1、第四章第四章 固体制剂固体制剂1-1- 散剂和颗粒剂散剂和颗粒剂厦门大学医学院厦门大学医学院2007.032007.03第一节第一节 概述概述n特点：n1)物理、化学稳定性好，成本低，服用携带方便n2)均匀混合，剂量准确n3)先溶解后方能吸收n固体剂型在药物制剂中约占70%一、固体剂型的制备工艺一、固体剂型的制备工艺药物药物粉碎粉碎混混 合合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂 片剂片剂胶囊剂胶囊剂过筛过筛n二、固体剂型的体内吸收路径二、固体剂型的体内吸收路径 口服给药口服给药 崩解崩解 溶解溶解 吸收吸收 口服制剂吸收快慢顺序口服制剂吸收快慢顺序 溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 颗粒剂
2、颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 丸剂丸剂三、三、Noyes-Whitney Noyes-Whitney 方程方程ndC/dt=KS(Cs-C)nK=D/VnK-溶出速度；D-药物的扩散系数；-扩散边界层厚度；V-溶出介质的量；S-溶出界面面积；C-溶液主体中药物的浓度。ndC/dt=KSCsn提高药物的溶出速度：1)增大药物的溶出面积2)增大溶解速度常数3)提高药物的溶解度溶解度：温度，改变晶型等n粉碎技术、固体分散技术、包合技术等第二节散剂（第二节散剂（PowdersPowders）第一节概述第一节概述n散剂系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可供内服，也可外用。n散剂的特点：粉碎
3、程度大，比表面积大、易分散、起效快；外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；贮存、运输、携带比较方便。n按用途分类：分为内服散剂、外用散剂和煮散剂（用布包上散剂煎服）。外用散剂又包括用于皮肤或粘膜的撒布散剂，吹入鼻、耳等体内腔道适用的吹入散剂，用于清洁牙齿或治疗牙疾的牙用散剂（也称牙粉）以及用于杀灭跳蚤、虱子、臭虫等的杀虫散剂。n按组成分类：分为单散剂和复方散剂 n按剂量分类：分为分剂量散剂和不分剂量散剂 n物料：在固体剂型中，药物与辅料总称。物料：在固体剂型中，药物与辅料总称。n物料前处理是指将物料处理到符合粉碎要求的程度。物料前处理是指将物料处理到符合粉
4、碎要求的程度。西药：应将原、辅料充分干燥，以满足粉碎要求；西药：应将原、辅料充分干燥，以满足粉碎要求；中药：则应根据处方中的各个药材的性状进行适当的处中药：则应根据处方中的各个药材的性状进行适当的处理，使之干燥成净药材以供粉碎。理，使之干燥成净药材以供粉碎。第二节散剂的制备第二节散剂的制备（一）散剂的制备工艺（一）散剂的制备工艺（二）粉碎（二）粉碎(crushing)(crushing)粉碎是借助机械力将大块物料粉碎成适宜程度的碎块贺喜分的操作过程。通常要对粉碎后的物料进行过筛，已获得均匀的粒子。粉碎的主要目的是减少药物的粒径，增加比表面积，为制剂提供所要求粒度的物料。 n粉碎度或粉碎比 n=
5、D1/D2 D1:粉碎前的粒度，D2:粉碎后的粒度。n粉碎方法较常用的是干法粉碎和湿法粉碎。干法粉碎是将药物干燥到一定程度（一般是使水分小于5）后粉碎的方法；而湿法粉碎是指：在药物粉末中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法，这样的“加液研磨法”可以降低药物粉末之间的相互吸附与聚集，提高粉碎的效率。粉碎的意义：n有利于提高难溶性药物的溶出速度和生物利用度；有利于提高药物在制剂中的分散性；有利于提高有效成分从药材中的浸出；有利于各成分的混合均匀。n注意：晶型转变、热分解、黏附与团聚的增大、堆密度的减小、粉尘飞扬、爆炸等。 2 粉碎的机理n弹性变形 塑性变形裂隙、裂缝 破碎或开裂n外力：冲击力、压
6、缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。n冲击、压缩和研磨作用对脆性物质有效，剪切对纤维状物料有效，粗粒以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主。n实际上粉碎过程是几种力综合作用的结果 3 粉碎的能量消耗nRittinger 学说(1867年): 碎所需的能量与表面积的增加成正比.数微米数百微米。nKick学说(1885年):粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比。 数毫米数十毫米。nBond 学说(1952年):粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比。n功指数(Work index):将无穷大粒子粉碎成100m时所需的能量。是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一。4 粉碎机n1)研钵n2)球磨机n临
7、界速度Vc(critical velocity) Vc=(gr)1/2结构简单，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧药和贵重药品和吸湿性、刺激性药物的粉碎，无菌粉碎。粉碎效率低，时间较长。3)冲击式粉碎机n棰击式粉碎机(万能粉碎机)n冲击式粉碎机 4）流能磨(fluid-energy mills)特点：可制23um超微粉碎适用于热敏性物料和 低熔点物料的粉碎无菌粉末的粉碎粉碎费用高（三）筛分（三）筛分n1.筛分法：借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。n目的：获得较均匀的粒子群。n2.筛分设备：冲眼筛、编织筛n中国药典标准和工业标准n目：每英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目。药物粉碎的细度应视药物
8、性质、作用及给药途径而定。药物粉碎的细度应视药物性质、作用及给药途径而定。n在内服散剂中，对于易溶于水的药物不必粉碎得太细，在胃中不稳定的药物、有不良嗅味的药物及刺激性较强的药物也不宜粉碎得太细；n对于难溶性药物，为加速其溶解和吸收，应粉碎得细一些；n对于用于治疗胃溃疡的不溶性药物，必须粉碎成最细粉，以利于发挥其保护作用及药效。n外用散剂主要用于皮肤或伤口，其中多为不溶性药物，一般要求粉碎成细粉，以减轻对组织或粘膜的机械刺激。 n一般散剂能通过 6 号筛（100 目，125um）的细粉含量不少于 95% ；n难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛（120目，150um）的细粉含量
9、不少于 95% ；n眼用散应全部通过 9 号筛（200目，75um）等。 （四）混合（四）混合Mixing1. 混合：两种以上组分的物质均匀混合的操作. 混合的目的是使散剂、特别是复方散剂中各组分分散均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。 2. 混合度的表示方法： (1)标准偏差或方差 (2)混合度(Degree of mixing)3. 混合机理 (1)对流混合(convective mixing) (2)剪切混合(shear mixing) (3)扩散混合(diffusive mixing)4. 混合的影响因素(反为离析现象) (1)物料粉体性质的影响 (2)设备类型的影响 (3)
10、操作条件的影响 影响混合效果的因素及防止混合不匀的措施组分的比例 数量差异悬殊、组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 倍散：在小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。组分的密度 密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大者沉于底部而不易混匀。组分的吸附性与带电性 应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂
11、作抗静电剂。含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化。含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：a.如含结晶水，则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合
12、引起吸湿，则不应混合，可分别包装。5.5.混合方式与设备混合方式与设备n实验室常用搅拌混合、研磨混合、过筛混合。n大量生产常用搅拌或容器旋转方式。n容器旋转型混合机容器旋转型混合机 1）水平圆筒型混合机 2）V型混合机 3）双锥形混合机n容器固定型混合机容器固定型混合机 1）搅拌槽型混合机 2）锥形垂直螺旋混合机（五）分剂量（五）分剂量n将混合均匀的物料按剂量要求分装的过程叫做分剂量。1.目测法（又称估分法） 系称取总量的散剂，以目测分成若干等分的方法。此法操作简便，但准确性差。药房临时调配少量普通药物散剂时可用此方法。 2.容量法 系用固定容量的容器进行分剂量的方法。此法效率高，但准确性不如
13、重量法。目前药房大量配制普通药物散剂时所用的散剂分量器、药厂使用的自动分包机、分量机等都采用的是容量法的原理分剂量的。 3.重量法 系用衡器（主要是天平）逐份称重的方法。此法分剂量准确，但操作麻烦，效率低。主要用于含毒剧药物、贵重药物散剂的分剂量。n为了保证剂量的准确性，应对药粉的流动性、为了保证剂量的准确性，应对药粉的流动性、吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考察。察。1质量检查质量检查1）均匀度）均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹
14、、色斑。呈现均匀色泽，无花纹、色斑。 2）水分）水分 取供试品照水分测定法测定，除另取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过有规定外，不得超过9.0。3）装量差异）装量差异 单剂量、一日剂量包装的散剂，单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定（表装量差异限度应符合规定（表3一一2）此外，还应按此外，还应按中国药典中国药典附录中的附录中的“微生微生物限度检查法物限度检查法”作卫生学检查，并应符作卫生学检查，并应符合有关规定。必要时应作散剂粒度检查，合有关规定。必要时应作散剂粒度检查，以确定是否符合临床用药的要求。以确定是否符合临床用药的要求。三三. 散剂的质量检查与包装贮存散剂
15、的质量检查与包装贮存n4）吸湿性 临界相对湿度(critical relative humidity,CRH) 具有水溶性的药物粉末在较低相对湿度环境时一般不吸湿，但当提高相对湿度到某一定值时，能迅速增加稀释量，此时的湿度称临界相对湿度。 特点： Elder假说假说 混合物的CRH约等于各组分CRH的乘积，即CRHABCRHACRHB，而与各组分的比例无关 非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。n可用透湿系数(P)来评价包装材料的防湿性，P小者，防湿性能好 .n蜡纸A 3, 滤纸1230, 蜡纸B 12, 聚乙烯 2, 蜡纸C 22, 聚苯乙烯 6, 亚麻仁油纸160,
16、聚乙烯丁醛 30,桐油纸 190, 硝酸纤维素 35, 玻璃纸 222, 醋酸乙烯 50, 硫酸纸 534, 聚乙烯醇 270n玻璃纸适用于含挥发性成分和油脂类的散剂，不适用于引湿性、易风化或易被二氧化碳等气体分解的散剂；蜡纸适用于包装易引湿、风化及二氧化碳作用下易变质的散剂，不适用于包装含冰片、樟脑、薄荷脑、麝香草酚等挥发性成份的散剂。塑料袋的透气、透湿问题未完全克服，应用上受到限制。玻璃管或玻璃瓶密闭性好，本身性质稳定，适用于包装各种散剂。 第三节第三节 颗粒剂颗粒剂（Granules）n颗粒剂是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。
17、n特点是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快 颗粒剂与散剂相比：n飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； n服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂； n必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但包衣时需要注意颗粒大小的均匀性以及表面光洁度，以保证包衣的均匀性； n注意多种颗粒的混合物，如各种颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，从而导致剂量不准确 n颗粒剂的制备颗粒剂的制备 颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中。制软材制湿颗粒湿颗粒的干燥整粒与分级质量检查与分
18、剂量n颗粒剂的质量检查颗粒剂的质量检查外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8。干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。n中新网3月25日电 中国
19、目前 n糖尿病的发病率约为5%。糖尿病患者的人数仅次于印度居世界第二位。n据 人民日报报道，这是中华医学会糖尿病学分会日前在第六届诺和诺德糖尿病论坛上公布上述数字。n报道指出，一个国家的人均GDP达到7001700美元时，正是糖尿病的高发期。因为这一时期，人们的生活开始步入温饱，很多人在这一时期身体迅速发胖，成为患上糖尿病的重要诱因。中国目前正处于这一阶段。n据世界卫生组织预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿人，其中2.3亿人在发展中国家颗粒剂的制备颗粒剂的制备学习目标学习目标n能使用设备，生产出能使用设备，生产出合格的颗粒合格的颗粒n能对制出颗粒进行质能对制出颗粒进行质量判断量判断n
20、能找出生产不合格产能找出生产不合格产品时与设备的关系品时与设备的关系能力目标能力目标知识目标知识目标v熟悉出现不合熟悉出现不合格产品时的相格产品时的相关理论知识关理论知识适用的岗位适用的岗位颗粒剂的制粒、质量检查岗位颗粒剂的制粒、质量检查岗位硬胶囊剂的制粒岗位硬胶囊剂的制粒岗位片剂的制粒岗位片剂的制粒岗位颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术工艺流程工艺流程主药主药辅料辅料粉粉 碎碎过过 筛筛混混 合合粘合剂粘合剂或润湿剂或润湿剂制制 粒粒干干 燥燥整整 粒粒 质量检查质量检查 包包 衣衣 分分 剂剂 量量颗粒剂颗粒剂颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术基本操作过程基本操作过程n按岗位操作要求进行生产前
21、的准备按岗位操作要求进行生产前的准备n填写领料单，领取填写领料单，领取物料物料n制粒制粒n干燥干燥n整粒整粒n质量检查质量检查n分剂量分剂量n包装与贮存包装与贮存制粒常用辅料制粒常用辅料1 1填充剂填充剂2 2润湿剂润湿剂3 3粘合剂粘合剂制粒常用辅料制粒常用辅料填充剂填充剂填充剂包括填充剂包括稀释剂稀释剂与与吸收剂吸收剂主要作用是主要作用是增加片剂的增加片剂的重量和体积重量和体积主要作用是主要作用是吸收处方中吸收处方中的液体的液体 制粒的常用辅料制粒的常用辅料填充剂填充剂常用填充剂的种类常用填充剂的种类n淀粉淀粉n糊精糊精n糖粉糖粉n乳糖乳糖n甘露醇与山梨醇（咀嚼片）甘露醇与山梨醇（咀嚼片）
22、n微晶纤维素（微晶纤维素（MCCMCC）n预胶化淀粉（可压性淀粉）预胶化淀粉（可压性淀粉）n无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等( ( 吸收剂吸收剂 ）制粒常用辅料制粒常用辅料润湿剂润湿剂湿润剂的作用湿润剂的作用湿润剂的种类湿润剂的种类是一类是一类本身没粘性本身没粘性的液的液体，其作用是湿润片剂体，其作用是湿润片剂物料并诱发物料的粘性物料并诱发物料的粘性蒸馏水蒸馏水乙醇乙醇制粒常用辅料制粒常用辅料粘合剂粘合剂粘合剂的作用粘合剂的作用粘合剂的种类粘合剂的种类是一类是一类本身有粘性本身有粘性的的固体或液体物质，其固体或液体物质，其作用是增加物料的粘作用是增加物料的粘性性淀粉浆、
23、糖粉与糖浆、淀粉浆、糖粉与糖浆、糊精、纤维素衍生物、糊精、纤维素衍生物、高分子聚合物、胶浆、高分子聚合物、胶浆、微晶纤维素微晶纤维素制粒方法制粒方法湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒湿法制粒的方法湿法制粒的方法1 1、挤压过筛制粒、挤压过筛制粒n流程：流程：n制粒设备：制粒设备：槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转槽式混合机、摇摆式颗粒机、旋转挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机挤压式制粒机、螺旋机压式制粒机轻握成轻握成团、轻团、轻压即散压即散粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂制软材制软材湿颗粒湿颗粒干颗粒干颗粒原辅料原辅料挤压过筛挤压过筛挤压制粒的常用设备简图（挤压制粒的常用设备简图（动画动画）湿法制粒的方法湿
24、法制粒的方法2 2、转动制粒、转动制粒n流程：流程：n制粒设备：制粒设备：圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、圆筒旋转制粒机、倾斜转动制粒、糖衣锅、离心制粒机等糖衣锅、离心制粒机等搅拌、转动、摇动搅拌、转动、摇动原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂湿颗粒湿颗粒干颗粒干颗粒湿法制粒的方法湿法制粒的方法3 3、高速制粒、高速制粒（动画动画）n流程：流程：n制粒设备：制粒设备：高速搅拌制粒机高速搅拌制粒机搅拌浆搅拌浆切割刀切割刀原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂大颗粒大颗粒切成小颗粒切成小颗粒干颗粒干颗粒湿法制粒的方法湿法制粒的方法4 4、一步制粒：、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一设备中是
25、指混合、制粒、干燥在同一设备中进行进行流化沸腾制粒法（流化沸腾制粒法（动画动画）n流程：流程：n设备：设备：流化沸腾制粒机流化沸腾制粒机沸腾状态沸腾状态原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂湿颗粒湿颗粒干颗粒干颗粒湿法制粒的方法湿法制粒的方法4 4、一步制粒：、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一设备是指混合、制粒、干燥在同一设备中进行中进行喷雾干燥制粒喷雾干燥制粒n流程：流程：n设备设备: : 喷雾干燥器喷雾干燥器原辅料原辅料粘合剂或粘合剂或湿润剂湿润剂混合浆混合浆液滴液滴干颗粒干颗粒雾化器雾化器喷雾干燥制粒机喷雾干燥制粒机湿法制粒的方法湿法制粒的方法5、复合制粒、复合制粒n目的目的n设备
26、设备是使混合、捏合、制粒、是使混合、捏合、制粒、干燥的多个单元操作在干燥的多个单元操作在同一台机器内完成同一台机器内完成搅拌流化制粒机搅拌流化制粒机转动流化制粒机转动流化制粒机搅拌转动流化制粒机搅拌转动流化制粒机干法制粒（干法制粒（动画动画）工艺流程工艺流程 物料物料压成薄片或大片压成薄片或大片粉碎成小颗粒粉碎成小颗粒制备方法制备方法 滚压法滚压法 重压法重压法颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。潮、软化、结块、潮解等现象。粒度粒度用双筛分法，除另有规定外用双筛分法，除另有规定外，不能通不能通过过1 1号筛
27、号筛和和能通过能通过5 5号筛号筛的颗粒和粉末的颗粒和粉末总和总和不得过不得过1515。干燥失重干燥失重水分测定水分测定除另有规定外，除另有规定外，不超过不超过2.02.0（西药西药）除另有规定外，除另有规定外，不超过不超过6.0%6.0%（中药中药）颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断n溶化性：溶化性：可溶性颗粒可溶性颗粒 10g供试品200ml热水搅拌棒搅拌5min全部溶化颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断n溶化性：溶化性：可溶性颗粒可溶性颗粒1袋单剂量颗粒200ml热水,15-25搅拌棒搅拌5min全部分散或溶解颗粒剂的质量判断颗粒剂的质量判断n装量差异装量差异n微生物限度微生物限度：应符有关
28、规定应符有关规定 颗粒剂的装量，颗粒剂的装量，g装量差异限度，装量差异限度，% 1.0或或1.0以下以下 10 1.0以上至以上至1.5 8 1.5以上至以上至6.0 7 6.0以上以上 5出现不合格产品的理论原因出现不合格产品的理论原因颗粒大小相差很大颗粒大小相差很大颗粒吸潮颗粒吸潮颗粒中药物含量不均匀颗粒中药物含量不均匀课堂活动课堂活动n学生讲述维生素学生讲述维生素C C 颗粒剂的在实验室的制备过颗粒剂的在实验室的制备过程程【药品药品】Vc、糊精、糖粉、糊精、糖粉、 乙醇乙醇 【仪器仪器】药筛（药筛（100目、目、 10目、目、80目）若干目）若干维C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇软材10目（1号）干燥80目（5号）等量递加混匀混匀制粒糊精整粒挤压过筛颗粒剂的制备技术颗粒剂的制备技术课堂小结课堂小结知识点知识点能力点能力点制粒方法、制粒方法、制粒常用辅制粒常用辅料、质量检料、质量检查项目查项目制粒基本制粒基本过程、质过程、质量问题解量问题解决决
