1、侵袭性曲霉菌病的侵袭性曲霉菌病的诊治进展诊治进展汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文内 容曲霉感染流行病学及危险因素曲霉感染流行病学及危险因素 1.曲霉感染的诊断曲霉感染的诊断 2.卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展3.Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同j基础疾病的比例%美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发
2、生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。ICU曲霉感染流行病学 ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不断增加，以念珠菌为主 的酵母样真菌是主要病原菌,以曲霉为主的丝状真菌占少数。中华医学会 重症医学分会. 中华内科杂志. 2007ICU曲霉感染流行病学 有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA）的发病率不断增加，但众多研究中IA发病率不一致，且在侵袭性真菌病中所占比例不大。Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007曲霉感染流行病学 63%4%6%15%12%血液病房血液病房其他病房其他病房（包括内科（包括内科/呼吸科）呼吸科
3、）感染病房感染病房免疫系统疾病免疫系统疾病ICUIA患者总的粗死亡率患者总的粗死亡率 = 63% (375/598)IA在ICU中的分布比例仅次于血液病房。由下图可看出，IA在特定 人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。Cornet. Journal of Hospital Infection. 2002祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年年3月第月第8卷第卷第2期：期：112-116上海地区呼吸科上海地区呼吸科COPD患者感染类型分析患者感染类型分析0 0101020203030404050506060白色念珠菌白色念珠菌非白色念
4、珠菌非白色念珠菌烟曲霉烟曲霉黄曲霉黄曲霉G+G+菌菌G-G-菌菌伴持续喘息组非喘息组%数据显示COPD伴发持续喘息患者的呼吸道感染中大部分仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息组的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。1.2022.570抗生素治疗抗生素治疗a2.0224.568入入ICU期间持续使用皮质类固醇类药期间持续使用皮质类固醇类药物物b1.2632.987入入ICU前持续使用皮质类固醇类药物前持续使用皮质类固醇类药物治疗治疗a1.0932.406ICU居留居留95% CI InferiorORCOPD患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素a In
5、 the 3 months prior to admission.b From admission to the first clinical isolation of Aspergillus from LRT samples.Guinea J. Clin Microbiol Infect. 2009 Nov 10. Epub ahead of print IPFI常见病原菌19881997年年美国美国确诊的确诊的肺部真菌感染肺部真菌感染19861998年年中国肺部真菌感染中国肺部真菌感染20022006年年中国中国确诊的确诊的肺部真菌感染分布肺部真菌感染分布施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治
6、。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229在确诊的在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位侵袭性肺真菌感染的流行病学侵袭性肺真菌感染的流行病学v我国报道我国报道19861998年年127例肺真菌感染的病原学例肺真菌感染的病原学：念珠菌为念珠菌为79.5%，曲霉，曲霉11.8%，毛霉，毛霉3.9%，青霉，青霉3.9%和隐球菌和隐球菌0.78%v美国报道美国报道1988 1997年确诊的年确诊的140例肺真菌感染例肺真菌感染病原学：曲霉病原学：曲霉5
7、7%，隐球菌，隐球菌21%，念珠菌，念珠菌14%v存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理学或组织培养为确诊依据，我国以痰或学或组织培养为确诊依据，我国以痰或BALF培养培养为依据为依据侵袭性肺真菌感染的流行病学侵袭性肺真菌感染的流行病学v20052005年南京军区总医院年南京军区总医院3030例：曲霉例：曲霉31%31%，白念，白念24%24%，光滑念，光滑念17%17%，热带念，热带念13%13%，新生隐球菌、克，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各柔念及近平滑念各3%3%v2002200220062006年北京协和医院年北京协和医院152152例
8、肺真菌感染中例肺真菌感染中确诊确诊3838例：曲霉例：曲霉39.5%39.5%，隐球菌，隐球菌34.2% 34.2% 、毛霉、毛霉10.5%10.5%，念珠菌仅，念珠菌仅5.3%5.3%v总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌例逐年增高，可能成为主要病原菌曲霉感染危险因素 中危因素中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）7天皮质醇激素治疗长期ICU治疗（121天）营养
9、不良心脏术后状态高危因素高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植慢性阻塞性肺病（COPD）肝硬化且长期ICU治疗（17天）实体肿瘤Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007内 容曲霉菌感染流行病学及危险因素曲霉菌感染流行病学及危险因素 1.曲霉菌感染的诊断曲霉菌感染的诊断 2.卡泊芬净在治疗卡泊芬净在治疗IA中的临床进展中的临床进展3.曲霉感染诊断方法组织病理学检查纤维支气管镜曲霉培养半乳甘露聚糖抗原(GM)胸片曲霉DNA 检查(PCR)-1,3-D葡聚
10、糖(G试验)诊断方法诊断方法胸/肺部CTZilberberg. Infectious Disease Clinics of North America. 2009诊断 取样取样 “晕轮”征损伤血液标本中真菌细胞壁成分血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)(GM)GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性性, 对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值 GM检测需连续检测需连续2次阳性次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原同样的试剂与方法测定曲霉抗原, 美国判定的阳性结果美
11、国判定的阳性结果为为I 0.5, 而欧洲判定的阳性结果为而欧洲判定的阳性结果为 I 1.5，判定的折，判定的折点不统一点不统一认可将判定折点定为认可将判定折点定为0.8 或或2 次次 0.5肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834.1, 3 - - D葡聚糖抗原(G试验)1, 3 - - D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁壁,能特异性激活鲎的凝血因子能特异性激活鲎的凝血因子G因子因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续需连续2次次G试验阳性才能作为诊断依据试验阳性才能作
12、为诊断依据市场上有市场上有2种种G试验试剂盒试验试剂盒lFungitec G , 中华鲎中华鲎, 判定折点：判定折点： 20 pg/L阳性阳性lFungitell, 美洲鲎美洲鲎, 判定折点：判定折点： 80 pg/L 阳性阳性肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834.血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1)组 别n-D-葡聚糖浓度IPFI 组细菌性肺炎组真菌定植组健 康 组3020201529.511.52*13.15.2712.75.1011.73.51吕沛华吕沛华, 等等. 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1)
13、: 31-34表1. 各组研究对象血浆1,3-D-葡聚糖浓度（pg/ml）吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34表2. IPFI组不同真菌感染患者血浆-D-葡聚糖浓度组 别n-D-葡聚糖浓度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.75.833.711.413.625.7吕沛华吕沛华, 等等. 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(2)吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34表3. 不同阈值时血浆-
14、D-葡聚糖检测的敏感性、特异性、PPV和NPV阈值（阈值（pg/ml）敏感性（敏感性（%）特异性（特异性（%）PPV（%）NPV（%）10152025100 908470356291100455684100100929186吕沛华吕沛华, 等等. 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34注：注：PPV-PPV-阳性预测值；阳性预测值；NPV-NPV-阴性预测值。阴性预测值。血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(3)注：注：PPV-PPV-阳性预测值；阳性预测值；NPV-NPV-阴性预测值。阴性预测值。吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(
15、1): 31-34曲霉感染诊断方法的评估 组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准，但时效性不佳。 CT的特征性改变对诊断十分重要：如早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等；但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现。 分子学水平的无创诊断逐渐发展：有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在，但实验对环境及试剂要求高，且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳。Zilberberg. Infectious Disease Clinics of North America. 2009曲霉感染诊断难点及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战
16、及时、准确地诊断曲霉感染仍是一项极大地挑战。l 多数侵袭性曲霉病的临床表现无特异性；l ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无典型的CT影像学表 现；l ICU患者多伴严重基础疾病，可能无法耐受有创检查；l GM等分子学手段在ICU患者人群中的效用未得到完全证实；l 组织病理学检查及曲霉培养费时长，ICU患者临床过程急骤、凶险，需综合分析和判断，及时行经验治疗或临床诊断治疗。 Meersseman. Intensive Care Med. 2007内 容曲霉菌感染流行病学及危险因素曲霉菌感染流行病学及危险因素 1.曲霉菌感染的诊断曲霉菌感染的诊断 2.卡泊芬净治疗卡泊芬净治疗IA的临床进展的临
17、床进展3.2008 IDSA指南推荐IPA治疗Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760一线治疗一线治疗替代治疗替代治疗注释注释侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPAIPA）伏立康唑（伏立康唑（静脉注射或静脉注射或口服）口服）两性霉素两性霉素B B脂质体、脂质体、卡泊芬净、卡泊芬净、伊曲康唑、伊曲康唑、泊沙康唑泊沙康唑 由于缺乏临床资料，初始治疗不推由于缺乏临床资料，初始治疗不推荐联合用药荐联合用药根据患者个体情况决定增加另一种根据患者个体情况决定增加另一种药物或转换治疗药物药物或转换治疗药物儿童患者卡泊芬净的用量为儿
18、童患者卡泊芬净的用量为50mg/m50mg/m2 2/d/d慢性坏死性肺慢性坏死性肺IAIA（亚急性（亚急性IPA IPA ）同上同上同上同上因需要长期用药，推荐口服制剂药因需要长期用药，推荐口服制剂药物物曲霉菌性腹膜炎曲霉菌性腹膜炎经验性治疗和先经验性治疗和先发治疗发治疗同上同上卡泊芬净、卡泊芬净、伏立康唑、伏立康唑、伊曲康唑伊曲康唑同上同上对高危患者进行先发治疗对高危患者进行先发治疗治疗治疗情况情况一线药物一线药物二线药物二线药物评论评论经验与抢先抗真菌经验与抢先抗真菌治疗治疗对于经验治疗对于经验治疗脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（3mg/kg/d静点）静点）卡泊芬净（卡泊芬净（70mg第
19、一天第一天静点，此后静点，此后50mg每天）每天）伊曲康唑（伊曲康唑（200mg每天静每天静点一两次）点一两次）伏立康唑（静点第一天伏立康唑（静点第一天6mg/kg，12小时小时1次，第次，第二天起二天起3mg/kg，12小时小时1次；或口服次；或口服200mg，12小小时时1次）次）对于有真菌感染证据对于有真菌感染证据的高危患者进行的抢的高危患者进行的抢先治疗是经验治疗的先治疗是经验治疗的合理扩展（如肺部浸合理扩展（如肺部浸润影或半乳甘露聚糖润影或半乳甘露聚糖检测阳性）检测阳性）2007 专家共识推荐IPA的治疗治疗类型治疗类型推荐药物推荐药物初始治疗初始治疗 首选首选VCZ 6 mg/kg
20、 iv bid twice 4 mg/kg bid 备选备选AmB 1 mg/kg/d L-AmB 3 5 mg/kg/dITRZ 200 mg bid twice 200 mg/d挽救治疗挽救治疗 Caspo 70 mg/d 50 mg/dVCZ（初始治疗未用者）：用法同初始治疗（初始治疗未用者）：用法同初始治疗L-AmB 3 -5 mg/kg/d 危及生命的危及生命的IPAIPA Caspo + VCZCaspo + L-AmB肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834深部真菌感深部真菌感染染首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉
21、病曲霉病侵袭性肺侵袭性肺曲霉病（曲霉病（IPA）或肺）或肺外曲霉病外曲霉病伏立康唑，伏立康唑，第第1天天6mg/kg IV q12h；然后然后4mg/kg IV q12h，或，或200mg po q12h（体重（体重40kg ），或），或100mg po q12h（体重（体重40kg）脂质体两性霉素脂质体两性霉素B（L-AmB）35mg/（kgd） IV或或两性霉素两性霉素B脂质体复合物（脂质体复合物（ABLC）5mg/（kgd） IV或或卡泊芬净卡泊芬净 70mg/d，然后，然后 50mg/d；或，米卡芬净或，米卡芬净 100150mg/d；或，；或，泊沙康唑泊沙康唑 200mg qid，病
22、情稳定，病情稳定后后400mg bid卡泊芬净在治疗卡泊芬净在治疗IA中的临床进展中的临床进展1. 严格的严格的EORTC/MSG新标准下的卡泊芬净一线治疗新标准下的卡泊芬净一线治疗IA的研的研究究2. 卡泊芬净治疗卡泊芬净治疗ICU侵袭性肺曲霉病的研究侵袭性肺曲霉病的研究3. 卡泊芬净作为挽救性治疗卡泊芬净作为挽救性治疗IA的研究的研究4. 卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后IA患者研究患者研究Invasive Fungal Infections Cooperative Group多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的侵袭性曲霉菌病的疗效和
23、安全性- 恶性血液病患者/ 自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)- 异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)这两组人群因为基础状况的不同，治疗成功率和存活率的差异大，故分开分析队列队列 I: Published by Viscoli et al. JAC 2009队列队列 II: Presented by Herbrecht et al. ICAAC 2008EORTC 卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA多中心多中心, , 开放开放, , 第二阶段的研究第二阶段的研究, ,目的是评估目的是评估卡泊芬净作为一线卡泊芬净作为一线治疗恶性血液疾病治疗恶性血液疾病 或或自体造血干细胞移植患者可能
24、或确诊的自体造血干细胞移植患者可能或确诊的侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性 Claudio Claudio ViscoliViscoli et al. on behalf of EORTC IDG, TIMM, et al. on behalf of EORTC IDG, TIMM, TorinoTorino, 200, 2007 7EORTC 卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗 IAEORTC EORTC 卡泊芬净卡泊芬净一线治疗一线治疗 IA: IA: 研究设计研究设计指标指标 征状和或实验室放射学数据提供的临床诊断确诊征状和或实验室放射学数据提供的临床诊断确诊/
25、或或疑诊的疑诊的 IA临床诊断确诊临床诊断确诊疑诊疑诊登记登记/开始研究治疗开始研究治疗是是继续研究治疗继续研究治疗研究治疗结束研究治疗结束(最少最少14天天 最多最多 84 天天)成功成功失败失败否否在天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，将患者升级为临床诊断/确诊停止研究治疗停止研究治疗 (评估安全性评估安全性)卡泊芬净卡泊芬净终点终点主要l在卡泊芬净治疗结束后完全或部分对治疗有反应 (成功结局)的患者百分比次要l在84天采用规范的反应评估标准的反应率l在第 84天的生存率l安全性卡泊芬净卡泊芬净严格按照严格按照EORTCEORTCMSGMSG标准证实或可能的标准证实或可能的IA
26、(pts. IA (pts. 不仅包括晕征不仅包括晕征) )l疑诊的IA患者必须是在天内依据之前的或登记后在天内依据之前的或登记后48小时以内的检小时以内的检查结果，升级为临床诊断查结果，升级为临床诊断/确诊确诊IA患者而被选入的患者而被选入的18 岁 20 20卡泊芬净卡泊芬净特征特征特性 N=61 (%)N=61 (%) 性别性别l 男性男性l 女性女性43 (70%)43 (70%)18 (30%)18 (30%) 年龄年龄 中位数中位数 (min-max)(min-max)64 (19-86)64 (19-86) 不能控制的肿瘤不能控制的肿瘤 ( (不能缓解不能缓解) )46 (75%
27、)46 (75%) 基础疾病基础疾病l急性淋巴细胞白血病l急性髓性白血病l慢性白血病l淋巴瘤l 其它其它4 (7%)4 (7%)34 (56%)34 (56%)9 (15%)9 (15%)11 (18%)11 (18%)3 (5%)3 (5%)卡泊芬净卡泊芬净特征特征N=61 (%)N=61 (%) IAIA的诊断的诊断l 确诊确诊l 临床诊断临床诊断l 基线为疑诊，随后升级基线为疑诊，随后升级l 疑诊疑诊1 (2%)1 (2%)36 (59%)36 (59%)24 (39%)24 (39%)0 (0%)0 (0%) 感染部位感染部位l下呼吸道下呼吸道l鼻窦感染鼻窦感染60 (98%)60 (
28、98%)1 (2%)1 (2%)中性粒细胞减少中性粒细胞减少(500/mm( 0. 7 0. 7l 血液血液 0. 7 (x2) 0. 7 (x2)l 阴性阴性22 (36%)22 (36%)26 (43%)26 (43%)15 (25%)15 (25%)EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗 IA: HM : HM 群体在治疗结束的群体在治疗结束的反应结果类型反应结果类型(MITT = 61)(MITT = 61)2%2%51%51%31%31%15%15%33%33%48%48%特征特征成功成功失败失败P-P-valuevalue 感染部位感染部位l 下呼吸道下呼吸道l 鼻腔
29、鼻窦鼻腔鼻窦19/60 (32%)19/60 (32%)1/1 (100%)1/1 (100%)41/60 (68%)41/60 (68%)- -0.330.33 基础疾病基础疾病l 急性白血病急性白血病l 慢性白血病慢性白血病l 其它其它10/38 (26%)10/38 (26%)5/9 (56%)5/9 (56%)5/14 (36%)5/14 (36%)28/38 (74%)28/38 (74%)4/9 (44%)4/9 (44%)9/14 (64%)9/14 (64%)0.220.22 治疗时粒细胞减少治疗时粒细胞减少 (500/mm(500/mm3 3) ) l 是是l 否否15/51
30、 15/51 ( (29%) 5/9 5/9 (56%)36/51 (71%)36/51 (71%)4/9 (44%)4/9 (44%)0.140.14治疗反应率治疗反应率 vsvs 基线特征基线特征第第8484天的生存率天的生存率特征特征第第 8484天存活天存活第第 8484天前死天前死亡亡P-P-valuevalue 性别性别l 男男l 女女22/42 (52%)22/42 (52%)10/18 (56%)10/18 (56%)20/42 (48%)20/42 (48%)8/18 (44%)8/18 (44%)1 1 基础疾病的状况基础疾病的状况l 未缓解未缓解l 缓解缓解17/43 1
31、7/43 (40%)14/15 14/15 (93%)26/43 (60%)26/43 (60%)1/15 (7%)1/15 (7%)0.0010.001 IAIA诊断诊断l 确诊确诊l 临床诊断临床诊断l 基线为疑诊基线为疑诊, 7, 7日内升级为临床诊断日内升级为临床诊断- -18/35 (51%)18/35 (51%)14/24 (58%)14/24 (58%)1/1 (100%)1/1 (100%)17/35 (49%)17/35 (49%)10/24 (42%)10/24 (42%)0.690.69 半乳甘露聚糖值半乳甘露聚糖值l 阴性阴性l 阳性阳性6/13 (46%)6/13 (
32、46%)26/46 (57%)26/46 (57%)7/13 (54%)7/13 (54%)20/46 (43%)20/46 (43%)0.540.54EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA: :HMHM群组群组KarnofskyKarnofsky评分结果评分结果P=0.04P=0.04P=0.009P=0.009EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA: :HMHM患者患者中性粒细胞是否恢复与疗效的关系中性粒细胞是否恢复与疗效的关系P=0.08P=0.08P=0.03P=0.03P0.001P0.001三个三个一线治疗一线治疗 IA研究比较：研究比较： 基线
33、患者基线患者特征特征EORTC Study(TIMM-3 Abs)Voriconazole vs. AmB study (Herbrecht, NEJM, 2004)AmBiLoad study (Cornely, CID 2007)卡泊芬净(%)伏立康唑(%)两性霉素b(%)L-两性霉素b 3 mg/kg(%)L-两性霉素b 10 mg/kg(%)年龄均数 (岁)6048505150基础情况血液恶性肿瘤或自体造血干细胞移植10056637777异体造血干细胞移植026231619其它0181484IA 诊断确诊 (证实或可能:根据EORTC / MSG 标准)10068634240仅有晕征或
34、新月征032375860IA部位肺9885889289静脉窦 265NANA其它097811不受控制的恶性肿瘤(变动的基线)75?6469中性白细胞减少症状态进入研究有中性白细胞减少症*85*45*45*71*76*进入研究无中性白细胞减少症1555552924EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植人群ICAAC Washington 2008EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA: : 异基因干细胞移植接受群组基线特征异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)(MITT)特征特征N=24N=24* * (%) (%)l 性别性别男男女女8 8 (33%)(33
35、%)1616 (67%)(67%)l 中位数中位数 年龄年龄 ( (范围范围) )5050 (19-65)(19-65)l中位数中位数Karnofsky Karnofsky 评分评分( (范围范围) )7070 (30-90)(30-90)* 计划研究37 人，检验效能95%; 入选研究24 人，检验效能85%特征特征N=24 (%)N=24 (%)l 潜在的状态潜在的状态急性淋巴细胞白血病急性髓性白血病骨髓增生异常综合征慢性髓细胞性白血病慢性淋巴性白血病淋巴瘤( (非霍奇金淋巴瘤/ /霍奇金病) )2 2(8%)(8%)9 9 (38%)(38%)3 3 (13%)(13%)3 3 (13%
36、)(13%)1 1(4%)(4%)6 6 (25%)(25%)l不能不能缓解的缓解的HMHM* *4 4 (20%)(20%)l 移植移植有血缘关系的供体有血缘关系的供体无无血缘关系的供体血缘关系的供体 8 8 (33%)(33%)1616 (67%)(67%)l移植物抗宿主病急性急性慢性慢性10 10 (42%)(42%)7 7 (29%)(29%)* * NA 4 NA 4 例例EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA: : 异基因干细胞移植接受群组基线特征异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)(MITT)特征MITT = PP (N=24)l IA的诊断l确诊 l临
37、床诊断l基线为疑似感染，在7天内升级至临床诊断011 (46%)13 (54%)l 感染部位l 下呼吸道24 (100%)l 治疗开始时粒缺情况 ( 0. 7l 1次BAL GM 0. 7l 阳性培养 (痰 or BAL)15 (63%)7 (29%)9 (38%)EORTCEORTC卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA: : 异基因干细胞移植接受群组基线特征异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT)(MITT) Herbrecht et al, NEJM 2002AmBiLoadCID 2007EORTCICAAC 2008伏立康唑N=37L-两性霉素两性霉素-3mgN=17卡泊芬净N=2
38、4疾病定义疾病定义确诊确诊/拟诊拟诊IA修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可严格的EORTC/MSG标准100%真菌阳性不能仅有晕征良好反应率（良好反应率（%）32%47%42%完全反应完全反应消退的定义消退的定义: 90% 的病灶和症状消失没有明确报道，同没有明确报道，同 Herbrecht?100%病灶和症状消退部分反应部分反应50%损害临床改善和消退宽松的影像学终点 (Denning, CID 2007) 晕症消失,病灶缩小临床改善和50% 的病灶消失，无新病灶出现一线一线IAIA治疗的异基因治疗的异基因骨髓移植患者EORTC结论EORTCEORTC卡泊芬净一线治
39、疗卡泊芬净一线治疗IA是是第一个采用严格的第一个采用严格的 MSG / EORTC MSG / EORTC 标准标准 ( (真菌文献要求真菌文献要求) )根据异基因移植群组的结果和考虑根据异基因移植群组的结果和考虑HMHM群组的患者状况较差群组的患者状况较差, ,可以认可以认为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的，同时有很好的耐受性为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的，同时有很好的耐受性就目前的不对称方法研究结果来看，卡泊芬净、伏立康唑和二性霉就目前的不对称方法研究结果来看，卡泊芬净、伏立康唑和二性霉素素B B无论在血液系统恶性肿瘤还是在异基因造血干细胞移植无论在血液系统恶性肿瘤还是在异基因造血
40、干细胞移植IAIA感染感染患者疗效均相当。患者疗效均相当。 在将来的在将来的 IAIA临床研究中临床研究中, , 要根据患者基线数据的把患者分层，采用要根据患者基线数据的把患者分层，采用随机对照的方法进行研究随机对照的方法进行研究. . ReferenceStudy designPatients with IAI (N)Favourable Outcome N (%)Walsh et al., 2004Prospective blinded, multicentre125 (42%)Candoni et al., 2005Prospective open, single centre3216
41、(50%)Groetzner et al., 2008Prospective, single center1210 (83%)Lemieux et al., 2006Retrospective, single centre, 107 (70%) Bonini et al., 2006Retrospective, single centre, 2824 (86%)Total9261 (66%)卡泊芬净一线治疗卡泊芬净一线治疗IA的临床总结的临床总结1.N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.2.Eur J Haematol 2005; 75: 227
42、33.3.J Heart Lung Transplant 2008; 27: 16. 4.P-029. Las Vegas, Nevada: Focus on Fungal Infections 16th Annual Conference, Nevada, 2006.5.Blood 2006; 108: 5271.卡泊芬净一线卡泊芬净一线/挽救性治疗挽救性治疗IAMaertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182. Epub ahead of print 一项前瞻性研究：一项前瞻性研究：来自来自11个国家的个国家的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉
43、感例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者染患者粒缺患者粒缺患者57.3%，非粒缺患者，非粒缺患者42.7%84.5%的患者感染发生在肺部的患者感染发生在肺部卡泊芬净单药治疗卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗例；联合治疗18例例良好反应率：单药良好反应率：单药56.5%；联合治疗；联合治疗56.3%Totaln (%)Maertens et al.2006 aKartsonis et al.2005 bMorrissey et al.2007 cTimespan2003-20041999-20022001-2002Evaluable for efficacy (n)152534554Haematol.
44、 Malignancy (n)132453354HSCT (n)3517810Non-HSCT (n)97282544Neutropenia at baseline (n)88281347Favourable Outcome N (%)65 (49%)29 (55%)20 (44%)26 (48%)a: Caspo combined with AmB or Azoles; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b&c: Caspo alone. J Infect. 2005 Apr;50(3):196-205. Mycoses. 2007;50 Suppl 1
45、:24-37. 卡泊芬净挽救性治疗卡泊芬净挽救性治疗IA的临床总结的临床总结无论是挽救性治疗还是一线治疗，无论是挽救性治疗还是一线治疗， 卡泊芬净对于侵袭性曲霉病都是有效的卡泊芬净对于侵袭性曲霉病都是有效的卡泊芬净一线治疗IA：ICU患者卡泊芬净是治疗ICU侵袭性肺曲霉病的安全有效药物，其作为一线抗真菌药物对患者的预后及生存率似乎更有益。卓超. 中国抗生素杂志. 2007实验结果显示：实验结果显示：10例侵袭性肺曲霉病患者中，5 例临床有效（50%）9 例卡泊芬净疗程大于10d 者中，7 例治疗有效2 例首选卡泊芬净患者治疗都有效14例将卡泊芬净作为挽救治疗者中，仅3 例临床有效，其中2 例为
46、侵袭性肺曲霉病所有纳入安全性评价的12 例患者均未出现临床和实验室的不良反应。卡泊芬净联合治疗卡泊芬净联合治疗IA：实体器官移植患者：实体器官移植患者 卡泊芬净联合伏立康唑一线治疗实体器官转移术后入ICU患者，疗效优于单药脂质体两性霉素B对照组。Singh. Transplantation. 2006P=0.08真菌感染治疗难点真菌感染治疗难点Bhattacharya. Indian Journal of Medical Microbiology. 20101. 患者病情往往十分严峻，因此抢救时间有限，完患者病情往往十分严峻，因此抢救时间有限，完整实施诊断、治疗及干预机会少；整实施诊断、治疗及
47、干预机会少；2. 单个或多脏器功能衰竭者药物渗透、代谢及排泄单个或多脏器功能衰竭者药物渗透、代谢及排泄能力不佳；因此，患者对药物的反应差，易发生药能力不佳；因此，患者对药物的反应差，易发生药物毒性；物毒性；3. 抗生素长期高负荷令患者耐药性增加；药物成本抗生素长期高负荷令患者耐药性增加；药物成本增加；同时可能发生增加；同时可能发生CDAD（艰难梭菌相关性腹泻）（艰难梭菌相关性腹泻）等长期用药反应；等长期用药反应；4. ICU病房隔离措施的不足使感染控制风险增大；往病房隔离措施的不足使感染控制风险增大；往往往ICU病房中单人隔离病房需要量较大，而实际单病房中单人隔离病房需要量较大，而实际单人病房
48、少。人病房少。抗真菌药物临床安全性抗真菌药物临床安全性 毒性毒性类型类型不同种类抗真菌药物毒性不同种类抗真菌药物毒性两性两性霉素霉素B两性霉两性霉素素B脂脂质体质体两性霉两性霉素素B脂脂质复合质复合物物脂质脂质体两体两性霉性霉素素B伊伊曲曲康康唑唑伏伏立立康康唑唑卡泊卡泊芬净芬净肝毒性肝毒性+肾毒性肾毒性+-输液反输液反应应+-+电解质电解质紊乱紊乱+Dodds-Ashley. Clinical Infectious Diseases.2006卡泊芬净临床安全性 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)对卡泊芬净安全性的评价l 卡泊芬净用于IFI的预防有效而安全，通常剂量为50mg/d
49、；l 卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Push评分56)时不需减 量，中度肝功能障碍(Child-Push评分79)时需减量至 35mg/d；重度障碍时需进一步减量或停药。l 卡泊芬净主要在肝脏代谢，无肾毒性，肾功能障碍患者无需 调整药量；l 血液滤过与血液透析时亦无需调整卡泊芬净药量。中华医学会 重症医学分会. 中华内科杂志. 2007总结总结1. ICU重症患者真菌感染重症患者真菌感染念珠菌仍是主要病原菌念珠菌仍是主要病原菌，但侵袭性曲霉菌病的发病率也，但侵袭性曲霉菌病的发病率也在不断增加，需要重视。在不断增加，需要重视。2. 数据显示数据显示COPD持续喘息患者的呼吸道感染中持续喘
50、息患者的呼吸道感染中主要仍然是念珠菌主要仍然是念珠菌，细菌排第二，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。位，曲霉排第三位；非喘息的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。3. 目前抗真菌治疗现状，对于怀疑曲霉感染仍然提倡早期经验性治疗，必要时联目前抗真菌治疗现状，对于怀疑曲霉感染仍然提倡早期经验性治疗，必要时联合治疗的策略。合治疗的策略。4. 卡泊芬净在危重病人的治疗中，由于其独特的安全性，具有不可替代的作用。卡泊芬净在危重病人的治疗中，由于其独特的安全性，具有不可替代的作用。5. 不论是粒细胞减少的患者，还是免疫功能正常的患者，近年来很多新的临床研不论是
