1、小儿肾病综合征小儿肾病综合征的治疗进展的治疗进展上海交通大学附属儿童医院上海交通大学附属儿童医院朱光华朱光华上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展概述概述发病率发病率国外16岁以下人群 27例/10万美国16岁以下人群发病率为2例/10万 每10万小儿中有15.7例患者，相当于每6000名中有1名患儿。我国小儿肾病综合征发病统计数据 020004000600080001000012000140001982年1992年694711531146235
2、93861总人数NS患儿当年新发病例（20省市省市105所医院住院病所医院住院病儿统计分析）儿统计分析）肾病综合征占肾病综合征占21），其中），其中初发者初发者58.9% （24省市统计省市统计分析）肾病综合分析）肾病综合征占征占311小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展概述概述先天性肾病原发性肾病（包括单纯性肾病和肾炎性肾病）病因病因继发性肾病（如紫癜性肾炎、狼疮性肾病和 乙肝病毒相关性肾炎等不同原因引起的肾病治疗方案各异本文仅就原发性肾病的治疗作一概述 2小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征
3、的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展水肿的治疗水肿的治疗水肿形成机制水肿形成机制 低蛋白血症造成血浆胶渗压降低，毛细血管内外压力Starling 平衡失调。随着血浆胶体渗透压降低毛细血管动脉端渗出增 加，静脉端回吸收减少，液体在组织间质潴留而发生水肿肾素血管紧张素醛固酮（RAS）系统交感神经兴奋去甲肾上腺素肾上腺素分泌增加近端小管多巴胺生成减少传统观点3应用袢利尿剂呋塞米（速尿）、丁苯氧酸应用袢利尿剂呋塞米（速尿）、丁苯氧酸持续静脉血液滤过（持续静脉血液滤过（CCVH）浸浴疗法，腹水环注法浸浴疗法，腹水环注法限制钠摄入限制钠摄入提高血浆胶体渗
4、透压（如输入白蛋白、低分子提高血浆胶体渗透压（如输入白蛋白、低分子右旋糖酐等）右旋糖酐等）小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展进入肾小管腔随尿液到达髓袢升支抑制细胞膜上的Na+ / K+ / Cl偶联转运阻止Na+/Cl再吸收水肿的治疗水肿的治疗结合型游离型95以上与白蛋白结合。经血循环到近端肾小管上皮细胞，被有机酸转运泵解离1.呋塞米肾病时血浆白蛋白下降可使呋塞米血浓度下降，从肾小球滤出的大量白蛋白在肾小管腔中再次与呋塞米结合使游离呋塞米减少从而降低利尿效果有人提出必须提高呋塞米剂量，增加尿中排出量
5、1.呋塞米常规剂量12 mg / kg / 次，口服或静注，无效时可提高23倍剂量。2.持续静脉滴注利尿效果优于分次静脉推注。如婴幼儿使用呋塞米4 mg / kg / d持续静脉点滴比用1 mg / kg / 次 q6h 静脉注射利尿效果好。5小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展水肿的治疗水肿的治疗2.提高血浆胶体渗透血浆胶体渗透压压使用白蛋白延迟肾病缓解，增加复发机会，故使用时应斟酌。药物治疗无效者，采用持续静脉血液滤过（CCVH），可取得相当满意的效果，但需注意发生低血容量休克。也有报告可用浸浴疗
6、法，腹水环注法国内使用无盐低分子右旋糖酐每次10 mg / kg，加多巴胺23 ug / kg / 分，静脉滴注，同时加用呋塞米，疗程710天，可取得理想的利尿退肿效果。6小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展激素治疗激素治疗初发病例首选泼尼松疗程采用中程疗法或中长程疗法，大部分病人均能取得满意疗效。对于使用足量激素8周者，可于诱导缓解后采用移行减量方法移行减量方法，再进入巩固维持阶段。频繁复发者可酌情在泼尼松0.750.25 mg / kg水平选定一能维持缓解的剂量，较长时间维持不减。全国小儿肾脏学组
7、治疗方案维持两天量的2/3量隔日晨顿服，另将其余两天量的1 / 3量于次日晨顿服，并逐渐于24周内减完7小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展糖皮质激素长期使用副作用甚多，许多病人不能耐受激素治疗激素治疗曲安西龙片（商品名阿塞松）在皮质激素药物的化学结构第16位引入羟基，减少盐皮质激素样活性减少了钠潴留而产生的浮肿、高血压、排钾等副作用每片4 mg，与泼尼松每片5 mg相当甲基强的松龙片（商品名美卓乐片）在皮质激素第11位引入羟基，第6位C甲基化1）增加亲脂性，快速到达作用靶位2）增加组织渗透，靶器官浓
8、度高3）无需经肝脏活化，减轻肝脏负担4）9 位未氟化，对人体皮质激素分 泌影响小8小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展激素治疗激素治疗国外采用甲基强的松龙长程疗法治疗激素耐药的局灶节段硬化性肾病甲基强的松龙泼尼松第一周1530mg/kg/次3次不用第二周1530mg/kg/次3次不用310周1530mg/kg/次 每周1次2mg/kg/qod1118周1530mg/kg/次 每2周1次泼尼松1952周1530mg/kg/次 每月1次逐渐5378周1530mg/kg/次 每2月1次减量9小小小儿儿儿肾肾
9、肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗传统传统免疫抑免疫抑制剂制剂近近2020年来新年来新型免疫型免疫抑制抑制剂剂环磷酰胺环磷酰胺苯丁胺氮芥苯丁胺氮芥硫唑嘌呤硫唑嘌呤长春新碱长春新碱霉酚酸酯（霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMF）抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体Ritumximab（美罗华）（美罗华）普乐可复（普乐可复（Prograf，FK506）来氟米特来氟米特(Leflunomide)，爱诺华，爱诺华环孢霉素环孢霉素A（Cyclosporin A）10小小小儿儿儿肾肾
10、肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗治疗方案：起始剂量3mg/kg/d，1周后监测血清肌 酐、如血清肌酐不超过基础肌酐30，则加量至5 mg/kg/d，以后根据环孢霉素A浓度调整剂量，维持 环孢霉素A血浓度在100200 ug/L，用药69个月 逐渐减量，总疗程12个月。对复发性微小病变、膜性肾病以及局灶节段肾小球 硬化具有一定疗效 可诱导缓解并控制复发，从而有利于激素撤出上海市儿童医院报告11例局灶节段肾小球硬化，用 环孢霉素A治疗，结果完全缓解7例，部分缓解3例， 无效1例。环孢霉素环孢霉
11、素A（Cyclosporin A）11小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗普乐可复（普乐可复（PrografPrograf，FK506FK506）进入细胞后与胞浆内FK506结合蛋白（FKBP12）结 合，在与钙神经调素结合从而抑制活化T细胞核因 子 （NFATC）的去磷酸化及其核内转位来发挥抑制T 细胞激活、增殖及免疫放大效应的作用。 体外实验显示其抑制T淋巴细胞增殖的能力是环孢素 的100倍以上。对系膜增殖性肾炎、肾小球硬化模型 有较好的治疗作用,可显著降低蛋白尿，逆转新月
12、体 形成等肾组织病变国内已有用于肾病 治疗的报告。12小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗来氟米特来氟米特(Leflunomide)(Leflunomide)，爱诺华，爱诺华新型免疫抑制剂，抑制嘧啶从头合成，抑制粒细胞 趋化，抑制抗体的产生和分泌，抑制B淋巴细胞增殖 并具有明显的非特异性抗炎作用。近年开始用于各种原发性和继发性肾小球疾病的治 疗，并取得一定疗效 。成人剂量和疗程：口服50mg/日，用3-5天， 以后改为20mg/日维持。同时辅以小剂量激素，总疗 程6个月-2年。
13、儿童由于免疫功能发育不完善，需慎用此药，目前 亦无儿童方面的用药报道。 13小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗霉酚酸酯霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF，骁悉，骁悉)用于坏死性血管炎、狼疮性肾炎、膜性肾病、复发性微小病变以及局灶节段性肾小球治疗,可有效减少复发剂量为2025 mg/kg/d，疗程尚无统一方案。国内联合小剂量激素，疗程36月。尚缺大样本双盲对照前瞻性研究14小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通
14、大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体Ritumximab（美罗华）（美罗华）针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合体单克隆抗 体，信号传导通道复合物的一部分参与调节B淋巴细胞的生长和分化，可以抑制细胞 增殖，诱导B淋巴细胞凋亡目前开始用于治疗难治性肾病和系统性红斑狼疮， 并取得了不错的疗效，是今后研究的热点。 但价格昂贵，阻止了大样本的研究。用法和疗程：375mg/M2，静脉注射 每周一次，共次15小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展
15、抗凝治疗抗凝治疗肾病患者某些蛋白质由尿中排出，肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增加，可引起机体凝血、抗凝及纤溶系统成分紊乱、血小板功能异常、血液粘稠度增加而出现高凝。类固醇激素的使用加重了高凝状态，导致肾病不易缓解，蛋白尿持续，故抗凝治疗日益受到重视。凝血酶原时间（PT）较正常 值（11-14s）缩短3s部分凝血活酶时间（APTT） 较正常（35-45s）缩短10s抗凝血酶-（AT-）活性 0.70；D-二聚体（D-D）浓度 0.5mg/L。高凝状态诊断标准：上海交通大学附属儿童医院报告使用低分子肝素（那屈肝素钙）治疗15例难治性肾病伴高凝状态患儿，与15例使用潘生丁患儿作对照。剂量抗因子a活性单位（
16、AaIU），用法为60-100 AaIU/Kg/d，每天上午皮下注射，疗程2-4周，配合激素及免疫以致剂，治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇三项指标的恢复均优于对照组。abc低分子肝素抗凝低分子肝素抗凝出血等副作用小，使用次数少，无需特殊监护出血等副作用小，使用次数少，无需特殊监护16上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）降低尿蛋白，同时可以延缓肾损害进展。苯那普利（Benazepr
17、il），商品名洛丁新用法：7，岁每天5mg； 7岁，每天10mg，口服福辛普利（Monopril），商品名蒙诺ACEI抑制缓激肽的灭活，诱发夜间刺激性干咳及神经血管性水肿。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可减少此种副作用，如科素亚。科素亚用法：7岁，每天25mg； 7岁，每天50mg，口服ACEIACEI治疗后肾内缓激肽释放酶（治疗后肾内缓激肽释放酶（mRNAmRNA）表达增加，可被特异性）表达增加，可被特异性B2B2型缓激肽受体拮抗剂拮抗，用抑肽酶减少激肽降解可使尿蛋型缓激肽受体拮抗剂拮抗，用抑肽酶减少激肽降解可使尿蛋白减少。同时，白减少。同时，ACEIACEI阻断肾素血管紧张素系统（阻断肾素
18、血管紧张素系统（RASRAS）可以降低）可以降低肾小球灌注压而减少蛋白尿肾小球灌注压而减少蛋白尿17小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展免疫增强剂免疫增强剂胸腺素、静脉丙种球蛋白、中药黄芪等也有一定疗效。左旋咪唑能调节吞噬细胞和淋巴细胞功能，用于诱导和左旋咪唑能调节吞噬细胞和淋巴细胞功能，用于诱导和维持微小病变肾病的缓解。维持微小病变肾病的缓解。DavinDavin等研究显示，等研究显示，SSNSSSNS（激素敏感）且有频复发和（激素敏感）且有频复发和SDNSSDNS（激素抵抗）患儿用（激素抵抗）患儿
19、用“节约类固醇节约类固醇”药中，左旋药中，左旋咪哇的毒性最小，价格最便宜。三组临床试验显示，咪哇的毒性最小，价格最便宜。三组临床试验显示，在治疗过程中左旋咪哩能减少复发，但目前的资料还在治疗过程中左旋咪哩能减少复发，但目前的资料还不能就不能就“节约类固醇节约类固醇”作用、长期效果和安全性及其作用、长期效果和安全性及其在不同在不同SSNSSSNS亚群患者间差异而带来的治疗效果不同等亚群患者间差异而带来的治疗效果不同等作出评价。左旋咪哇在减少复发及在作出评价。左旋咪哇在减少复发及在“节约类固醇节约类固醇”中起的强大作用令人欣慰，但是，尚需要一个充分强中起的强大作用令人欣慰，但是，尚需要一个充分强大
20、、双盲、安慰剂对照、随机及多中心的临床试验来大、双盲、安慰剂对照、随机及多中心的临床试验来验证验证剂量为剂量为2.5mg/kg2.5mg/kg隔日顿服，疗程隔日顿服，疗程6-306-30月。月。治疗后肾病复发率明显下降。左旋咪唑的主要副作用是治疗后肾病复发率明显下降。左旋咪唑的主要副作用是粒细胞减少，但为可逆性，故使用时外周血检查是必要粒细胞减少，但为可逆性，故使用时外周血检查是必要的的18小小小儿儿儿肾肾肾病病病综综综合合合征征征的的的治治治疗疗疗进进进展展展上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展联合用药联合用药常采用激素+免疫抑制剂+抗凝三联疗法，酌情加用ACEI和免疫增强剂上述药物在治疗肾病综合征时并非孤立单独使用，而是采用鸡尾酒疗法，即几种药物联合应用，以增加疗效，减少副作用。1912上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科小儿肾病综合征的治疗进展
