1、 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(Chronic myelogenous leukemia) 分三期：慢性期、加速期、急变期分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病造血干细胞恶性克隆性疾病白细胞计数增高白细胞计数增高可见各阶段粒细胞可见各阶段粒细胞以以中晚阶段为中晚阶段为主主脾脏明显增大脾脏明显增大甚至巨脾甚至巨脾Ph染色体和染色体和BCR/ABL融融合基因合基因分子靶向治分子靶向治疗疗概概 述述发病情况发病情况 全球发病率全球发病率1.6-2人人/10万，万，我国年发病率我国年发病率0.39-0.99/10万万，居白血病病例第三位，仅次于，居白血病病例第三位，仅次于AML和
2、和ALL； 各年龄组均可发病，各年龄组均可发病，国内中位发病年龄国内中位发病年龄4550岁岁； 男女比例男女比例3:2； 起病缓慢起病缓慢。P230CML发病机制发病机制9号染色体长臂号染色体长臂3区区4带带ABL基因与基因与22号染色体号染色体长臂长臂1区区1带带BCR交互易交互易位位(9;22) (q34；q11) BCR-ABL融合基因融合基因P210CMLAMLALLP190ALLP210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用（强酪氨酸激酶活性）作用造血干造血干/祖细胞增殖失控祖细胞增殖失控/自主生长自主生长抗凋亡抗凋亡黏附缺陷黏附缺陷-血细胞提前释放至循环血细胞提前释放至循环正常造血
3、受抑正常造血受抑 Ph+100%BM增生极度活跃增生极度活跃肝脾肿大肝脾肿大WBC/PLT/RBC发病机制发病机制慢性期慢性期(1-4(1-4年年) ) 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻等等 脾脏肿大：脾脏肿大：最显著体征最显著体征；左上腹坠胀感；巨脾；左上腹坠胀感；巨脾； 脾梗死脾梗死- -脾区压痛、摩擦音脾区压痛、摩擦音 肝脏肿大：肝脏肿大：50%50%轻至中度肿大轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症白细胞淤滞症 临床表现和病程演变临
4、床表现和病程演变 临床表现和病程演变临床表现和病程演变加速期（数月加速期（数月- -数年）数年）发热、虚弱、体重发热、虚弱、体重下降下降、骨痛、贫血、出血、骨痛、贫血、出血脾脏进行性肿大脾脏进行性肿大 原有治疗药物无效原有治疗药物无效急性变期（数月）急性变期（数月）临床表现与临床表现与ALAL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变预后极差预后极差（一）血象（一）血象: : WBCWBC计数：计数： 1. 1.明显增高明显增高，常超过，常超过2020 10109 9 L L，有时可达，有时可达100100 10109 9 L L以上以上 2.2.分类：中性粒细胞
5、显著增多，以中性中幼、晚幼、杆状核分类：中性粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞居多；原始细胞粒细胞居多；原始细胞 1010；嗜酸、嗜碱粒细胞增多；嗜酸、嗜碱粒细胞增多 血小板计数：早期正常或血小板计数：早期正常或 ，晚期，晚期 RBCRBC计数：晚期计数：晚期HbHb 实验室检查实验室检查（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAPNAP） 活性减低或呈阴性反应活性减低或呈阴性反应 治疗有效时可以恢复，复发时又下降治疗有效时可以恢复，复发时又下降 和并细菌性感染可略升高和并细菌性感染可略升高实验室检查实验室检查正常正常NAP染色染色CMLNAP染色染色（二）骨髓（二
6、）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，红比例明显增高，中性中性 中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒 10 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多，晚期减少 疾病进展原始细胞比例增多（加速期疾病进展原始细胞比例增多（加速期10%，急变期，急变期20%） 可见不同程度骨髓纤维化可见不同程度骨髓纤维化实验室检查实验室检查 CML骨髓象骨髓象（四）细胞遗传学及分子生物学改变（四）细胞遗传学及分子生物学改变 9595以上病人有以上病人有
7、PhPh染色体：染色体：(9;22) (q34(9;22) (q34；q11)q11) Ph Ph染色体见于粒、红、单、巨核及淋巴细胞中。染色体见于粒、红、单、巨核及淋巴细胞中。 RT-PCRRT-PCR检查：检查：BCR-ABLBCR-ABL融合基因（融合基因（+ +） 5 5病人病人BCRBCR-ABL-ABL融合基因阳性，融合基因阳性，PhPh染色体阴性。染色体阴性。（五）血液生化（五）血液生化 尿酸尿酸 、LDHLDH 实验室检查实验室检查t(9;22)(9q34;22q11)不明原因的持续性白细胞数增高不明原因的持续性白细胞数增高脾大脾大血象改变血象改变骨髓象改变骨髓象改变PhPh染
8、色体染色体BCR-ABL融合基因融合基因诊诊 断断分分 期期慢性期（慢性期（CP）未达到诊断加速期或急变期的标准未达到诊断加速期或急变期的标准 加速期（加速期（AP） 1. PB或或BM中原始细胞中原始细胞1019% ；2. PB中嗜碱细胞中嗜碱细胞 20% ；3. 与治疗无关的持续血小板减少（与治疗无关的持续血小板减少（100 x 109/L) 或治疗无反或治疗无反应的持续血小板增高（应的持续血小板增高（ 1000 x 109/L）；）； 4. 治疗无反应的脾脏增大和治疗无反应的脾脏增大和WBC增高；增高； 5. 克隆演变克隆演变急变期（急变期（BP） 1. PB或或BM中原始细胞中原始细胞
9、20% 2. 髓外原始细胞浸润髓外原始细胞浸润3. 骨髓活检原始细胞集聚骨髓活检原始细胞集聚CML分期标准（分期标准（WHO 2015）出现出现ph染色体外的染色体异染色体外的染色体异常，如双常，如双Ph、22号长臂缺失、号长臂缺失、-17、+8及及+19等等 一、其它原因引起的脾大一、其它原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢鉴别点：均有原发病临床特点鉴别点：均有原发病临床特点 血象、骨髓象无血象、骨髓象无CMLCML典型改变典型改变 无无PhPh染色体及染色体及BCR-ABLBCR-ABL融合基因融合基因鉴别诊断鉴别诊断 类白类白 慢
10、粒慢粒原发病原发病 感染、恶性肿瘤等感染、恶性肿瘤等 无无脾脾 不大或轻度肿大不大或轻度肿大 明显（巨脾）明显（巨脾）WBC WBC 很少很少5050 10109 9/L /L 可可100100 10109 9/ /L L中毒颗粒中毒颗粒 常有常有 常无常无嗜酸嗜碱细胞嗜酸嗜碱细胞 正常正常 增多增多NAP NAP 强阳性强阳性 活性活性Ph Ph （- -） （+ +）治疗治疗 随原发病治愈而消失随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解需特殊治疗而缓解二、类白血病反应二、类白血病反应相似处：相似处：脾大、血象中脾大、血象中WBC WBC ，出现幼粒细胞，出现幼粒细胞鉴别点：鉴别点：多数多数WBC
11、WBC3030 10109 9/L/L NAP NAP阳性阳性 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 Ph Ph染色体及染色体及BCR/ABLBCR/ABL融合基因阴性融合基因阴性 部分患者部分患者JKA2V617 JKA2V617 突变阳性突变阳性 骨髓穿刺干抽骨髓穿刺干抽 骨髓活检网状纤维染色阳性骨髓活检网状纤维染色阳性 骨髓纤维化骨髓纤维化CML治疗治疗分子靶向分子靶向治疗治疗干扰素干扰素化疗化疗治治 疗疗着重慢性期治疗，力争达到分子水平缓解着重慢性期治疗，力争达到分子水平缓解CML一旦急变，预后极差，中位生存期仅一旦急变，预后极差，中位生存期仅3-4个月个月
12、 CML治疗反应的定义治疗反应的定义白细胞单采羟基脲化疗水化碱化尿液白细胞白细胞淤滞症的紧急处理淤滞症的紧急处理IMIM特异性阻断特异性阻断ATPATP在在ablabl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制磷酸化，从而抑制BCR-ABLBCR-ABL阳性细胞的增殖。阳性细胞的增殖。伊马替尼伊马替尼靶向治疗靶向治疗 IM是目前是目前CML的首选治疗的首选治疗 疗效：疗效：8年年EFS 81%, OS 85%, CCyR 83%.剂量：剂量：CP 400mg/d，AP 600mg/d ，BP 600-800mg/d副作用：骨髓抑制、水肿、皮疹、肌肉酸痛
13、等副作用：骨髓抑制、水肿、皮疹、肌肉酸痛等靶向治疗靶向治疗IM耐药耐药耐药定义耐药定义：3个月未获个月未获CHR 6个月未获个月未获MCy或或12月未获月未获CCyR 先前获得的血液学或细胞遗传学缓解消失先前获得的血液学或细胞遗传学缓解消失耐药机制：耐药机制：激酶结构域基因点突变激酶结构域基因点突变 BCR/ABL基因扩增和表达增加基因扩增和表达增加 P糖蛋白过表达糖蛋白过表达耐药对策：耐药对策：增加剂量增加剂量 换新型换新型TKI、 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 靶向治疗靶向治疗治疗时间治疗时间最佳反应最佳反应次佳反应次佳反应失败失败细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反
14、应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应细胞遗传学反应 3月月-达达CHR-至少达至少达mCyR10%-达达CHR-未达未达mCyR10%-无无CyR 6月月-至少达至少达PCyR10%-达达mCyR但但未达未达PCyR10%-未达未达mCyR 12月月-达达CCyR1%1%-未达未达CCyR 18月月 -达达MMR-未达未达MMR-未达未达CCyR 任何时间任何时间 -疾病稳定或疾病稳定或MMR改善改善-失去失去MMR-发生突变（对发生突变（对imatinib低度低度不敏感）不敏感）-失去失去CHR-失去失去CCyR-发
15、生突变（对发生突变（对imatinib高度高度不敏感）不敏感）-CCACML-CP 伊马替尼疗效标准伊马替尼疗效标准新型新型TKI 尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼特点特点 具有更强的细胞增殖、激酶活性抑制具有更强的细胞增殖、激酶活性抑制 对野生型和大部分突变型对野生型和大部分突变型BCR/ABL细胞株均有作用，但对细胞株均有作用，但对T315I无效无效 常见不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、水钠潴留常见不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、皮疹、水钠潴留、胆红素增高等、胆红素增高等 适应症：适应症：IM耐药或耐药或IM不能耐受不能耐受机制机制： 抗肿瘤细胞增殖、抗血管新
16、生及细胞毒等抗肿瘤细胞增殖、抗血管新生及细胞毒等用法用法： 1. 300-500万万U/m2d，IH或或IM，每周，每周3-7次，持次，持续数月至续数月至2年年 2.与小剂量与小剂量Ara-c合用合用疗效：疗效：CCyR 13%；有效者；有效者10年年OS可达可达70%副作用副作用：流感样症状：流感样症状-）只能达到血液学缓解，不改变生存期只能达到血液学缓解，不改变生存期羟基脲：首选化疗药羟基脲：首选化疗药 DNA合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞 起效快，持续时间短，需小剂量维持。起效快，持续时间短，需小剂量维持。其他：其他：Ara-C、HHT、白消安、
17、砷剂等、白消安、砷剂等化学治疗化学治疗异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植唯一可治愈的方法唯一可治愈的方法伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期伊马替尼与异基因骨髓移植治疗慢性期CMLCML的比较的比较5 5年年OSOS，伊马替，伊马替尼明显高于移植尼明显高于移植P P0.00010.0001唯一可治愈的唯一可治愈的方法方法 EBMTEBMT：年龄年龄2020岁、疾病在岁、疾病在1212月内、月内、CP1CP1期、非女供男期、非女供男 HLAHLA全和同胞供者是预后好的因素。全和同胞供者是预后好的因素。 条件：条件：移植风险高应接受移植风险高应接受IMIM，治疗无效再进行，治疗无效再进行all
18、oallo-SCT-SCT IMIM耐药且无耐药且无HLAHLA相合同胞，用新型相合同胞，用新型TKITKI治疗治疗3 3个月，个月， 无效再进行移植无效再进行移植复发治疗措施：复发治疗措施：立即停用免疫抑制剂立即停用免疫抑制剂 药物治疗：靶向药物药物治疗：靶向药物 DLIDLI 二次移植二次移植异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 推荐首选推荐首选IM 600-800mg/d,IM 600-800mg/d,疾病控制及早移疾病控制及早移植植 如如IMIM耐药或无供者可按耐药或无供者可按ALAL处理处理APAP和和BPBP的治疗的治疗一般一般34年，治疗后可达年，治疗后可达1020年年预预 后后
