，可降低CA-MRSA的发病率 医务人员在接触病人前后坚持严格的手部清洁和普通接触的防范措施是控制CA-MRSA在医院内传播的重要措施 疫苗将是一种长期解决方法 StaphVAX是一种有前途的金黄色葡萄球菌多糖结合疫苗 保护作用是断暂，在6个月时加强一次 MRSA：感染控制谢谢 谢！谢！
