1、1是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，此时虽然体内此时虽然体内胰岛素分泌量未减少胰岛素分泌量未减少，但其，但其作用却下作用却下降降，并由此产生诸多问题。，并由此产生诸多问题。2者常存在者常存在、等，等，并与并与等密切相关等密切相关这些疾病的患病率很高这些疾病的患病率很高3黑色人种黑色人种和和西班牙人西班牙人是胰岛素抵抗的高危人群。是胰岛素抵抗的高危人群。澳大利亚人澳大利亚人胰岛素抵抗综合征的发生率为胰岛素抵抗综合征的发生率为24.024.0。美国成人美国成人中中20022002年超过年超过20%20%存在存在胰岛素抵抗综合征。胰岛素抵抗综合征。又又据报道据报
2、道20042004年有年有1/31/3美国成人为美国成人为MSMS。估计估计中国人中国人群中群中17%17%有有胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征。 在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。因而在人群中胰岛素抵抗的发生率很高。因而各科医各科医生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。生以及有关的医务人员都应对胰岛素抵抗有所熟悉。4有关有关的知识我们多少有所了解，但为全面理的知识我们多少有所了解，但为全面理解胰岛素抵抗解胰岛素抵抗，先对胰岛素做个复习。先对胰岛素做个复习。5第一节第一节 胰岛素及其前体的结构和作用胰岛素及其前体的结构和作用6 一、胰岛素及其前体的结构一、胰岛素及其前体的结构 （insu
3、lininsulin）由胰岛（由胰岛（Pancreatic isletsPancreatic islets） 细胞细胞合成分泌。合成分泌。 1.1.胰岛素结构胰岛素结构 由由5151个个氨基酸组成，氨基酸组成，MW 5734MW 5734。 A A链：链：2121个个氨基酸残基，氨基酸残基，N N端端 GlyGly， C C端端 AsnAsn。 B B链：链：3030个个氨基酸残基，氨基酸残基，N N端端 PhePhe， C C端端 AsnAsn。 两条肽链由两个二硫键连接，两条肽链由两个二硫键连接，A A链有链内二硫键。链有链内二硫键。 年月，年月，王应睐王应睐领导中国科学家在世界上首次成功
4、合领导中国科学家在世界上首次成功合成牛胰岛素。成牛胰岛素。 7GlyAspPheAsn89不同种属动物胰岛素一级结构的差别不同种属动物胰岛素一级结构的差别 A A链链 B B链链 动物动物 8 9 10 30 8 9 10 30 人人 苏苏 丝丝 异异 苏苏 猪、狗猪、狗 苏苏 丝丝 异异 丙丙 兔兔 苏苏 丝丝 异异 丝丝 马马 苏苏 甘甘 异异 丙丙 牛牛 丙丙 丝丝 缬缬 丙丙 10 不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以不同种属动物胰岛素的一级结构略有差别，所以动物动物胰岛素对人抗原性不大胰岛素对人抗原性不大，但长期使用仍可产生抗体。，但长期使用仍可产生抗体。 胰岛素和其他蛋白质一
5、样具有胰岛素和其他蛋白质一样具有抗原性抗原性，不过因，不过因分子量分子量较小较小，抗原性较弱。，抗原性较弱。 对人来说，对人来说，猪胰岛素猪胰岛素的抗原性最低，因其结构与人胰的抗原性最低，因其结构与人胰岛素十分近似。岛素十分近似。11 （109109个氨基酸残基）个氨基酸残基） SPSP(signal peptide)(signal peptide) （N N端端2323个氨基酸残基）个氨基酸残基） （8686个氨基酸个氨基酸残基）残基） CPCP( (connecting peptide)connecting peptide) （A A、B B链中间的链中间的3131肽）肽） 12OOOOO
6、OOOOO信号肽6513 无胰岛素的生理作用，但无胰岛素的生理作用，但水平能准确水平能准确反映胰岛反映胰岛 细胞的功能细胞的功能，测定，测定CPCP对反映胰岛对反映胰岛 细胞细胞功能很有实用价值功能很有实用价值: : （1 1）在使用外源性）在使用外源性INSINS时。时。 （2 2）在高）在高ProINSProINS血症血症时，时，浓度不高。浓度不高。14（一）作用（一）作用1.1.总体作用总体作用作为同化激素，并使能量储存。作为同化激素，并使能量储存。 15胰岛素的胰岛素的作用作用 （1 1） 促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生，促进糖原合成、葡萄糖氧化利用和抑制糖异生， 使血糖下降
7、使血糖下降 。 （2 2） 促进脂肪合成。促进脂肪合成。 （3 3） 促进蛋白合成促进蛋白合成。 （4 4） 电解质：促进电解质：促进K K+ +进入细胞，进入细胞，NaNa+ +出细胞；出细胞； 促进促进CaCa2+2+进入细胞，进入细胞，MgMg2+2+出细胞。出细胞。 （5 5） 交感神经：促进交感神经释放去甲肾上腺素交感神经：促进交感神经释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素肾上腺髓质释放肾上腺素162.对代谢作用的环节、过程及其靶细胞（参见讲义P.66）（1 1）糖代谢：）糖代谢：葡萄糖利用葡萄糖利用 糖原合成糖原合成 糖原分解糖原分解 糖异生糖异生 （2 2）脂代谢：）脂代谢：脂
8、肪合成脂肪合成 脂肪分解脂肪分解 （3 3）蛋白质代谢：）蛋白质代谢：氨基酸进入细胞氨基酸进入细胞 蛋白质合成蛋白质合成 蛋白质分解蛋白质分解 17 二、作用机制二、作用机制 INS + INSRINS + INSR（、亚基）亚基） 亚基酪氨酸磷酸化亚基酪氨酸磷酸化 G G蛋白（蛋白（GinsGins） 磷脂酶磷脂酶C C 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇聚糖聚糖 肌醇磷酸聚糖肌醇磷酸聚糖 + + DGDG 激活激活 抑制抑制 CaCa2+2+激活激活 cAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 蛋白激酶蛋白激酶C C（PKCPKC） 丙酮酸脱氢酶丙酮酸脱氢酶 cAMP cAMP 转录
9、因子等磷酸化转录因子等磷酸化 INSRINSR、EGFREGFR磷酸化磷酸化 效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化 PKA PKA 活性活性 调控基因表达调控基因表达 例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶例如使磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCKPEPCK）基因表达基因表达 (教材内容教材内容)DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径 18胰岛素作用机制（两条途径）胰岛素作用机制（两条途径） + + （、亚基）亚基） INSRINSR亚基亚基 酪氨酸自身酪氨酸自身磷酸化磷酸化 酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶活性白激酶活性 酪氨酸磷酸酪氨酸磷酸化化 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4-4，5-5-二磷酸二磷酸 生长因子受体结合蛋白生长因子
10、受体结合蛋白2 2（GRB2GRB2） 结合并激活结合并激活磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3，4 4，5-5-三磷酸（三磷酸（PIP3PIP3） SosSos（具鸟苷酸交换因子活性）具鸟苷酸交换因子活性） 激活激活 PIP3PIP3调节一系列蛋白激酶活性调节一系列蛋白激酶活性 （akt/PKBakt/PKB）RasRas 行使胰岛素调节代谢功能行使胰岛素调节代谢功能 激活激活促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶促进糖原合成酶、磷酸果糖激酶-2-2活性活性 RafRaf激酶激酶使葡萄糖转运子转位到细胞膜等使葡萄糖转运子转位到细胞膜等 丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶（MAPKMAPK） 磷酸化并激活磷酸
11、化并激活转录因子转录因子 ，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖调节基因表达，促进细胞生长和繁殖RAS / RAF / MAPK 途径途径磷脂酰肌醇途经磷脂酰肌醇途经结合并激活结合19磷脂磷脂磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4，5二磷酸二磷酸3位位20调节代谢葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成n细胞内作用 基因表达 细胞生长 增殖及分化21胰岛素受体及其作用胰岛素受体及其作用22磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径23PDK1：磷酸肌醇依赖激酶：磷酸肌醇依赖激酶1AKT：胸腺瘤分离的癌基因所编码的：胸腺瘤分离的癌基因所编码的 Ser/Thr蛋白激酶（蛋白激酶（PKB）24RAS/RAF/MAPK途径途径25是指机体
12、中存在抵抗胰岛素作用的因素，是指机体中存在抵抗胰岛素作用的因素，从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任从胰岛素的产生、循环、到与靶细胞作用，其中任何环节都可影响胰岛素的作用。何环节都可影响胰岛素的作用。26 （ 一）一）胰岛素分子结构异常胰岛素分子结构异常 至少已发现三种类型至少已发现三种类型 (1) (1) B B2424 TTC(Phe) TCC(Ser), TTC(Phe) TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素称洛杉矶胰岛素 (2) (2) B B25 25 TTC(Phe) TTG(Leu)TTC(Phe) TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素称芝加哥胰岛素 (3) (3) A A3
13、3 GTG(Val) TTG(Leu)GTG(Val) TTG(Leu)，称哥山胰岛素称哥山胰岛素27 N N端端 65 65 CGTCGT（ArgArg） CTT CTT（LeuLeu），），称称ProINS KyotoProINS Kyoto 65 CGT 65 CGT（ArgArg） CAT CAT（HisHis），），称称ProINS ProINS TokyoTokyo B B1010CACCAC（HisHis）GACGAC（AspAsp），），称称ProINS ProvidenceProINS Providence ProINSProINS活性很低，正常时仅活性很低，正常时仅5%5%
14、未裂解。由于未裂解。由于胰岛素原与胰岛素有交叉免疫反应，故此时测定胰岛素原与胰岛素有交叉免疫反应，故此时测定表现为表现为高胰岛素血症高胰岛素血症。28 （一）（一） 胰岛素抗体胰岛素抗体 病人长期使用猪、牛来源的胰岛素可能产生胰岛病人长期使用猪、牛来源的胰岛素可能产生胰岛素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。素抗体，但不会产生明显的胰岛素抵抗。29（二）（二） 对抗性激素对抗性激素 为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。为一些对抗胰岛素、升高血糖的激素。1.胰胰高血糖素高血糖素主要的升血糖激素。异常如主要的升血糖激素。异常如胰高血糖素瘤胰高血糖素瘤。胰高血糖素胰高血糖素 + + 受体受体 腺苷酸环化
15、酶腺苷酸环化酶 cAMPcAMP PKA PKA 作用：（：（1 1）糖原分解增加、合成减少）糖原分解增加、合成减少 （2 2）糖异生增加）糖异生增加 （3 3）脂肪动员增加）脂肪动员增加302.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 应激时升血糖。应激时升血糖。皮质醇增多症皮质醇增多症约约90%90%呈现呈现DMDM样曲线。样曲线。 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 + + 细胞内受体细胞内受体 转录调转录调节蛋白节蛋白 代谢酶代谢酶 作用作用：（：（1 1）糖异生增加）糖异生增加 （2 2）GLUGLU利用下降利用下降 （3 3）脂肪动员增加。）脂肪动员增加。313.肾上腺髓质激素肾上腺髓质激素E E为
16、主，应激时血糖增加。为主，应激时血糖增加。 异常如异常如嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤。E + ER E + ER 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMPcAMP PKA PKA 作用作用：（：（1 1）糖原分解增加，合成下降。）糖原分解增加，合成下降。 （2 2）糖异生增加。）糖异生增加。 4.4.促生长素促生长素 抗抗INSINS作用，不是生理性升血糖激素，影响小。作用，不是生理性升血糖激素，影响小。 作用：作用： 促进糖原分解、脂肪分解。促进糖原分解、脂肪分解。32 5.胰岛淀粉样多肽胰岛淀粉样多肽（IAPP.IAPP.胰淀素胰淀素, ,AmylinAmylin） 基因表达部位在胰岛基因表达部位在胰岛
17、细胞，细胞，3737个个氨基酸残基的氨基酸残基的多肽，是胰岛淀粉样沉淀物的主要蛋白部分。多肽，是胰岛淀粉样沉淀物的主要蛋白部分。 在生理情况下，担负着在生理情况下，担负着调节外周组织对胰岛素反调节外周组织对胰岛素反应的敏感性应的敏感性作用。当浓度增高时，能使胰岛素的生物作用。当浓度增高时，能使胰岛素的生物效应明显下降。效应明显下降。90%90%以上以上2 2型型DMDM患者的胰腺有胰岛淀粉患者的胰腺有胰岛淀粉样蛋白堆积样蛋白堆积，而且往往有高胰岛素血症并伴有，而且往往有高胰岛素血症并伴有AmylinAmylin分泌过多。分泌过多。33 胰岛素信号传递受阻或减弱是导致胰岛素抵胰岛素信号传递受阻或
18、减弱是导致胰岛素抵抗的抗的主要原因主要原因。 从胰岛素与靶细胞表面受体结合到效应出现从胰岛素与靶细胞表面受体结合到效应出现由一系列信号转导过程完成，由一系列信号转导过程完成，其中任何一个环节其中任何一个环节发生障碍，均可影响胰岛素的生物效应而出现胰发生障碍，均可影响胰岛素的生物效应而出现胰岛素抵抗。岛素抵抗。34 目前认为 这三类胰岛素信号传递关键中介的这三类胰岛素信号传递关键中介的受损受损与胰岛素与胰岛素抵抗尤为密切相关。抵抗尤为密切相关。 （）的数量减少或活性下降的数量减少或活性下降也与也与IRIR密切相关。密切相关。35 INSINS + 生长因子受体结合蛋生长因子受体结合蛋白白2 2
19、磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3，4-4-二磷酸二磷酸 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-3，4 4，5-5-三磷酸三磷酸 丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶（MAPKMAPK） 磷酸化并激活磷酸化并激活 转录因子转录因子 可使可使葡萄糖转运子转位到细胞膜葡萄糖转运子转位到细胞膜 调节基因表达调节基因表达 促进糖原合成酶活性促进糖原合成酶活性 促进细胞生长和繁殖促进细胞生长和繁殖RAS / RAF / MAPK 途径途径36（一）（一）胰岛素受体缺陷胰岛素受体缺陷 每个细胞含有每个细胞含有100-300000100-300000个受体个受体 1. 遗传性缺陷，即遗传性缺陷，即突变突变 致使受体功能丧失或
20、部分丧失。致使受体功能丧失或部分丧失。 已发现已发现6060余个突变位点余个突变位点，按其对受体功能影响的，按其对受体功能影响的不同可分为五种类型。不同可分为五种类型。37I I型型：抑制胰岛素受体合成的突变，抑制胰岛素受体合成的突变，INSRINSR的的mRNAmRNA合成提前合成提前终止或合成减少。终止或合成减少。IIII型型：裂解位点突变导致受体蛋白翻译后加工、分子折裂解位点突变导致受体蛋白翻译后加工、分子折叠障碍，使叠障碍，使INSRINSR不能从粗面内质网及高尔基复合体转位不能从粗面内质网及高尔基复合体转位至细胞膜。至细胞膜。38IIIIII型型：突变致胰岛素与其受体的结合降低。突变
21、突变致胰岛素与其受体的结合降低。突变点有三处，均在受体细胞膜外区域。点有三处，均在受体细胞膜外区域。IVIV型型：突变使突变使INSR INSR 亚单位自体磷酸化障碍，因亚单位自体磷酸化障碍，因而跨膜信号传导障碍。而跨膜信号传导障碍。V V型型： 突变导致突变导致INSRINSR降解加速。降解加速。39INSRINSR基因突变在基因突变在IRIR中中仅占约仅占约1 1，且，且INSRINSR水平部分降低本身并水平部分降低本身并不影响胰岛素的信号转导不影响胰岛素的信号转导，但它可能，但它可能与下游的一些异常相互与下游的一些异常相互影响影响，参与，参与IRIR的形成。的形成。 40 INSRINS
22、R的功能受丝氨酸的功能受丝氨酸/ /苏氨酸磷酸化的调节苏氨酸磷酸化的调节。丝。丝氨酸磷酸化增加可使胰岛素刺激的酪氨酸自身磷酸化氨酸磷酸化增加可使胰岛素刺激的酪氨酸自身磷酸化和酪氨酸激酶活性被抑制。和酪氨酸激酶活性被抑制。拮抗胰岛素的激素和细胞因子能激活丝氨酸激酶拮抗胰岛素的激素和细胞因子能激活丝氨酸激酶，尤，尤其是其是，从而参与从而参与的发生。的发生。已有研究显示，在已有研究显示，在IRIR患者患者和和啮齿类动物啮齿类动物中存在中存在PKCPKC多种多种异型体异型体的长期激活的长期激活，后者可催化，后者可催化INSRINSR或其底物的丝氨或其底物的丝氨酸酸/ /苏氨酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇苏氨
23、酸磷酸化，抑制磷脂酰肌醇-3-3激酶的活性，进激酶的活性，进而影响胰岛素的信号转导。而影响胰岛素的信号转导。 41 3. 3. 由胰岛素受体的抗体引起的由胰岛素受体的抗体引起的IRIR 其特征为：其特征为： （1 1）出现明显的出现明显的IRIR现象现象，即高血糖、高胰岛素血症。，即高血糖、高胰岛素血症。对内源性、外源性胰岛素耐受，病人胰岛素需要量为对内源性、外源性胰岛素耐受，病人胰岛素需要量为正常人的正常人的100-1000100-1000倍或更高。倍或更高。 （2 2）同时有其他自身免疫病同时有其他自身免疫病，约，约1/31/3伴伴SLESLE，大多数大多数有皮肤损害，表现为黑色棘皮病。有
24、皮肤损害，表现为黑色棘皮病。 （3 3）血清中出现抗血清中出现抗INSRINSR抗体抗体（AIRAAIRA），），其效价与其效价与IRIR程度相关。程度相关。42（4 4）随抗体效价的变化，随抗体效价的变化，IRIR程度也在改变程度也在改变，自然缓解者，自然缓解者可达半数以上。可达半数以上。（5 5）不同病人产生的不同病人产生的AIRAAIRA与与INSRINSR结合部位不同，可产生结合部位不同，可产生模拟或阻断模拟或阻断INSINS的作用的作用，因而表现为低血糖或高血糖，因而表现为低血糖或高血糖，但低血糖少。但低血糖少。43（二）（）异常异常研究证明研究证明, , 、 基因剔除基因剔除小鼠均
25、表现出胰小鼠均表现出胰岛素抵抗症状。岛素抵抗症状。在在2 2型糖尿病人的骨骼肌中注入胰岛素后引起的型糖尿病人的骨骼肌中注入胰岛素后引起的酪氨酸磷酸化程度酪氨酸磷酸化程度明显低于正常人。明显低于正常人。44 由于由于编码基因的变异引起的编码基因的变异引起的多处氨基酸的多处氨基酸的多态性多态性被证明与被证明与2 2型糖尿病人的胰岛素抵抗有关联。型糖尿病人的胰岛素抵抗有关联。Gly972ArgGly972Arg突变突变：在：在的的活性关键区活性关键区, ,且靠近且靠近SH2SH2蛋白结合区蛋白结合区, ,能能显著降低胰岛素刺激的显著降低胰岛素刺激的PI-3KPI-3K活性活性。Pro170ArgPr
26、o170Arg、 Met209Thr Met209Thr突变突变：导致：导致IRS-1IRS-1与与INSRINSR结结合减少及磷酸化减弱合减少及磷酸化减弱，进而降低有丝分裂原活化蛋，进而降低有丝分裂原活化蛋白激酶（白激酶（MAPKMAPK）活性。活性。 45 mRNAmRNA表达降低表达降低 在一些在一些胰岛素抵抗的肥胖病人胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也的脂肪细胞中也发现发现mRNAmRNA表达显著降低表达显著降低。有可能是因为转录降低。有可能是因为转录降低所致所致, ,也可能是因为也可能是因为mRNAmRNA稳定性减弱。稳定性减弱。 雌激素的下降雌激素的下降也可能导致也可能导致表达下降
27、表达下降, ,因为有因为有报道证明报道证明, ,雌激素可使雌激素可使表达增加表达增加, ,但这还有待于进但这还有待于进一步研究证明。一步研究证明。46 在胰岛素信号传递中也起着很重要的作用在胰岛素信号传递中也起着很重要的作用, ,而且剔而且剔除除基因的基因的小鼠也表现出严重的胰岛素抵抗小鼠也表现出严重的胰岛素抵抗。 但是但是, ,其基因编码区的多态性则被证明其基因编码区的多态性则被证明与人的与人的2 2型糖型糖尿病无明显关联尿病无明显关联。 47 是处于是处于后的信号分子后的信号分子, ,是胰岛素信号向调节是胰岛素信号向调节糖代谢方向传递的关键蛋白。糖代谢方向传递的关键蛋白。 有四种亚型：有四
28、种亚型：1 1,1,1,2,3,2,3。 只有只有在胰岛素信号传递中起作用。在胰岛素信号传递中起作用。 48110KD110KD催化亚基：催化亚基： 催化催化PIP3PIP3和和PIP2PIP2产生，丝氨酸蛋白激酶活性产生，丝氨酸蛋白激酶活性85KD85KD调节亚基：调节亚基： 含含SH2SH2、interinter、SH3SH3SHSH结构域是癌基因结构域是癌基因SrcSrc同源结构域同源结构域(Src homology (Src homology domain)domain)的缩写。这种结构域能够与受体酪氨酸激酶的缩写。这种结构域能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合磷酸化残基紧紧结合,
29、,形成多蛋白的复合物进行信号形成多蛋白的复合物进行信号转导。转导。 SH2SH2大约由大约由100100个氨基酸组成。个氨基酸组成。 49改变被证明与胰岛素抵抗密切相关改变被证明与胰岛素抵抗密切相关 KerouzKerouz等发现在等发现在ob/obob/ob小鼠肝细胞小鼠肝细胞中中, , 的的8585亚亚基基活性较正常低活性较正常低50%50%，肌肉组织中却无改变。类似的结，肌肉组织中却无改变。类似的结果在另一种果在另一种2 2型糖尿病鼠型糖尿病鼠 fa/fafa/fa鼠鼠中亦出现。中亦出现。在在高脂饮食喂养高脂饮食喂养的的SDSD大鼠大鼠肌肉、脂肪组织中肌肉、脂肪组织中活性活性明显低于明显
30、低于正常对照鼠。正常对照鼠。 50在在2 2型糖尿病人型糖尿病人的骨骼肌和脂肪细胞中的骨骼肌和脂肪细胞中, , 基因表达调控基因表达调控存在缺陷存在缺陷。HanseHanse等发现高加索人群的等发现高加索人群的的的P85P85亚基亚基基因上出现一错义基因上出现一错义突变突变Met 326 IleMet 326 Ile，静脉葡萄糖耐量实验表明，其纯合子携带静脉葡萄糖耐量实验表明，其纯合子携带者有明显的糖耐量降低和糖利用障碍。者有明显的糖耐量降低和糖利用障碍。51活性活性（glucose transporter glucose transporter ） 人组织中有人组织中有7 7种不同的种不同的
31、，其中其中主要表达部位在骨骼肌、心肌和脂肪组织主要表达部位在骨骼肌、心肌和脂肪组织, , 位位于肝、肾、胰岛等。于肝、肾、胰岛等。52GLUGLU转运和转运和GLUGLU代谢酶缺陷，哪个是引起代谢酶缺陷，哪个是引起IRIR的关键因素？的关键因素？要看哪个因素对要看哪个因素对INSINS介导的介导的GLUGLU利用起限速作用。利用起限速作用。研究发现研究发现即使在高即使在高GLUGLU流量的骨骼肌中也没有细胞内游流量的骨骼肌中也没有细胞内游离离GLUGLU的堆积的堆积，提示，提示GLUGLU转运可能是周围组织转运可能是周围组织GLUGLU利用的利用的限速步骤，限速步骤，INSINS刺激刺激GLU
32、GLU转运的能力下降可能在转运的能力下降可能在IRIR中起主中起主导作用。导作用。53 （1 1）脂肪细胞）脂肪细胞 和和 ，主要。主要。 IRIR者者GLUTGLUT4 4下降，下降，DM2DM2者者下降更严重。下降更严重。 与消瘦者相比，与消瘦者相比，肥胖者肥胖者下降了下降了40%40%，GLUGLU转运下降转运下降20-30%20-30%。 DM2DM2与同等肥胖的非与同等肥胖的非DMDM比，比，下降下降87%87%，GLUGLU转运下降转运下降56%56%。54 （2 2）骨骼肌）骨骼肌 脂肪组织仅占脂肪组织仅占INSINS刺激的刺激的GLUGLU摄取的摄取的5-5-20%20%，骨骼
33、肌占，骨骼肌占80%80%。 中度肥胖、中度肥胖、IGTIGT、DM2DM2者者INSINS刺激肌肉摄取刺激肌肉摄取GLUGLU的能力均下降。的能力均下降。55 （3 3）胰岛）胰岛细胞细胞 GLUGLU通过通过进入进入细胞，使细胞，使细胞感细胞感受到葡萄糖的刺激信号，分泌胰岛素。胰岛中受到葡萄糖的刺激信号，分泌胰岛素。胰岛中数量减少，会引起对葡萄糖水平敏感性下降，数量减少，会引起对葡萄糖水平敏感性下降，而降低胰岛素的分泌。而降低胰岛素的分泌。56 IRIR很可能是在一些遗传性缺陷的基础上，加上很可能是在一些遗传性缺陷的基础上，加上环境应激的作用而产生的复杂表型。环境应激的作用而产生的复杂表型
34、。 还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存在分子缺陷，只是一些关键的信号分子功能处于正在分子缺陷，只是一些关键的信号分子功能处于正常低水平，导致信号转导能力减弱。常低水平，导致信号转导能力减弱。 57 近年来许多研究发现近年来许多研究发现,胰岛素抵抗人群中某些炎胰岛素抵抗人群中某些炎症标志物如症标志物如、等血浆浓度明显升高等血浆浓度明显升高,它们可通过影响它们可通过影响酪氨酪氨酸磷酸化酸磷酸化、抑制抑制信号转导信号转导、降低降低的表达水平、影响血脂代谢、的表达水平、影响血脂代谢、升高游离脂升高游离脂肪酸肪酸水平而影响胰岛素的作用及葡萄糖代谢水平而影响胰
35、岛素的作用及葡萄糖代谢,与胰岛素与胰岛素抵抗密切相关。抵抗密切相关。 58定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退。能力减退。对这个能力的评估需要确定体内胰岛素水平和葡萄对这个能力的评估需要确定体内胰岛素水平和葡萄糖被代谢的量，不同个体胰岛素水平不同，且处于糖被代谢的量，不同个体胰岛素水平不同，且处于变化之中，体内被代谢的葡萄糖量也难以计量。变化之中，体内被代谢的葡萄糖量也难以计量。59当前公认的测定胰岛素抵抗的当前公认的测定胰岛素抵抗的“金标准金标准
36、” 钳夹技术由钳夹技术由De FronzoDe Fronzo于于19791979年创立年创立方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素，使体内胰方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血糖水平稳定在葡萄糖输入速度使血糖水平稳定在4 448485 504 04 mmolmmolL L，频繁取血测定血糖及胰岛素值频繁取血测定血糖及胰岛素值2 2小时小时，计算计算稳态情况下稳态情况下单位体表面积单位体表面积( (或每公斤代谢体重或每公斤代谢体重) )每分钟每分钟代谢葡萄糖的量。代谢葡萄糖的量。
37、60 判断：判断： 血浆胰岛素浓度接近血浆胰岛素浓度接近100100uUuUmlml时维持正常时维持正常血糖所需的血糖所需的外源性葡萄糖量不足外源性葡萄糖量不足150150mg (mmg (m2 2min)min)时称胰时称胰岛素抵抗。岛素抵抗。 优点：优点：血浆胰岛素浓度达到血浆胰岛素浓度达到100U /ml100U /ml时能完全抑时能完全抑制肝糖输出和胰岛素分泌，此时葡萄糖输注率等于外制肝糖输出和胰岛素分泌，此时葡萄糖输注率等于外源性胰岛素介导的葡萄糖代谢率源性胰岛素介导的葡萄糖代谢率 。 缺点：缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格昂贵，限
38、制了其在大规模临床研究中的应用。格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。61由由BergmanBergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度和葡萄糖代谢可同步测定机体的胰岛素抵抗程度和葡萄糖代谢效能。效能。该法从最初的采血该法从最初的采血3232次至改良后次至改良后1212次次，操作简便，操作简便，与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用较为广泛。较为广泛。62在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素敏感性指数，与葡萄糖钳夹测定值密切相关敏
39、感性指数，与葡萄糖钳夹测定值密切相关( (r r0.7-0.8)0.7-0.8)。但在糖尿病人群，由于胰岛素分泌缺乏，此时但在糖尿病人群，由于胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵抗程度。抗程度。63DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)资料显示，在资料显示，在2型糖尿病诊断时，型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素胰岛素分泌分泌2型糖尿病型糖尿病2型糖
40、尿病型糖尿病64 2 2型糖尿病或高血压或心梗家族史型糖尿病或高血压或心梗家族史2 2分分腰腰/ /臀比臀比( (WHR)0.85WHR)0.851 1分分血压血压140/90140/90mmHgmmHg1 1分分甘油三酯甘油三酯1.91.9mmol/Lmmol/L1 1分分血尿酸血尿酸386.8386.8mmol/Lmmol/L1 1分分脂肪肝（脂肪肝（ GT25IU/LGT25IU/L或或B B超显示）超显示）1 1分分 3 102 102cm(cm(男性男性) )或或8888cm(cm(女性女性) ) 五项中有三项达到该标准即可诊断五项中有三项达到该标准即可诊断81MSMS病因和发病机制
41、的研究还很不够，这主要是因为：病因和发病机制的研究还很不够，这主要是因为：1. 1. MSMS属多学科交叉问题属多学科交叉问题，在国际上尚未对，在国际上尚未对MSMS明确定义明确定义前，学科之间如何界定这一常见临床现象，尚未达前，学科之间如何界定这一常见临床现象，尚未达成共识；成共识；2. 2. MSMS为多重危险因素聚集为多重危险因素聚集，涉及遗传和环境因素，这，涉及遗传和环境因素，这些因素是如何相互作用的，了解甚少；些因素是如何相互作用的，了解甚少；3.MS3.MS系多重心血管和代谢危险因素聚集，其发病与单系多重心血管和代谢危险因素聚集，其发病与单一疾病一疾病有什么不同，也不十分清楚。有什
42、么不同，也不十分清楚。 8220012001年，年，McGarryMcGarry提出，生理条件下脂肪组织中脂肪即提出，生理条件下脂肪组织中脂肪即甘油三酯（甘油三酯（TGTG）分解产生的）分解产生的FFAFFA释放进入血循环。释放进入血循环。 当当血中血中FFAFFA水平增高超过脂肪组织的储存能力和各组水平增高超过脂肪组织的储存能力和各组织对织对FFAFFA的氧化能力时的氧化能力时，FFAFFA以甘油三酯形式在非脂肪以甘油三酯形式在非脂肪组织沉积，造成对该组织的损伤。组织沉积，造成对该组织的损伤。 在胰岛素作用的靶组织如在胰岛素作用的靶组织如肝脏、肌肉中脂肪过度沉肝脏、肌肉中脂肪过度沉积，导致胰
43、岛素抵抗积，导致胰岛素抵抗，异位沉积在胰岛异位沉积在胰岛细胞造成胰细胞造成胰岛功能损伤岛功能损伤，胰岛素分泌障碍，胰岛素分泌障碍，最终致糖尿病发生最终致糖尿病发生。83资料显示高资料显示高TGTG是是2 2型糖尿病发病的独立危险因素。型糖尿病发病的独立危险因素。对对432432例非糖尿病人群进行例非糖尿病人群进行6 6年跟踪随访，显示空腹年跟踪随访，显示空腹TGTG水平较高的个体水平较高的个体6 6年后发生年后发生2 2型糖尿病的风险明显型糖尿病的风险明显升高。在调整了年龄、性别、升高。在调整了年龄、性别、FBGFBG、BMIBMI后，后，TGTG水平水平最高组的最高组的6 6年累计糖尿病发病
44、相对危险性是年累计糖尿病发病相对危险性是TGTG最低组最低组的的2.32.3倍。倍。 84体外胰岛细胞培养等证明体外胰岛细胞培养等证明FFAFFA可以直接影响可以直接影响细胞胰细胞胰岛素分泌。岛素分泌。长期高脂饲料喂养的长期高脂饲料喂养的SDSD和和WistarWistar大鼠，血清大鼠，血清FFAFFA和和TGTG水平升高，水平升高，SDSD大鼠第一时相胰岛素分泌明显受到抑制，大鼠第一时相胰岛素分泌明显受到抑制，WistarWistar大鼠存在显著的大鼠存在显著的IRIR。85高血糖、高血糖、2 2型糖尿病患者循环型糖尿病患者循环FFAFFA和和TGTG水平升高，同时水平升高，同时过量的脂肪
45、沉积于包括肌肉在内的各个组织中。过量的脂肪沉积于包括肌肉在内的各个组织中。研究证实，人类和啮齿类动物肌肉研究证实，人类和啮齿类动物肌肉TGTG含量与全身胰岛含量与全身胰岛素敏感性呈负相关。素敏感性呈负相关。 86肝脏局部的肝脏局部的FFAFFA水平增加，可导致肝脏对胰岛素的抵水平增加，可导致肝脏对胰岛素的抵抗，从而肝糖输出增加。抗，从而肝糖输出增加。同时因糖异生底物增多，糖异生增强。同时因糖异生底物增多，糖异生增强。FFAFFA水平增高可抑制葡萄糖的摄取和氧化利用，这可水平增高可抑制葡萄糖的摄取和氧化利用，这可用经典的用经典的RandleRandle循环（葡萄糖循环（葡萄糖- -脂肪循环）学说
46、来解脂肪循环）学说来解释：释：FFAFFA与葡萄糖之间存在氧化竞争，脂代谢和糖代与葡萄糖之间存在氧化竞争，脂代谢和糖代谢相互影响。谢相互影响。87脂毒性对脂肪组织的影响是双向的：脂毒性对脂肪组织的影响是双向的： 1 1）脂肪在脂肪组织过度沉积，导致脂肪细胞体积）脂肪在脂肪组织过度沉积，导致脂肪细胞体积增大伴数目增加；增大伴数目增加； 2 2）脂肪细胞膜表面胰岛素受体密度降低引起）脂肪细胞膜表面胰岛素受体密度降低引起IRIR， 同时脂肪组织可通过分泌一系列激素和细胞因子，同时脂肪组织可通过分泌一系列激素和细胞因子，如如FFAFFA、PAI-1PAI-1、TNFTNF、IL-6IL-6、瘦素、抵抗
47、素及脂联素、瘦素、抵抗素及脂联素等，引起或加重等，引起或加重IRIR。脂肪组织的胰岛素抵抗表现为胰岛素的抗脂肪分解和脂肪组织的胰岛素抵抗表现为胰岛素的抗脂肪分解和促脂肪合成作用不敏感，而对脂肪分解激素敏感。促脂肪合成作用不敏感，而对脂肪分解激素敏感。 8820022002年由年由UngerUnger提出：提出：肥胖时由于瘦素抵抗引起机体脂质分布异常肥胖时由于瘦素抵抗引起机体脂质分布异常进而胰岛素刺激的脂肪合成增加及脂质异位堆积和溢出进而胰岛素刺激的脂肪合成增加及脂质异位堆积和溢出导致葡萄糖代谢的胰岛素抵抗导致葡萄糖代谢的胰岛素抵抗最终导致最终导致MSMS发生发生89该假说与脂毒性假说的不同在于
48、：该假说与脂毒性假说的不同在于： leptinleptin抵抗是抵抗是MSMS发生的始动因素发生的始动因素； 胰岛素作用的敏感与胰岛素抵抗共存胰岛素作用的敏感与胰岛素抵抗共存 前者指胰岛素刺激的脂肪合成敏感前者指胰岛素刺激的脂肪合成敏感 后者指胰岛素介导的葡萄糖代谢抵抗后者指胰岛素介导的葡萄糖代谢抵抗 脂质损伤导致的最终结果是脂质损伤导致的最终结果是MSMS，而不仅是，而不仅是DMDM90MSMS分为原发性和继发性两种，后者较前者发生更晚，分为原发性和继发性两种，后者较前者发生更晚，更严重。更严重。继发性继发性MSMS可在可在4 4种非遗传状态下发生，即饮食诱导种非遗传状态下发生，即饮食诱导肥
49、胖（肥胖（DIODIO）、糖皮质激素过量、老龄及）、糖皮质激素过量、老龄及AIDSAIDS患者患者相关的脂肪营养不良。相关的脂肪营养不良。在在DIODIO、糖皮质激素过量、老龄等均证实存在、糖皮质激素过量、老龄等均证实存在leptinleptin抵抗抵抗，并在骨骼肌、心脏检测到过量，并在骨骼肌、心脏检测到过量TGTG沉积。沉积。91动物研究表明，饮食诱导的肥胖并发高动物研究表明，饮食诱导的肥胖并发高leptinleptin血症血症初期，非脂肪组织并无脂质损伤初期，非脂肪组织并无脂质损伤，只有当高，只有当高leptinleptin血症难以维持细胞内正常脂质平衡时，脂质损伤才血症难以维持细胞内正常
50、脂质平衡时，脂质损伤才发生。即发生肝脏脂肪变性，胰岛、心脏及骨骼肌发生。即发生肝脏脂肪变性，胰岛、心脏及骨骼肌发生脂肪变性。发生脂肪变性。临床研究也证实，与临床研究也证实，与MSMS联系最密切的内脏型肥胖存联系最密切的内脏型肥胖存在在leptinleptin相对不足，高相对不足，高leptinleptin血症不足以抵抗非脂血症不足以抵抗非脂肪组织中增加的脂质积聚。肪组织中增加的脂质积聚。92leptinleptin敏感性正常的啮齿类动物敏感性正常的啮齿类动物 喂养含高脂饮食同样可诱发肥胖发生喂养含高脂饮食同样可诱发肥胖发生增加的脂肪增加的脂肪96%96%储存在脂肪组织中储存在脂肪组织中 这些组
