1、生物制药工艺学制药工程 第一章第一章 生物药物概述生物药物概述 第一节第一节 生物药物与生物制药工艺学生物药物与生物制药工艺学一、生物药物的概念一、生物药物的概念 化学药物、生物药物与中草药化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。 生物药物（生物药物（biopharmaceutics） 是利用生物体、生物组织、细胞或其成分生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与原理与方法方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗和康复保健和康复保健的制品的制品。 广义的生物药物广义的生物药物 包
2、括以动物、植物、微生物和海洋生物动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术生物工程技术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的新生物技术药物新生物技术药物（new biotech drug）。 随着基因工程药物、基因药物和单克隆抗体基因工程药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充。 现代生物药物现代生物药物已形成了四大类型四大类型： 基因重组多肽、蛋白类治疗剂基因重组多肽、蛋白类治疗剂，即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工
3、程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗疫苗、单克隆抗体体与细胞因子细胞因子等。 基因药物基因药物，即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶和核酶等。 天然生物药物天然生物药物，即来自动物、植物、微生物和海 洋 生 物 的 天 然 产 物 ， 包 括 天 然 生 化 药 物（biochemical medicine）、微生物药物（microbial medicine）、海洋药物（marine medicine）。 合成与部分合成的生物药物合成与部分合成的生物药物，以天然生物药物为分子母体分子
4、母体，经化学或生物学方法修饰改构化学或生物学方法修饰改构合成的生物药物。 生物制品（生物制品（biologics） 一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊预防、治疗和诊断断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。我国新生物制品审批办法对生物制品定义如下： 生物制品生物制品 是应用普通的应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细微
5、生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品预防、治疗和诊断的药品。 据此，在我国除了合成或部分合成合成或部分合成的生物药物外，其余三类生物药物基本上都归属于新生物制品都归属于新生物制品。 二、生物制药工业的历史与现状二、生物制药工业的历史与现状 世界制药工业仅有世界制药工业仅有70多年历史，工业规模的药品多年历史，工业规模的药品生产始于生产始于1930年之后年之后。 依照生物制药工业生物制药工业发展的技术特征技术特征，生物制药工业的发展过程大致可划分为3个阶段：1、传统生物制药发展阶段、传统生物制药发展阶段
6、传统生物制药技术历史悠久。公元4世纪，葛洪葛洪所著的肘后备急方。 孙思邈（公元孙思邈（公元581682年）首用羊肝（富含维生年）首用羊肝（富含维生素素A）治疗）治疗“雀目雀目” ； 神农神农最早应用最早应用生物材料制成天然产品生物材料制成天然产品用作治疗剂用作治疗剂；11世纪世纪沈括沈括所著的所著的沈存中良方沈存中良方。 明代李时珍明代李时珍本草纲目本草纲目收载药物收载药物1892种种，书中还记载了人药的人体代谢物、分泌物及排泄物代谢物、分泌物及排泄物等。 20世纪30年代后，许多微生物发酵产品开始进入医发酵产品开始进入医疗领域。疗领域。 早期的早期的生物制药生物制药多以多以动物脏器为原料动物
7、脏器为原料进行加工制进行加工制造，其有效成分也不明确，多为造，其有效成分也不明确，多为粗制剂粗制剂，曾有曾有脏器脏器制剂之称制剂之称。 到了上世纪上世纪20年代年代，对动物脏器的有效成分有效成分才逐渐有所了解，有关蛋白质和酶蛋白质和酶的分离纯化技术分离纯化技术，开始应用于制药工业领域。 促使生物制药步入了工业化时代。2、近代生物制药发展阶段、近代生物制药发展阶段 20世纪40年代初，1947年美国与英国合作开发成功青霉素，青霉素，微生物制药工业快速步入了发酵工程技术新发酵工程技术新阶段阶段，在菌种选育、培养、诱变、深层多级发酵技术，菌种选育、培养、诱变、深层多级发酵技术，提炼技术提炼技术及其设
8、备等方面都取得了巨大发展，促进发发酵工程技术酵工程技术成为近代生物制药工业的基础技术基础技术。 随后又发展了一系列发酵新技术，如灭菌技术、发灭菌技术、发酵控制技术、补料技术酵控制技术、补料技术等。 20世纪世纪5060年代，抗生素工业、氨基酸工业、酶年代，抗生素工业、氨基酸工业、酶制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。 20世纪世纪60年代后年代后，生物分离工程技术与设备生物分离工程技术与设备在生物制药工业中广泛获得应用，离子交换技术、凝胶层离子交换技术、凝胶层析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与
9、组织工程技术组织工程技术及其相关设备相关设备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑。许多结构明确、疗效独结构明确、疗效独特特的生物药物迅速占领市场。 我国民间早有种牛痘预防天花的实践。1796年英国医生琴纳琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗牛痘疫苗，从而保护了人类免受天花病毒的侵害。随着病毒培养技术病毒培养技术的发展，疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。 在20世纪世纪30年代中期年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒小鼠和鸡胚培养病毒的方法。 20世纪世纪50年代年代，在离体细胞培养物离体细胞培养物中繁殖病毒的繁殖病毒的技术技术取得突破，在贯彻以“预防为主”的医疗保健体系中预防性生物制品预防性生
10、物制品（包括传染性疾病疫苗和非传染性疾病疫苗如肿瘤疫苗、风湿性关节炎疫苗等）已成为现代生物制药工业现代生物制药工业的重要发展领域。3、现代生物制药发展阶段、现代生物制药发展阶段 1953年年Watson和和Crick提出了DNA的双螺旋结构，1966年年人们破译了DNA三联体密码三联体密码随之证明了遗传遗传的中心法则的中心法则， 1973年Boy和Chen建立了体外重组体外重组DNA方法方法。 从而形成了一个以基因工程为主导，包括现代细基因工程为主导，包括现代细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础的现代生物制药工业现代生物制药工业新领域。 全球生物技术
11、药物年销售额已达350亿亿400亿美亿美元元。已有生物制药企业2000多家，美国已上市生物技术药物150多个多个。己有723种生物技术药物种生物技术药物正在通过FDA审批（包括I期临床期临床和FDA评估评估）。 第一代重组药物第一代重组药物是其结构与天然产物结构与天然产物完全一致的药物，第二代生物技术药物第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术蛋白质工程技术制造的天然界不存在天然界不存在的新的重组药物新的重组药物。 我国已有生物制药企业270多家，已生产生产21个品种个品种，年产值近近200亿元亿元。 目前我国的生物技术药物生物技术药物研究开发已开始步入自自主创新的时期主创新的时期，并以“生物技
12、术药物和疫苗生物技术药物和疫苗”作为发展重点。 各国制药公司正在加强研究新型的生物技术研究新型的生物技术药物，用于新的适应症和开辟新市场，生物制药工业已进入自主创新自主创新 全面现代化全面现代化的新时期。三、生物制药工艺学的性质与任务三、生物制药工艺学的性质与任务 生物制药工艺学生物制药工艺学 是从事各种生物药物的研究、生研究、生产和制剂产和制剂的综合应用技术科学。 其研究内容研究内容包括生化制药工艺、微生物制药工艺、生物技术制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药相关的生物医药产品产品的生产工艺，同时还讨论各类生物药物的来源、来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作结构、性质、制造原
13、理、工艺过程、生产技术操作和质量控制和质量控制。 所以生物制药工艺学是一门生命科学和工程技术理生命科学和工程技术理论与实践论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工程学科综合性制药工程学科。 生化制药生化制药 是运用生物化学的理论、方法、技术理论、方法、技术与研究成果，从生物体（包括动物、植物、微生物和海洋生物）分生物体（包括动物、植物、微生物和海洋生物）分离、纯化离、纯化得到的一些重要生理活性物质，经药效学和药效学和毒理学研究证明毒理学研究证明对于疾病的防治是安全有效的一大类药物。 如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等。 这些物质都是维持生命正常活动
14、维持生命正常活动所必需的。其中大多数物质的分子量都比较大分子量都比较大，组成和结构组成和结构都比较复杂，有的还具有严格空间构象严格空间构象。 所以生化药物生化药物的内在质量（药理活性）的优势质量（药理活性）的优势既决定于制品的组成制品的组成及其有效成分的纯度有效成分的纯度，也取决于其特定的三维结构三维结构的完整性。 为了确保制品的有效性有效性，在研制过程中，需要具有坚实的理论基础知识和严格的操作技术，才能对有有效物质的结构、性质效物质的结构、性质与影响生物活性的因素影响生物活性的因素有深入的了解，进而才能设计出合理的制造工艺合理的制造工艺，选用高效、可靠的分离纯化方法分离纯化方法，创制符合药物
15、质控标准药物质控标准、适用于临床需要临床需要、生产和贮藏运输生产和贮藏运输又比较方便的合理合理剂型剂型。 海洋生物制药海洋生物制药 是快速发展的生物制药新领域，是以海洋生物活性海洋生物活性物质为原料物质为原料应用制药工程技术加工制造的新型生物药新型生物药物物。 它是重点研究重点研究海洋生物药物的资源、分布、形态、鉴别、采集加工、活性成分的药效药理研究药效药理研究及制剂和临床应用的综合性学科综合性学科。 现已从海洋生物中分离和鉴定上万种活性物质分离和鉴定上万种活性物质，其中许多具有增强人体免疫功能和免疫抑制作用人体免疫功能和免疫抑制作用，还有具有强心作用强心作用、抗病毒、抗肿瘤、抗凝、降血脂、降
16、血压、抗菌、抗炎、益智和防治老年痴呆等药理活性的新型化合物新型化合物。 微生物制药微生物制药 是以发酵工程技术发酵工程技术为基础，通过纯培养纯培养与大规模工业发酵生产微生物在其生命活动中产生的生理活性生理活性物质物质（包括初级代谢产物、次级代谢产物和衍生初级代谢产物、次级代谢产物和衍生物物），主要有受体拮抗剂拮抗剂，抗氧化剂，抗菌、抗肿瘤作用的抗生素，酶抑制剂酶抑制剂，免疫调节剂免疫调节剂以及氨基酸、维生素、核苷酸、微生物酶制剂等。 微生物菌种的选育菌种的选育，工业发酵工业发酵与发酵产物的提炼提炼技术和质量控制技术和质量控制等，是微生物制药过程的关键技术关键技术。 生物技术制药生物技术制药 生
17、物技术制药生物技术制药是运用现代生物技术现代生物技术（包括基因工程、细胞工程 酶工程与发酵工程），尤其是重组重组DNA技术和单克隆抗体技术技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、激素和酶类药物以及疫苗，单抗和细胞因子类药物等。 基因工程技术、蛋白质工程技术 动植物细胞大规模培养技术以及单克隆抗体技术与现代制药工程现代制药工程的理理论与技术论与技术是生物技术制药的关键研究内容生物技术制药的关键研究内容。 生物技术药物新品种、新工艺与产品的质量控制新品种、新工艺与产品的质量控制研究研究是生物技术制药生物技术制药快速发展的领域。 第二节第二节 生物药物的特性、分类与用途生物药物的特性、分类与用途 生
18、物体生物体是有组织的统一整体统一整体，生物体的组成物质及其在体内进行的一连串代谢过程都是相互联系、相相互联系、相互制约互制约的。 所谓疾病疾病主要是机体受到病原体的侵袭或内外环境的改变而使代谢失常代谢失常，导致起调控作用的酶、激素、酶、激素、核酸、细胞因子和各种活性蛋白质核酸、细胞因子和各种活性蛋白质等生物活性物质自自身或环境发生障碍身或环境发生障碍。 如酶催化作用的失控失控；激素分泌紊乱紊乱；或免疫功能下降下降；或基因表达调控失灵基因表达调控失灵等。 正常机体正常机体在生命活动中之所以能不断战胜疾病，保持健康状态，就在于生物体内部具有调节、控制调节、控制和战战胜各种疾病胜各种疾病的物质基础和
19、生理功能物质基础和生理功能。 维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进长期进化和自然选择化和自然选择的合理结果，人们还可根据其构效关系构效关系进行结构的修饰和改造修饰和改造使之能更有效、更专一、更更有效、更专一、更合理合理地为机体所接受。 在机体需要时（如生病时），立用这些活性物质作为药物来补充、调整、增强、抑制、替换或纠正补充、调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调代谢失调，势必比较有效和合理。 生物药物生物药物就是根据生物体的这些特点，以多种技术手段从生物材料生物材料中制得的相关药物相关药物。、生物药物的特性、生物药物的特性1、药理学特性、药理学特性（1）药理活性高）药理活性高。生
20、物药物是体内原先存在的生理体内原先存在的生理活性物质活性物质，以生物分离工程技术从大量生物材料精制而成，因此具有高效的药理活性高效的药理活性。（2）治疗的针对性强）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，生理、生化机制合理，疗效可靠疗效可靠。（3）毒副作用较少）毒副作用较少，营养价值高营养价值高。生物药物的组成单元多为机体的重要营养素重要营养素。其化学组成更接近人体的正常生理物质正常生理物质，进入体内后更易为机体吸收、利吸收、利用用和参与人体的正常代谢与调节参与人体的正常代谢与调节，所以生物药物对人体毒副作用一般较少，而且还具有一定的营养作用营养作用。（4）生理副作用常有发生）生理副作用常有
21、发生。 生物药物来自生物材料生物材料，不同生物或相同生物的不同生物或相同生物的不同个体不同个体，所含的生物活性物质生物活性物质结构上常有很大差很大差异，异，尤其是分子量较大的蛋白质类药物更为突出，这种差异在临床使用时常会表现出免疫原性反应和过敏免疫原性反应和过敏反应反应等。 另外，生物药物在机体内的原有生理活性一般受到机体的调控平衡调控平衡，当用这些活性物质作为治疗药物时，常常使用大大超过正常生理浓度超过正常生理浓度的剂量，致使其超过超过了体内的生理平衡调节以至发生副作用了体内的生理平衡调节以至发生副作用，如发热等发热等症状症状。 2、理化特性、理化特性（1）生物材料中的有效物质）生物材料中的
22、有效物质含量低，杂质种类多且含量低，杂质种类多且含量相对较高含量相对较高。分离纯化分离纯化工艺很复杂。（2）生物活性物质组成）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差结构复杂、稳定性差。生物药物多数为生物大分子生物大分子。它们的组成结构复杂组成结构复杂，并且有严格空间构象和特定活性中心严格空间构象和特定活性中心，以维持其特定的生理功能生理功能，一旦遭到破坏，就失去生物活性生物活性。 引起活性破坏活性破坏的因素有生物性因素生物性因素，如被自身酶自身酶的水解的水解；理化因素理化因素，如温度、压力、温度、压力、pH、重金属、重金属、光照及强烈机械搅拌光照及强烈机械搅拌等。（3）生物材料易）生物材料易染菌，
23、腐败染菌，腐败。生物原料及产品均为高营养物质高营养物质，极易染菌腐败染菌腐败使有效物质分解破坏，产生有毒物质、热原或致敏物质和降压物质有毒物质、热原或致敏物质和降压物质等。因此生物材料的选择要新鲜无污染新鲜无污染，及时低温冻存低温冻存。生产操作过程，对于低温、无菌操作低温、无菌操作要求严格，为确保产品的质量，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输存、运输和使用多个环节严加控制。（4）生物药物制剂的）生物药物制剂的特殊要求特殊要求。生物药物易受消化易受消化道的酸碱环境和水解酶道的酸碱环境和水解酶的破坏，常常以注射给药，因此对制剂的均一性、安全性和有效性均一性、安全
24、性和有效性都有严格要求。 为保证制品的质量，必须有严格的制造管理要求，即优质产品规范优质产品规范（good manufacturing practice），），简称简称GMP质量管理要求质量管理要求，并对制品的有效期、贮存有效期、贮存期、贮存条件和使用方法期、贮存条件和使用方法做出明确规定。 生物药物是具有特殊生理功能特殊生理功能的生物活性物质，因此对其有效成分的检测有效成分的检测，不仅要有理化检验指标理化检验指标，而且要根据制品的特异生理效应或专一生化反应特异生理效应或专一生化反应拟定生物活性检测方法生物活性检测方法。 通常采用一个国际上法定的标准品国际上法定的标准品或按严格方法严格方法制备
25、的参照品制备的参照品作为测定时的参考标准测定时的参考标准。 生物药物标准品标准品在国际上有统一规定的制法与规统一规定的制法与规格格，依照这样拟定的制法和规定各国药品鉴定机构药品鉴定机构就可以复制成相应的副品复制成相应的副品，供有关生产单位使用。 有关国际专业组织曾公布和制定公布和制定了一些主要激素类药物的标准。 鉴于生物药物多数是生物活性物质生物活性物质，其化学性质化学性质与生物学性质都很不稳定与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微生物污染微生物污染。 从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物异源物质质，一些生物还具有种族特异性种族特异性，在长期毒性长期毒性研究中，很可能诱导免疫反
26、应诱导免疫反应。 有时对某些生物药物某些生物药物尚缺少合适的分析方法合适的分析方法，还有些生物药物很可能不需要进行致癌试验和依赖性试致癌试验和依赖性试验验等，因此对于生物药物的均一性均一性、有效性、安全有效性、安全性和稳定性性和稳定性等都有严格的要求。 其制造规程和质量标准的制定制造规程和质量标准的制定也就与一般化学药物有较多不同。 根据国家食品药品监督管理局制定发布的新药审批办法规定： “新药系指我国未生产过的药品。已生产药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成的复方制剂应症或制成的复方制剂，亦按新药管理新药管理。 “新药的研究内容应包括制备工艺、理
27、化性质、纯制备工艺、理化性质、纯度及检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标度及检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究准、药理、毒理、动物药代动力学研究等，并提出药品质量标准草案质量标准草案，同时强调注射用生物药物注射用生物药物还应进行热原、异性蛋白及过敏试验热原、异性蛋白及过敏试验。 对新生物制品新生物制品的临床前研究临床前研究内容包括： 生产用菌毒种、细胞株、生物组织菌毒种、细胞株、生物组织、生产工艺和生产工艺和产品质量标准产品质量标准、检定方法、保存条件、稳定性以及与制品安全性、有效性有关的免疫学免疫学、药理学、毒理学、药理学、毒理学、药代动力学药代动
28、力学等，并根据研究结果提出制造检定规程制造检定规程和产品使用说明书和产品使用说明书（草案）。二、生物药物的分类二、生物药物的分类 生物药物生物药物可以按药物的化学本质和化学特性化学本质和化学特性分类，也可以按其来源和制造方法来源和制造方法分类，还可以按其生理功生理功能和临床用途能和临床用途分类。 通常是将三者结合进行综合分类。现代生物药物现代生物药物可分为4大类：（一）基因工程药物（一）基因工程药物 应用基因工程和蛋白质工程技术基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多重组活性多肽、蛋白质及其修饰物肽、蛋白质及其修饰物，如治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、连接蛋白、融合蛋白、可
29、溶性受体等。 1、细胞因子干扰素类、细胞因子干扰素类 2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3、造血系统生长因子类、造血系统生长因子类 这类药物主要用于促进造血系统促进造血系统，增加白细胞、白细胞、红细胞和血小板红细胞和血小板，主要品种有粒细胞集落刺激因子（G CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GMCSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干细胞生长因子（SCF）等。4、生长因子类、生长因子类 这类药物主要用于促进细胞生长、组织再生和创伤细胞生长、组织再生和创伤治疗治疗。5、重组多肽与蛋白质类激素、重组多肽
30、与蛋白质类激素6、心血管病治疗剂与酶制剂、心血管病治疗剂与酶制剂 这类药物主要用于心血管疾病和抗肿瘤心血管疾病和抗肿瘤治疗。主要品种有因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNase等。7、重组疫苗与单抗制品、重组疫苗与单抗制品 重组疫苗重组疫苗有重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重组乙肝表面抗原疫苗、CHO细胞）、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗等。（二）基因药物（二）基因药物 这类药物是以基因物质（基因物质（RNA或或DNA及其衍生物）及其衍生物）作为治疗的物质基础作为治疗的物质基础，包括基因治疗基因治疗用的重
31、组目的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。基因治疗除用于遗传病治疗外，已扩展到用于治疗肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管疾病等。 FDA已批准500多个基因治疗方案多个基因治疗方案进入临床试验。反义药物反义药物是以人工合成的l0几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和抑制靶基因的转录和mRNA的翻译的翻译，从而起到抗肿抗肿瘤和抗病毒瘤和抗病毒作用。 反义药物还用于心血管疾病、代谢障碍与免疫系心血管疾病、代谢障碍与免疫系统及细胞黏附系统统及细胞黏附系统的疾病治疗。（三）天然生物药物（三）
32、天然生物药物 尽管有一些天然活性物质天然活性物质已可以用化学合成法生产，但仍然有许多生物药物还会从生物材料提取、生物材料提取、纯化获得或用生物转化法制取纯化获得或用生物转化法制取，同时来自天然活性物质的生物药物常常是创制新药创制新药的有效先导物有效先导物，因此从动物、植物、微生物和海洋生物动物、植物、微生物和海洋生物中发现、研究、生产的药物仍然是生物制药工业生物制药工业的重要领域。1、微生物药物、微生物药物 微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的初级代谢产物、次级代谢产物初级代谢产物、次级代谢产物和微生物结结构物质构物质，还包括借助微生物转化借助微生物转化产生的用化学方法难以全合成
33、的药物或中间体。药物或中间体。（1）抗生素类药物）抗生素类药物 抗生素是生物（微生物、植物、动物）在其生命活动中产生的，具有抗感染和抗肿瘤抗感染和抗肿瘤作用，在低浓度下能选择性地抑制多种生物功能的有机化学物质。还发现有杀虫、除草及抑制某些酶类杀虫、除草及抑制某些酶类的作用的作用，有些抗生素还有特殊的药理活性特殊的药理活性，如强力强力霉素有霉素有镇咳作用，新霉素新霉素有降低胆固醇作用。 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素。这类抗生素的化学结构含有一个四元内酰胺环四元内酰胺环，有青霉素、头孢菌素和最近发现的一系列抗生素，如呱拉西林、头孢克洛、头孢呱酮、头孢吡肟、头孢拉定等。 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗
34、生素。此类抗生素结构中有氨基糖氨基糖苷，还含有氨基环醇苷，还含有氨基环醇，主要品种有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、春日霉素和有效霉素等。 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素。它们含有一个大环内酯作为大环内酯作为配糖体配糖体，以糖苷键连接13个单糖分子。其中有红霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、克拉霉素、阿齐霉素等。 四环类抗生素四环类抗生素。这类抗生素是以氢化骈四苯为母氢化骈四苯为母核核，包括四环素、金霉素、土霉素和二甲氨基四环素等。 多肽类抗生素多肽类抗生素。由多种氨基酸经肽键缩合成线状、线状、环状或带侧链的环状多肽类化合物环状或带侧链的环状多肽类化合物，其中有多黏菌素、放线菌素和杆菌肽（ba
35、citracin）等。 多烯类抗生素多烯类抗生素。结构中含有大环内酯而且内酯中大环内酯而且内酯中有共轭双键有共轭双键，属于这类抗生素有制霉菌素、两性霉素B、万古霉素、球红霉素等。 苯烃基胺类抗生素苯烃基胺类抗生素。属于这类抗生素的有氯霉素、甲砜氯霉素等。 蒽环类抗生素蒽环类抗生素。属于这类抗生素有氯红霉素、阿霉素、正定霉素等。 环桥类抗生素环桥类抗生素。它们含有一个脂肪链桥经酰胺键脂肪链桥经酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相联结不相邻位置相联结的环桥式化环桥式化合物合物，如利福霉素、利福平等。 其他抗生素其他抗生素。除上述9类抗生素外均归属其他类抗生素，如磷霉素、创新霉素等。（2）维生素
36、类药物）维生素类药物 由微生物发酵生产的维生素。（3）氨基酸类药物）氨基酸类药物 （4）核苷酸类药物）核苷酸类药物 用微生物由糖直接发酵制取的核苷酸及其衍生物。（5）酶与辅酶类药物）酶与辅酶类药物 心血管疾病治疗酶心血管疾病治疗酶。如链激酶、双链酶、纳豆激酶与葡激酶。 抗肿瘤酶抗肿瘤酶。如L天冬酰胺酶、核糖核酸酶。 辅酶类药物辅酶类药物。（6）酶抑制剂）酶抑制剂 由微生物来源的酶抑制剂。（7）免疫调节剂）免疫调节剂 有免疫增强作用的免疫调节剂；免疫抑制。（8）受体拮抗剂）受体拮抗剂 受体拮抗剂，它对受体的亲和力大。 此外，还可应用微生物转化法微生物转化法生产甾体激素衍生物，如进行羟基与酮基的转
37、化羟基与酮基的转化，以及氢化与脱氢反应氢化与脱氢反应等，属于微生物转化生产的甾体激素如醋酸可的松、氢化可的松、醋酸泼尼松等。2、天然生化药物、天然生化药物 天然生化药物天然生化药物是指从生物体（动物、植物和微生物）中获得的天然存在的生化活性物质天然存在的生化活性物质，其有效成分有效成分和化学本质和化学本质多数比较清楚，通常按其化学本质和药理作用分类命名。（1）氨基酸类药物）氨基酸类药物 氨基酸类药物有个别氨基酸制剂个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。复方氨基酸注射液由多种结晶氨基酸根据治疗需要按比例配制而成，如有7种氨基酸复方、13种氨基酸复方等，有时还添加高能物质、高能物质、
38、维生素、糖类和电解质维生素、糖类和电解质，如由复方氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡略酮配伍而成的输注液，已成为较好的血浆代用品。（2）多肽和蛋白质类药物）多肽和蛋白质类药物 多肽在生物体内浓度很低，但活性很强活性很强，在调节生理功能调节生理功能时起着非常重要的作用，多肽分子量一般较小，多数无特定空间构象无特定空间构象。但某些多肽也有一定构象，只是其构象的坚固性构象的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大构象的浮动性很大，有时甚至在几种构象中进行摆动，或在发挥某种生物功能时才呈现某发挥某种生物功能时才呈现某种构象。种构象。 多肽激素多肽激素：垂体多肽激素：垂体多肽激素：甲状腺激素：甲状腺激素：胰岛
39、激素：胰岛激素：消化道激素：消化道激素： 蛋白质类药物蛋白质类药物。蛋白质类药物有单纯蛋白质与结单纯蛋白质与结合蛋白合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白和色蛋白糖蛋白、脂蛋白和色蛋白等） 人血浆蛋白质是蛋白类药物的最主要品种。 蛋白质激素糖蛋白质类药物。 胶原蛋白类。 其他类：如硫酸鱼精蛋白、植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白等。（3）酶与辅酶类药物）酶与辅酶类药物 已广泛用于疾病的诊断与治疗的药用酶制剂有以下几类。 助消化酶类助消化酶类。 消炎酶类。消炎酶类。 心脑血管疾病治疗酶心脑血管疾病治疗酶。 抗肿瘤酶类。抗肿瘤酶类。其他治疗用酶。其他治疗用酶。 辅酶类药物。辅酶类药物。（4）核酸
40、及其降解物和衍生物类药物）核酸及其降解物和衍生物类药物核酸。核酸。猪、牛肝RNA用于治疗慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。免疫免疫RNA（iRNA）是一）是一种高度特异性的免疫触发剂。种高度特异性的免疫触发剂。 多聚核苷酸。多聚核苷酸。调节免疫功能作用，用于抗病毒、抗肿瘤。 核苷、核苷酸及其衍生物。核苷、核苷酸及其衍生物。经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。（5）多糖类药物）多糖类药物 多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老抗肿瘤、增强免疫功能和
41、抗衰老方面具有较强的药理作用。（6）脂类药物）脂类药物 脂类药物包括许多非水溶性的、能溶非水溶性的、能溶于有机溶剂于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有： 磷脂类。磷脂类。 多价不饱和脂肪酸和前列腺素。多价不饱和脂肪酸和前列腺素。 胆酸类。胆酸类。 固醇类。固醇类。 卟啉类。卟啉类。血红素是食品添加剂的着色剂。（7）细胞生长因子与组织制剂）细胞生长因子与组织制剂 细胞生长因子在体内外对效应细胞的生长增殖和对效应细胞的生长增殖和分化起调节作用分化起调节作用。这类物质大多是蛋白质或多肽。许多细胞生长因子在靶细胞上有特异性受体特异性受体。它们是一类分泌性可溶性物质分泌性可溶性物质，仅微量就有明显生物
42、活性，细胞生长因子有细胞生长刺激因子与细胞生长抑制因细胞生长刺激因子与细胞生长抑制因子子两大类。 动植物组织，经加工处理制成符合药品标准的有效安全制剂称为组织制剂组织制剂。这类制剂未经分离纯化未经分离纯化，其有效成分不完全清楚，但在治疗上确有一定作用。3、海洋生物药物、海洋生物药物 从海洋生物分离纯化的活性物质分离纯化的活性物质与通过海洋生物海洋生物技术技术制造的海洋生物药物按照其化学结构类型分类主要有多糖类、聚醚类、大环内酯、萜类、生物碱、核多糖类、聚醚类、大环内酯、萜类、生物碱、核苷、多肽、蛋白质、酶、甾醇类、苷类和不饱和脂肪苷、多肽、蛋白质、酶、甾醇类、苷类和不饱和脂肪酸酸等，已获得的新
43、化合物新化合物以甾醇最多，其次是萜类，生物碱也有一定比例。（1）多糖类）多糖类 来自海洋动物和海洋微生物的多糖具有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤等作用。（2）聚醚类）聚醚类 来自海洋生物的聚醚类（polyethers）化合物多数是生物毒素生物毒素，具有强烈生理活性强烈生理活性。（3）大环内酯类）大环内酯类 来自海洋生物的大环内酯类化合物结构特殊，生理活性很强。（4）萜类）萜类 萜类（terpenes）是异戊二烯首尾相连的化合物。海藻和海绵中含有的萜类化合物最为丰富。（5）生物碱类）生物碱类 来自海洋生物的生物碱常具有特异化学结构和抗肿瘤、抗病毒抗肿瘤、抗病毒活性。
44、（6）多肽和蛋白质类）多肽和蛋白质类 海洋环肽类化合物大部分来自海绵，多数具有抗肿瘤作用抗肿瘤作用。 河豚毒素。河豚毒素。 海蛇毒素。海蛇毒素。 海葵毒素。海葵毒素。 芋螺毒素芋螺毒素。（7）甾醇类）甾醇类 从海洋生物中分离的甾醇多含有不同支链和多羟基的甾醇，具有明显的降血脂、抗菌和抗肿降血脂、抗菌和抗肿瘤、抗病毒瘤、抗病毒作用。（8）苷类）苷类 海洋苷类多数来自海星、海参和海绵，大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心作用。作用。（9）不饱和脂肪酸）不饱和脂肪酸 多不饱和脂肪酸，如二十碳四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），广泛用于心脑血管
45、疾病，如用心脑血管疾病，如用EPA治疗治疗动脉粥样硬化和脑血栓动脉粥样硬化和脑血栓。（四）医学生物制品（四）医学生物制品 生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。品。随着生物技术的迅速发展，生物制品在我国已获得极大发展，重组药物、基因药物等生物技术药物以重组药物、基因药物等生物技术药物以及天然生物药物的多组分制品均属于生物制品范畴及天然生物药物的多组分制品均属于生物制品范畴，在新药研究与申报时均按新生物制品审批办法要求进行管理。 医学生物制品按制造的原材料不同原材料不同，预防用制品预防用制品可分为菌苗菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗
46、等）、疫苗疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类毒类毒素素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。 治疗用制品治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗特异性治疗用品与非特异性治疗用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。 诊断用制品诊断用制品主要指免疫诊断用品免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。 随着生物科学的迅速发展，生物制品 在品种在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素疫苗发展到菌苗和类毒素等， 在性质在性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由主动免疫主动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂免疫制
47、剂， 在用途在用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂预防制剂发展到治疗和诊断制剂。 多价菌苗多价菌苗是用人工合成法将单价菌苗纯化单价菌苗纯化后，用化学方法相互连接起来化学方法相互连接起来生成具有复合免疫功能复合免疫功能的一类新制品。 诊断试剂诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域，许多疾病的诊断诊断、病原体的鉴别鉴别、机体中各种代谢物的分析分析都需要研究各种诊断测试试剂诊断测试试剂。 使人类更及时控制病情，更及时地得到正确治疗，更早地恢复健康。三、生物药物的用途三、生物药物的用途 生物药物广泛用作医疗用品，特别在传染病的预防传染病的预防和某些疑难病的诊断和治疗上和某些疑难病的诊断和治疗上起着其他药
48、物所不能替代的独特作用。随着预防医学和保健医学的发展，生物药物正日益渗入到人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围应用范围。（一）作为治疗药物（一）作为治疗药物生物药物按其药理作用药理作用主要有以下几大类：（1）内分泌障碍治疗剂）内分泌障碍治疗剂 。（2）维生素类药物）维生素类药物 。（3）中枢神经系统药物）中枢神经系统药物 。（4）血液和造血系统药物）血液和造血系统药物 。（5）呼吸系统药物）呼吸系统药物 。（6）心血管系统药物）心血管系统药物 。（7）消化系统药物）消化系统药物 。（8）抗感染药物）抗感染药物 。（9）免疫调节剂）免疫调节剂 。（10）抗病毒药物）抗病毒药物 主要有三种作用
49、类型：抑制病毒核酸的合成，抑制病毒合成酶，调节免疫功能。（11）抗肿瘤药物）抗肿瘤药物 。（12）抗辐射药物）抗辐射药物 。（13）计划生育用药）计划生育用药 。（14）生物制品类治疗药）生物制品类治疗药 如各种人血免疫球蛋白免疫球蛋白（破伤风免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白）、抗毒素抗毒素（精制白喉抗毒素）和抗抗血清血清（蛇毒抗血清）。（二）作为预防药物（二）作为预防药物 以预防为主的方针预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。 常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物防治药物（如
50、：改构肝素及多种不饱和脂肪酸）。 菌苗菌苗有活菌苗、死菌苗及纯化或组分菌苗。 疫苗疫苗也有灭活疫苗（死疫苗）和减毒疫苗（活疫苗）二类。 类毒素类毒素是细菌繁殖过程中产生的致病毒素致病毒素，经甲甲醛处理使失去致病作用醛处理使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的变免疫原性的变性毒素性毒素。（三）作为诊断药物（三）作为诊断药物 生物药物生物药物用作诊断试剂诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物生物药物。 诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径用途径。诊断用品发展迅速，品种繁多，数可近千，剂型也不断改进，正朝着特异
