1、挑战与困惑挑战与困惑 全身麻醉对未成熟大脑的影响全身麻醉对未成熟大脑的影响 Anesthetics neurotoxicity in developing brain主要内容主要内容l 全身麻醉全身麻醉= =伤害？伤害？l 实验室证据实验室证据l 临床证据临床证据l 对策对策主要内容主要内容l 全身麻醉全身麻醉= =伤害？伤害？l l l 实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据l l l 临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据l l l 对策对策对策对策对策对策全身麻醉全身麻醉= =伤害？伤害？全身麻醉是否是一种伤害性全身麻醉是否是一种伤害性/ /不良刺激？不良
2、刺激？主要内容主要内容l l l 全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉= = = = = =伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？l 实验室证据实验室证据l l l 临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据l l l 对策对策对策对策对策对策全身麻醉机制在受体水平大体上有全身麻醉机制在受体水平大体上有两种两种 NMDA受体拮抗作用：氯胺酮、氧化亚氮受体拮抗作用：氯胺酮、氧化亚氮 GABA受体兴奋作用：丙泊酚、氟烷、恩氟烷、异受体兴奋作用：丙泊酚、氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷氟烷、七氟烷NMDA受体受体 NMDA受体：受体： (N-methyl-D-aspartic acid
3、receptor)即为即为N-甲基甲基-D-天冬氨酸受体，是天冬氨酸受体，是离子型离子型谷氨酸谷氨酸受体的一个亚型，主要的兴奋受体的一个亚型，主要的兴奋性氨基酸受体性氨基酸受体 GABAA受体：受体： GABA-A则是中枢神经系统则是中枢神经系统内主要的抑制性受体，配体门控型内主要的抑制性受体，配体门控型离子通道离子通道 GABA-A受体受体中枢神经系统发育的特点中枢神经系统发育的特点 Brain growth spurt，BGS：人类：人类BGS从胚胎晚期从胚胎晚期到生后到生后2年，全脑质量迅速增加，轴突迅速延伸，树年，全脑质量迅速增加，轴突迅速延伸，树突迅速出芽和突触大量形成突迅速出芽和突
4、触大量形成 环境刺激可能影响大脑结构发育和功能形成，并长环境刺激可能影响大脑结构发育和功能形成，并长期持续下去期持续下去NMDA受体与脑发育受体与脑发育 神经元分化和突触形成必不可少神经元分化和突触形成必不可少 调节颗粒细胞迁移调节颗粒细胞迁移 NMDA特异性阻断剂减少细胞迁移特异性阻断剂减少细胞迁移 给予甘氨酸解除给予甘氨酸解除Mg2+对对NMDA受体的关闭作用，细受体的关闭作用，细胞迁移活性增强胞迁移活性增强 抑制内源性谷氨酸再摄取，细胞迁移活性增强抑制内源性谷氨酸再摄取，细胞迁移活性增强GABA与脑发育与脑发育 GABA是脑内最重要的抑制性神经递质是脑内最重要的抑制性神经递质 未成熟大脑
5、未成熟大脑GABA能神经元产生兴奋效应，对神经能神经元产生兴奋效应，对神经元增殖、迁移、分化、神经回路形成至关重要元增殖、迁移、分化、神经回路形成至关重要 成熟大脑成熟大脑GABA能神经元产生抑制效应能神经元产生抑制效应 GABA对间质神经细胞、少突胶质细胞生长发育也对间质神经细胞、少突胶质细胞生长发育也很重要很重要MK801引起未成熟大脑神经元死亡引起未成熟大脑神经元死亡激动激动GABA受体引起的神经元死亡受体引起的神经元死亡结论结论 动物实验表明，全身麻醉可引起神经细胞凋动物实验表明，全身麻醉可引起神经细胞凋亡，神经结构破坏，学习记忆功能受到影响亡，神经结构破坏，学习记忆功能受到影响主要内
6、容主要内容l l l 全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉= = = = = =伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？l l l 实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据l 临床证据临床证据l l l 对策对策对策对策对策对策问题问题 人脑人脑BGS为妊娠为妊娠3月月出生后出生后3岁，在此期间接受全岁，在此期间接受全身麻醉，对人脑生长发育和功能形成有何影响身麻醉，对人脑生长发育和功能形成有何影响 动物实验结果不能简单外推适用于人类动物实验结果不能简单外推适用于人类 不能按照随机、均衡、对照原则设计临床研究不能按照随机、均衡、对照原则设计临床研究 不能取得人脑组织标
7、本进行试验不能取得人脑组织标本进行试验no evidence that a single, relatively brief anesthetic exposure in connection with hernia repair in infancy reduced academic performance at age 15 or 16 yr after adjusting for known confounding factors Children operated for PS before 3 months of age have educational performance te
8、sts similar to the background population at age 15-16 years Repeated exposure to anesthesia and surgery before the age of 2 was a significant independent risk factor for the later development of LDsOR 2.12OR 4.76 这些研究结果似乎进一步表明，全身麻醉是这些研究结果似乎进一步表明，全身麻醉是否对患儿大脑发育产生不良影响，主要取决否对患儿大脑发育产生不良影响，主要取决于麻醉的次数，单次全身
9、麻醉不至于对患儿于麻醉的次数，单次全身麻醉不至于对患儿大脑发育产生不良影响大脑发育产生不良影响5225对双胞胎，对双胞胎，304个在个在3岁以前有一次或多次麻醉手术史，排除本身存在发育岁以前有一次或多次麻醉手术史，排除本身存在发育或行为异常者，神经外科手术者，心脏手术者，腭裂者，膈肌手术者或行为异常者，神经外科手术者，心脏手术者，腭裂者，膈肌手术者Thus, there is no evidence for a causal relationship between anesthesia administration and later learning-related outcomes in
10、 this sample.the Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study, 1989 1992, originally evaluate the long-term effects of prenatal ultrasound现有临床研究结果的不一致性现有临床研究结果的不一致性 资料来源：回顾性资料资料来源：回顾性资料 设计目的：其它目的设计目的：其它目的 评价指标：不清楚评价指标：不清楚 工具：多种工具：多种 时间：二三十年前的资料时间：二三十年前的资料 麻醉药物：更新，多种药物退出临床麻醉药物：更新，多种药物退出临床 其它混杂因素
11、：疾病性质、持续时间、状态、治疗其它混杂因素：疾病性质、持续时间、状态、治疗转归转归 ；社会、家庭、文化、教育、环境；社会、家庭、文化、教育、环境 主要内容主要内容l l l 全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉全身麻醉= = = = = =伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？伤害？l l l 实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据实验室证据l l l 临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据临床证据l 对策对策On going projects PANDA: Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment GAS: Gene
12、ral anesthesia and apoptosis Study MASK Mayo Anesthesia Safety in Kids Study PANDA Pediatric Anesthesia and NeuroDevelopment Assessment 2007年年3月，月，FDA成立了一个专门的咨询委员会，成立了一个专门的咨询委员会，收集、分析了全身麻醉药影响未成熟大脑发育的相收集、分析了全身麻醉药影响未成熟大脑发育的相关文献和证据。结果认为，但全麻药是否对新生儿关文献和证据。结果认为，但全麻药是否对新生儿和婴幼儿大脑造成严重伤害，已经成为迫切需要予和婴幼儿大脑造成严重伤害
13、，已经成为迫切需要予以明确的问题以明确的问题 FDA与国际麻醉研究会共同发起了与国际麻醉研究会共同发起了PANDA项目项目 多中心、双向队列设计的临床研究，由来自麻醉学、多中心、双向队列设计的临床研究，由来自麻醉学、统计学、流行病学等多学科研究人员共同参与统计学、流行病学等多学科研究人员共同参与 研究对象：研究对象：3岁前接受了全身麻醉下疝气手术的患儿，岁前接受了全身麻醉下疝气手术的患儿，同胞兄妹为对照同胞兄妹为对照 研究终点：在研究终点：在815岁之间进行各项中枢神经功能评岁之间进行各项中枢神经功能评定定 先期探索性研究结果：先期探索性研究结果：2012年年10月公布，两组患儿月公布，两组患
14、儿的总智商以及语言、动作等功能均未发现明显差异的总智商以及语言、动作等功能均未发现明显差异 PANDA论坛：论坛：2008年开始，每两年举行一次，收集年开始，每两年举行一次，收集和分析相关研究进展，制定下一步研究行动计划。和分析相关研究进展，制定下一步研究行动计划。 2012年，项目论坛首次纳入了泌尿外科、普通外科、年，项目论坛首次纳入了泌尿外科、普通外科、整形科和眼科临床专家整形科和眼科临床专家 2014年年4月，纳入放射科、神经内科、心脏内科以及月，纳入放射科、神经内科、心脏内科以及重症医学等学科专家重症医学等学科专家 目前进展：研究对象招募即将结束目前进展：研究对象招募即将结束 GASG
15、eneral anesthesia and apoptosis Study 设计：多中心、前瞻性、随机临床试设计：多中心、前瞻性、随机临床试http:/www.controlled- 目的：研究七氟烷吸入麻醉对接受疝气手术的新生目的：研究七氟烷吸入麻醉对接受疝气手术的新生儿大脑发育的影响儿大脑发育的影响 观察指标：术后观察指标：术后12小时内呼吸暂停发生情况，小时内呼吸暂停发生情况，2岁、岁、5岁时神经认知功能测定情况岁时神经认知功能测定情况 对照组：单纯局部阻滞麻醉的患儿（骶管阻滞、蛛对照组：单纯局部阻滞麻醉的患儿（骶管阻滞、蛛网膜下腔阻滞或髂腹下髂腹股沟神经阻滞）网膜下腔阻滞或髂腹下髂腹股
16、沟神经阻滞） 试验组：七氟烷吸入联合局部阻滞麻醉的患儿试验组：七氟烷吸入联合局部阻滞麻醉的患儿 进展：进展：2013年年1月，成功完成总共月，成功完成总共722例患儿的招募例患儿的招募工作，目前正实施为期工作，目前正实施为期5年的前瞻性追踪研究年的前瞻性追踪研究 MASKMayo Anesthesia Safety in Kids Study 梅奥医学中心梅奥医学中心(Mayo Clinic)和美国国立毒理学研究和美国国立毒理学研究中心（中心（National Center for Toxicological Research，NCTR）合作开展的临床研究项目）合作开展的临床研究项目 设计：大
17、型双向队列研究，使用罗切斯特流行病项设计：大型双向队列研究，使用罗切斯特流行病项目数据库（明尼苏达州）目数据库（明尼苏达州） 目的：单次或多次接受全身麻醉的婴幼儿，其远期目的：单次或多次接受全身麻醉的婴幼儿，其远期大脑发育和认知功能是否受到不同程度的影响大脑发育和认知功能是否受到不同程度的影响 进展：进展：2013年年1月开始招募病例月开始招募病例 上述三个大型临床研究项目是当前本领域内上述三个大型临床研究项目是当前本领域内的典型代表的典型代表 尽量消除或平衡了混杂因素对研究结果的可尽量消除或平衡了混杂因素对研究结果的可能影响，因而结果更值得期待能影响，因而结果更值得期待 仍然存在一定缺陷仍然
18、存在一定缺陷总结总结 动物实验表明，全身麻醉药可通过动物实验表明，全身麻醉药可通过NMDA、GABA受体阻断作用，引起未成熟大脑神经元非正常死亡受体阻断作用，引起未成熟大脑神经元非正常死亡 动物实验表明，早期全身麻醉可能对远期学习记忆动物实验表明，早期全身麻醉可能对远期学习记忆功能产生不良影响功能产生不良影响 早期全身麻醉对人类大脑发育和远期学习记忆功能早期全身麻醉对人类大脑发育和远期学习记忆功能有无影响，尚未取得一致研究结果有无影响，尚未取得一致研究结果Ketamine analgesia mitigates most of these effectsThanks for your attention!
