1、肾淀粉样变性病肾淀粉样变性病2020-2-9主讲：副蛋白血症肾损害副蛋白血症肾损害 副蛋白血症肾损害是指由完整免疫球蛋白或其片段在肾脏沉积引起的肾脏损害。 AL型淀粉样变性病（轻链型） AH型淀粉样变性病（重链型） 轻链沉积病 重链沉积病 轻链-重链沉积病 管型肾病 轻链在肾小管上皮细胞内沉积引起的近端肾小管病 华氏巨球蛋白血症肾损害 免疫触须样肾小球病 单克隆免疫球蛋白沉积病副蛋白血症肾损害 单克隆免疫球蛋白相关肾病(2015年) 免疫复合物相关性肾小球肾炎 寡免疫复合物性肾小球肾炎 抗GBM肾炎 单克隆免疫球蛋白相关性肾小球肾炎 C3肾病J Am Soc Nephrol,2016,27(5
2、): 1278-1287副蛋白血症 副蛋白即单克隆免疫球蛋白，由异常单克隆浆细胞或B淋巴细胞合成和分泌。 副蛋白可以是完整的免疫球蛋白或其一个片段，重链（G、A、M、D、E）或轻链（、）。其中轻链分子量小，可出现于尿中，称为本周氏（Bence-Jones）蛋白。 在蛋白电泳上，副蛋白表现为单一的条带，故又称为M蛋白。单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal immuno-globulincmia），又称为单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy,MGP）意义未明的单克隆丙种球蛋白病 意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of unde
3、termined significance，MGUS） 指血中发现M蛋白，但临床无恶性浆细胞病或恶性淋巴细胞增殖性疾病表现的疾病 MGUS的血清M蛋白较低（3g/dl），且骨髓单克隆浆细胞较少（10%）Adv Anat Pathol,2015,22(2): 121-134意义未明的单克隆丙种球蛋白病 长期追踪MGUS可发现如下3种转归： 始终无恶性浆细胞病/淋巴增殖性疾病表现 转变为恶性浆细胞病/淋巴增殖性疾病，并出现M蛋白沉积所致组织损害 并未转变为恶性浆细胞病/恶性淋巴增殖性疾病，但是出现了M蛋白沉积所致组织损害Adv Anat Pathol,2015,22(2): 121-134有肾脏意
4、义的单克隆免疫球蛋白病 有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS） 当MGUS患者因M蛋白沉积导致肾脏病时，即称为MGRS 与MGUS不同，MGRS应该早期实施化疗，以保护肾功能，改善疾病预后Adv Anat Pathol,2015,22(2): 121-134Blood,2012,120(22): 4292-4295肾淀粉样变性病 淀粉样变性病（amyloidosis）是一组由特殊蛋白在细胞外形成具有样折叠结构的纤维丝沉积而引起器官功能障碍的疾病，可分为系统性和局限性。 淀粉样物质沉积于肾脏引起的肾脏病变
5、称肾淀粉样变性病（renal amyloidosis） 主要临床表现为大量蛋白尿和肾病综合征，后期肾功能可迅速恶化导致肾衰竭，预后甚差。肾淀粉样变性病 主要根据致病的前体蛋白进行分类和命名 AL型：构成蛋白为单克隆免疫球蛋白轻链，分为原发性和继发性，继发性多见于多发性骨髓瘤等浆细胞病，占大多数 AA型：构成蛋白为血清淀粉样蛋白A，继发于慢性炎症，如结核、慢性化脓性疾病、类风湿性关节炎和地中海热 其他：来自纤维蛋白原、溶菌酶、载脂蛋白A-I、转甲状腺素蛋白等前体蛋白所致，多为遗传性肾淀粉样变性病分型 共性： 刚果红染色成砖红色，偏振光下成苹果绿色双折光； HE染色呈嗜酸性均物质，甲基紫或结晶紫染
6、色呈红色（称变色反应）；碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色； 电镜下为直径为8-10nm、不分支的排列紊乱的纤维丝状结构； 经X线衍射呈片层结构。 AA型肾脏受累率几乎达100%；AL型肾脏受累率约为50%；血管侵犯相当突出病理改变 肾脏大体改变 肾脏体积通常增大，但也可正常大小，后期可缩小。 光镜 早期肾小球系膜区呈无细胞性增宽；逐步发展为GBM增厚、血管腔闭塞，形成无结构的淀粉样物质团块；病变突出时，GBM可见细长的“睫毛”或“羽毛”样改变。小动脉壁为淀粉样蛋白常见的沉积部位，严重时也可在肾间质、肾小管基底膜沉积。 免疫荧光 AL型特异性较高，表现为单纯或轻链阳性，前者阳性率约为后者3倍。 电镜
7、具有重要的诊断价值。当病变较轻，难以用刚果红染色证实，电镜成为最重要甚至是唯一的病理诊断依据。病理改变病理改变HE 染色 淀粉样变性肾病早期：红色箭头：肾小球系膜区基质增多，不定形成分沉积，部分呈结节样硬化改变病理改变HE 染色 淀粉样变性肾病晚期：红色箭头：肾小球系膜区大量特殊物质沉积，呈结节样硬化改变，毛细血管腔闭塞病理改变刚果红染色 阳性，呈砖红或橙红色，绿色箭头：肾小球系膜区和毛细血管壁阳性；黄色箭头：肾小动脉和肾小管基底膜阳性病理改变刚果红染色 绿色箭头：肾间质呈橙红色阳性病理改变偏光镜检测：红色箭头：淀粉样物质在肾小球系膜区、肾小动脉血管壁呈苹果绿的双折光表现病理改变轻链免疫荧光
8、红色箭头：特殊蛋白在肾小球系膜区呈结节样沉积病理改变免疫组化 淀粉样蛋白 A（AA）：绿色箭头：肾小球系膜区和部分毛细血管壁阳性沉积（棕褐色）病理改变电镜红色箭头：肾小球系膜区淀粉样纤维沉积病理改变电镜红色箭头：局部放大后的淀粉样纤维物质（杂乱、无序排列）病理改变电镜红色箭头：肾小球内皮细胞下的淀粉样纤维物质（杂乱、无序排列） 多见于50岁以上男性临床表现 临床前期 蛋白尿 肾病综合征 肾衰竭肾脏表现 AL型 AA型 血透相关性淀粉样变性病肾外表现 临床前期无明显症状，或仅有乏力、体重减轻 蛋白尿是肾淀粉样变性病的早期临床表现，约55%-60%患者蛋白尿1g/24h，约25-40%患者表现为肾
9、病综合征 肾病综合征阶段发展迅速，平均存活时间为19个月，预后甚差 部分患者可合并肾静脉血栓，加速肾功能恶化； 本病肾病综合征高脂血症发生率较其他原因的肾病综合征要低； 部分患者可有镜下血尿，肉眼血尿罕见，如出现明显血尿应排除膀胱和输尿管的淀粉样变性病肾脏表现 慢性肾衰竭时，肾病综合征有时仍可持续，肾脏大小仍可正常甚至增大 本病肾病综合征患者从诊断至开始透析的平均时间为14个月，从透析开始平均存活时间为8个月，腹透与血透的存活时间无明显不同 少数患者可出现多尿、低比重尿等尿浓缩功能受损表现；也有少数患者出现肾性糖尿、肾小管酸中毒等近端肾小管受损表现，偶见典型的Fanconi综合征 淀粉样变性病
10、高血压发生率较低，约为20%；与此相反，直立性低血压发生率明显增多肾脏表现 AL型累及多系统和多器官 侵犯心脏 引起心脏扩大、心律失常和传导阻滞，冠状动脉受累引起心绞痛和心肌梗死，约50%原发性AL型患者死于充血性心力衰竭和心律失常 胃肠道 便秘、腹泻、肠梗阻等症状，也可伴发消化道出血；肝脾肿大；巨舌 周围神经 剧烈疼痛 自主神经 直立性低血压、排汗障碍、阳痿等 皮肤 眼周围特征的瘀斑、丘疹、结节 关节 关节肿痛，部分患者出现腕管综合征和肩垫征肾外表现 AA型多累及肾脏和胃肠道 与AL型相比，充血性心力衰竭、周围神经病变、肝脾肿大、巨舌、腕管综合征等并不常见 注意原发病表现，如慢性感染、结核、
11、类风湿性关节炎、恶性肿瘤等肾外表现 血透相关性淀粉样变性病 主要见于长期维持性血透患者，透析时间 5-10年，与2MG的清除减少有关 主要表现为：腕管综合征；淀粉样关节炎，肩关节受累最常见；全身性淀粉样变肾外表现 40岁以上肾病综合征患者，血尿不明显，并伴有以下任何一条表现应高度怀疑本病： 体重下降或严重肾病综合征时体重不变 低血压或血压较发病前下降20mmHg 肝脾肿大，舌体肥大或心肌肥厚 血、尿免疫固定电泳发现单克隆轻链 有慢性炎症病史或肾病家族史诊断 确诊需要依靠肾活检病理检查 AL型 免疫荧光阳性；如果免疫荧光阴性，结合血、尿免疫固定电泳或者血清游离轻链的测定 AA型 免疫组化阳性 遗
12、传性淀粉样变性病 免疫组化，或者采用遗传学技术确定基因突变位点，明确诊断诊断 膜性肾病与微小病变肾病，早期或者轻型光镜下不易鉴别，一般年龄50 岁的病人建议常规刚果红染色，可避免漏诊淀粉样变性肾病，或者电镜下鉴别 糖尿病肾病，中后期鉴别，二者均可引起结节性肾小球硬化，根据刚果红染色和电镜下鉴别 轻链沉积病 高血压常见，刚果红染色阴性，电镜下可见颗粒样物质在肾小球、肾小管基底膜沉积 纤维样肾小球病 一般为IgG型，表现为肾病综合征，但血尿、高血压常见，刚果红染色阴性，电镜下可见排列紊乱的直径约20nm的纤维丝鉴别诊断 1. 对症及全身支持疗法 限盐、利尿消肿、营养、治疗合并症治疗 2. AL型
13、2.1 MP方案（A级） 口服马法兰 0.15mg/(kgd）+泼尼松 0.8mg/(kgd），7天为一个疗程，每6周重复一次，共2年治疗 2. AL型 2.2 大剂量静脉马法兰联合自体外周造血干细胞移植（HDM/SCT，D级） 需要选择合适的患者：70岁以下，没有心脏受累治疗 2. AL型 2.3 沙利度胺（反应停，D级） 仅有小病例数的非对照临床观察，约40%患者有效，药物副作用大，一般从小量逐步加量至200-300mg/d，分两次口服治疗 3. AA型 3.1 治疗原发病慢性炎症 3.2 葡聚多糖结合物Eprodisate（1,3二钠丙胺二磺酸盐），可以竞争性抑制葡聚多糖与淀粉样纤维的结合，从而抑制前体蛋白在组织中继续沉积治疗 4. 肝移植 主要试用于治疗遗传性淀粉样变性病，如转甲状腺素蛋白淀粉样变性病治疗 5. 肾脏替代治疗 透析后患者平均存活率报道相差较大，但较非糖尿病其他疾病所致、年龄相匹配的慢性肾衰竭患者存活率低约20% 死亡主要原因是原有疾病进展、感染和心血管合并症治疗
